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1、细菌感染带来的挑战如何快速诊断治疗细菌感染和脓毒血症急性临床症状的患者 时间和治疗成本的压力 需要快速的决策准确的治疗（抗生素）其他诊断住院临床科室面临的挑战如何快速诊断细菌感染和脓毒血症 重症高危患者或有相应临床症状的患者 具有病情进展迅速风险和死亡风险 需要临床做出快速决策合理的治疗方案治疗有效性评估治疗方案的调整用具有重要的影响 鉴别诊断和治疗细菌感染和脓毒血症临床医师的挑战将对临床医疗和治疗费 对死亡率有重要的影响 脓毒血症早期诊断 快速治疗和干预 住院率住院率、住院时间、治疗结果、治疗费用Ancient Egyptian papyrus:Dangerous Principle (u-
2、khed-u), When something comes outof the intestine, and spreads in the heart then to the body,ending in death.首次证实了脓毒血症的存在感染、全身炎症反应综合症（SIRS）、脓毒血症感染菌血症病毒血症真菌血症寄生虫血症其它SIRS创伤烧伤胰腺炎其它脓毒血症全身炎症反应综合征 (SIRS)感染、重度的外伤、烧伤、出血性休克脓毒血症（sepsis）SIRS + 感染重度脓毒血症（severe sepsis）Sepsis + 器官功能不全脓毒性休克（sepsis shock）Sepsis or
3、severe sepsis + 低血压多器官功能障碍综合征 (MODS)InfectionRelease of endotoxin /bacterial productsRelease of mediators of inflammationSepsisSevere sepsisSeptic shockMODS /MOFRecovery or deathTNF-IL-6IL-1-脓毒血症定义感染导致的SIRSSIRS炎症介质感染内毒素脓毒血症重度体温 38 or 90/min 20min 或机械通气过快 (CO2 12,000或10% 非成熟粒细胞American college of che
4、st phyicians/society of CCM (ACCP /SCCM)Consensus Conference 1992在美国每年大约有750,000 新发重症脓毒血症患者， 死亡率为30-50%、 1979-2000年脓毒血症的发病率上升 191%。平均每例脓毒血症患者的治疗费用高达22100USD。疾病类型死亡病例/例/年重症的脓毒血症215,000急性心梗193,000肺癌156,000结直肠癌57,000乳腺癌42,000脓毒血症每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤数据来源：礼来网站 DATAMANAGER1、脓毒血症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%。2、脓毒血症
5、的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关。3、目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性。4、细菌血培养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性。脓毒血症脓毒血症的进展和死亡率正确诊断和治疗推迟1小时，死亡率增加7.6%Kumar A, et al.Crit Care Med.2006分子生物学检测临床微生物学检查微生物培养与鉴定血培养微生物镜检等临床诊断细菌感染和脓毒血症的方法速度慢、敏感性差1、对炎症和脓毒血症进行早期诊断2、高度的敏感性和特异性3、与疾病的严重度相关4、可以评价预后5、可对感染性疾病和非感染性疾病、系统性病毒感染或细菌感染进行鉴别诊断。6、半衰期满足临床使用
6、、便于检测。理想的标志物应具备以下条件：生存死亡IL-6降钙素原（PCT）C反应蛋白（CRP）白细胞计数内毒素人白细胞DR抗原（HLA-DR）炎症和脓毒血症的生物标志物IL-6/PCT/CRP为主要的标志物感染后机体生物标志物释放的时间窗感染后机体降钙素原1993年Assicot首次报道在各种细菌感染后血清降钙素原（PCT）升高1998年Nylen等报道：PCT确实可以作为脓毒血症的生物标记物，PCT的释放是炎症过程的一环节。PCT是降钙素的前体、由116个氨基酸组成、分子量为12.7kDa的糖蛋白。PCT由N-ProCT、未成熟降钙素和骨钙素组成。PheAsnLys Phe His Thr=
7、Cleavage of endopeptidases= K atacalcinPCT的氨基酸序列= N-ProC T= C alcitonin56116LysArgCysGlyAs LeuThrSerCys Met Leu Gly Thr TyrThr GlnAspPhePro Gln ThrAla Ile GlyYalGlyAla91 ProArgAspMetSer9SerAsGlu LeuArgAspMetSerValProAla Asn GlnAsnPA M GlyLysLysHisProArgHisPA M = Peptidyl-Amidating Mono oxygenase1A l
8、aP roPhe A rg S er A la Leu Glu S er S er ProAla Asp Pro A laThr L eu S er G luA s p G luA la A rg L eu L euLeuA laA laL euYalG lnAspG ln Yal TyrA la Lys MetG ly G lu A rg G lu G ln G lu G ln G lu Leu G lu S erS erS erP ro S er A s p L euA rgS erPCT由神经内分泌细胞（包括甲状腺、肺和胰腺组织细胞）表达，经酶切分解为降钙素（CT）、羧基端肽和氨基端肽
9、。157-6091-96116N-Pro降钙素骨钙素NC左侧为正常组织，只有甲状腺和肺组织有少量分泌右侧为脓毒血症组织，身体所有组织都开始分泌PCTPCT的来源3、调节血管的收缩（通过诱导iNOS）生存死亡PCT的生物学作用1、具有时间依赖的趋化因子作用2、调节预炎因子的释放4、影响循环和肾功能Monoclonalanti-CalcitoninAntibodyLabelProcalcitoninCalcitonin KatacalcinMonoclonaleranti-KatacalcinAnitibodyBRAHMS PCT检测采用双抗体夹心二步法。待检标本与生物素化的单克隆及标记物标记的单
10、克隆抗体一起孵育，形成抗原抗体夹心复合物。加入包被链霉亲和素的磁珠微粒，复合物与磁珠通过生物素和链霉亲和素的作用结合。n = 4920.046 ng/mlBRAHMS PCT健康人的Cut-Off值=0.05 ng/mL95% percentile目前所有的PCT均溯源至BRAHMSPCT LIA，均采用一致的cut-off值1、PCT在人体内的半衰期为20-24小时，稳定性好，在正常人血清中含量极低。健康人PCT水平: 46.7 ng/L(第97.5百分位); 中位值 = 12.7 ng/LPCT的特点2、感染后24小时升高、1224小时达峰值，表达水平无生理性节奏改变。3、血清和血浆均可检
11、测，不受糖皮质激素用量的影响。PCT的特点4、PCT主要是在细菌毒素和炎性细胞因子的诱导刺激下产生，因此在病毒感染或自身免疫性疾病时水平很低。5、血清PCT水平高低还反映疾病的严重状态，也是判断预后和评价疗效的良好指标。PCT(ng/ml)50403020100SepsisSepsisSepsisShockn = 19Severen=8Septicn = 22Non = 96Zeni et al.Clin Intens Care (1994), suppl.PCT的临床应用脓毒血症诊断的特异性指标生存死亡ICU患者血清PCT、IL-6和CRP诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克的敏感性和特异
12、性Muller B,et al. Crit Care Med 2000;28(4):977-983PCT的临床应用脓毒血症诊断的特异性指标1、诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克2、对临床疑有细菌感染和脓毒血症患者进行鉴别诊断3、评价系统性炎症反应和细菌感染的严重度生存死亡PCT的临床应用脓毒血症和细菌感染的鉴别诊断PCT和CRP在有炎症症状的患者对有无细菌感染进行鉴别诊断的Meta-分析总ROC图。该分析包括了12个独立临床研究的结果，每个点即为1个研究报道。Simon L,et al. Clin Infect Dis 2004;39:206217PCTCRP是否进行抗生素治疗抗生素治疗的
13、时间Lancet 2004； 363(9409) : 600-607PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用JAMA 2009；302（10）：10591066PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用基于PCT指导与标准临床路径在下呼吸道感染抗生素应用的作用 ProHosp随机对照临床试验PCT指导的抗生素应用率比标准临床路径要明显降低，同时也显著减少了抗生素应用的副作用JAMA 2009；302（10）：10591066PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用Lancet 2010; 375: 46374Use of procalcitonin to
14、reduce patients exposure toantibiotics in intensive care units (PRORATA trial):amulticentre randomised controlled trialPCT组患者为307人、对照组患者为314人，均为ICU入院3天以上、并疑有细菌感染，年龄均18岁。评估指标是入院第28天和第60天的死亡率、及第28天时未用抗生素的天数。结果：在入院第28天和第60天死亡率两组无明显差异，但在第28天PCT组使用抗生素的天数平均减少2.7天。生存死亡PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用Lancet 2010; 375:
15、46374生存死亡PCT的临床应用指导临床抗生素的合理应用对于院外患者，瑞典的一个多中心研究，参加医疗单位为53个，患者458名。以PCT水平为指导，抗生素的使用率减少72%，患病的时间无延长，且腹泻等并发症减少。Stolz D er al. Chest 2007;131:9-19PCT指导抗生素的合理使用降低脓毒血症ICU和总住院时间生存死亡Nobre V. et al, Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 498505总住院时间从25天降低至19天ICU住院时间从9天降低至4天便宜的抗生素：头孢曲松贵的抗生素：美罗培南、利奈唑胺、环丙沙星PCT的临床应
16、用指导临床抗生素的合理应用-经济效益Crit Care Med 2011; 39（7）生存死亡使用PCT水平对脓毒血症诊断的原则1、高的PCT水平常发现在严重脓毒血症或脓毒性休克，多器官衰竭的风险增高。2、低PCT水平表明低的系统性炎症反应。炎症通常不是细菌感染所致或局部细菌感染，死亡的风险极低。Lancet 2010; 375: 4637490%生存死亡PCT水平对脓毒血症治疗监测的原则建议：用抗生素治疗的患者均要评估抗生素的有效性，最好每日检测PCT水平，调整抗生素的用量或停止用药。也可用于长期机械通气、免疫抑制剂使用和动静脉插管患者感染的监测。Lancet 2010; 375: 4637
17、41PCT的临床应用评估患者的预后472名ICU患者PCT 天存活率明显低于死亡g/L。PCT水平的明显升高或持续升高常是疾病危重、伴有多器官衰竭的一个标志。高PCT水平者死亡率显著高于PCT水平正常或轻度升高者。Jensen JU,et al.Crit care Med 2006; 34 :2596-2602研究175例ICU患者，其中社区获得性肺炎（CAP）57例、通气相关性肺炎（VAP）61例、医院获得性肺炎（HAP）57例。第28天患者死亡率为18.3%，死亡者PCT水平明显高于存活着；以初始PCT水平作为预测死亡率的最适临界值为1.1g/L，最大PCT浓度预测死亡率的最适临界值为7.
18、8g/L。PCT的临床应用评估患者的预后亡病程的患者观察PCT生存死PCT的临床应用器官移植后排异反应和感染的鉴别诊断Sitter T,et al. J Nephro;2002;15:297-301肾移植术后具有感染、移植排异反应和正常、CRP、WBC和体温的变化。认为：PCT和CRP比常规的临床方法更能鉴别感染、脓毒血症和排异反应；PCT对系统性炎症反应的敏感性高于CRP。PCT的临床应用器官移植后排异反应和感染的鉴别诊断PCT浓度对肝移植生存死亡Kuse ER, et al.Intensive CareMed 2000; S221术后患者移植排异和系统性感染鉴别诊断移植排异反应不会引起PC
19、T升高，因此，PCT可以很好地鉴别脓毒血症和排异反应所致的炎症症状。PCT的临床应用判断急性重症胰腺炎的严重度PCT和CRP在急性重症感染性坏死性胰腺炎（SAP）伴有或无多器官功能衰竭患者与无菌性坏死或水肿性胰腺炎的变化。Rau B,et al.Ann Surg 2007;245:745-754Meta分析资料认为：PCT能够提供胰腺炎细菌感染的风险和严重度的信息，明显优于CRP。PCT的临床应用在白细胞减少症的应用生存死亡PCT和CRP在恶性肿瘤伴白细胞减少症患者的变化（n=111)感染均有微生物学证据、无感染或发热、药物所致的发热Schuttumpf S,et al.Clin Infact
20、 Dis2006;43:468-4731、在白细胞减少症时，PCT的诱导是减少的；但不完全受到抑制。生存死亡PCT的临床应用在白细胞减少症的应用注意事项：2、患有严重脓毒血症或侵入性感染的患者PCT水平仍可显著升高。3、推荐：使用比较低的Cut-off值增加严重感染诊断的可靠性，PCT0.1-0.25g/L。Schuttrumpf S,et al.Ann Hematol 2003;82:98-103PCT的临床应用脐血检测评估新生儿感染以0.6g/L作为最适临界值判断新生儿有无感染，敏感性92%、特异性97%、阳性预测值28%、阴性预测值99%、阳性拟然比32、阴性拟然比0.08。认为脐血PC
21、T检测是早期诊断新生儿有无感染的可靠指标。Eur J Clin Microbiol Infect DisAccepted: 18 January 2011DOI 10.1007/s10096-011-1187-0103例证实为A/H1N1感染患者，其中48例（46.6%）同时合并肺炎链球菌（54%）和金黄色葡萄球菌（31%）的感染。入院时发现合并细菌感染者PCT水平明显高于单纯病毒感染者，为29.5 (3.9-45.3)versus 0.5 (0.12-2) g/L (P 0.01)。以0.8 g/L作为临界值区分单纯病毒感染、还是混合感染的敏感性为91%、特异性为68%。Intensive
22、Care Med. 2011 Mar 3. Epub ahead of printPCT的临床应用单纯病毒感染和混合感染的鉴别诊断生存死亡PCT的临床应用单纯病毒感染和混合感染的鉴别诊断患侵入性细菌感染（组1，n=53，血培养阳性31）、局部细菌感染（组2，n=109，血培养阴性）和病毒感染（组3、n=274，均有病毒学证据）的患儿血清PCT、CRP和IL-6水平的变化。Lorrot M,et al. La Press Medicine2000;29(3):128-134生存死亡PCT的临床应用判断大手术后细菌感染的敏感性和特异性由于细菌感染常发生于大手术后的1周，此时CRP水平因应急明显升高
23、，故不能反映疾病的严重度和细菌的感染。PCT水平在评估大手术后的疾病严重度、进展和预后优于CRP，诊断感染和脓毒血症的特异性优于CRP。Hensleer T,et al. Shock 2003;20(5):420-426PCT的临床应用在自身免疫性疾病中的应用11名抗体相关性血管炎患者伴有系统性感染和无感染时血清PCT、IL-6、CRP和新喋呤水平的变化自身免疫性疾病活动期常有严重的系统性炎症反应，PCT水平可0.5g/L，但很少1g/L；但在Stills病时有报道5g/L。生存死亡Eberhard OK,et al. Arthritis Rheum1997;40:1250-1256PCT的临
24、床应用炎症性肠病（IBD）活动性和严重度评价30例克隆氏病患者血清PCT水平与疾病活动性指标，如临床症状、肠镜病理变化等密切相关。当血清PCT水平0.14g/L，评价疾病的严重度有很高的准确性（敏感性100%、特异性96%、AUROC=0.963）。Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 11351144Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 11351144PCT的临床应用炎症性肠病（IBD）活动性和严重度评价如果将血清CRP浓度5mg/L、PCT水平0.05 g/L联合评价克隆氏病的严重度，其准确性明显优于单独CRP的应用(AUROC =
25、 0.783 vs. 0.674; P = 0.01)。PCT的临床应用急性淋巴细胞性白血病患儿化疗后血清PCT、IL-6、新喋呤和一氧化氮水平的变化。A1组：18名发热伴有细菌感染患儿；A2组：11名发热伴有病毒感染患儿；B组：20名无发热、白细胞减少患儿；C组：13名无发热、白细胞数正常患儿。肿瘤化疗后感染的鉴别诊断生存死亡Hatzistilianou M,et al.Clin Invest Med 2007;30:E75-85PCT的临床应用浆膜腔积液的鉴别诊断脓胸积液和肺炎旁胸腔积液中PCT水平明显升高，和血清PCT浓度有很好相关性Eur J Clin Microbiol Infect
26、 Dis 2010;october 13 online1、大创伤、大手术、烧伤后的12天内，可出现轻中度升高，常为0.52g/L；几天内降至正常水平。2、小细胞肺癌和甲状腺C细胞癌。3、持续性或重症心源性休克、或持续性器官灌注异常的病人。4、出生48小时内的新生儿。PCT水平增加但没有系统细菌感染的几种情况新生儿血中PCT浓度于出生后2430小时达其生理性高峰20g/L；出生后第48小时起，PCT正常参考值同成人。1、胰腺炎感染性坏死和无菌性坏死鉴别诊断2、在接受化疗的肿瘤和血液病患者中，鉴别感染性发热。3、在接受免疫抑制剂的患者中，鉴别诊断自身免疫性疾病的活动性与伴系统性细菌感染。4、鉴别诊
27、断细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎。5、器官移植患者接受免疫抑制剂治疗，细菌感染的识别、细菌感染与移植排异的识别。PCT与CRP临床上应用的不同点生存死亡IL-6分子结构184个氨基酸的小分子多肽生存死炎症发热下丘脑启动免疫反应病毒和细菌复制抗原产生特异性免疫反应全身反应树突细胞TNF刺激迁移至淋巴结骨骼骨基质减少中性粒细胞动员增加吞噬作用能量动员 亡体温升高肌肉分解代谢脂肪分解代谢血管内皮粘附因子增加白细胞增加肝脏急性反应时相蛋白增加如CRP补体激活炎症的病理生理发展IL-6启动炎症的发生发展生存死亡IL-6的临床意义急性炎症的早期标志物外伤、创伤、应激、感染、脑死亡和肿瘤等导致的急性炎症时，IL
28、-6迅速升高。血液培养报告之前即可判断发热患者是否存在感染。腹膜炎术后患者1、术后第七天再次发生脓毒血症2、IL-6迅速升高3、术后第九天PCT升高4、患者最终死亡1. Song M, et al. 20052.Groeneveld AB, et al. 2001死亡多发创伤继发软组织感染存活病例1、第8天发生脓毒血症2、第9天IL-6达峰值3、第12天PCT达峰值4、第13天进行截肢手术，患者存活1. Giannoudis PV, et al. 20082. Tschoeke SK, et al. 2007IL-6的临床意义急性炎症的早期标志物预测多发创伤患者是否仍有未被发现的创伤或发生手术
29、并发症生存发生发展的重要炎症介质，生存死亡IL-6的临床意义慢性炎症的量化标志物参与类风湿性关节炎（RA)可量化的反映RA的活动程度和关节损害，可与RA早期诊断的特异性指标Anti-CCP联合使用。1. Park JY., et al. 20072. Gabay C., et al. 2006死亡n= 281IL-6的临床意义脓毒血症的监测SIRS/脓毒血症/重度脓毒血症/脓毒性休克患者的监测和预后评估（联合CRP和PCT）生存2008, 瑞典脓毒症指南Surviving SepsisCampaign guidelineUpdate 2008:PCT .often usefulFrance 法
30、国急性细菌性脑膜炎实用指南Germany 德国脓毒血症诊疗指南LRTI 诊疗指南Spain 西班牙SEUP (西班牙儿科急诊协会)把PCT 列入婴儿原因不明发热 (FWS)诊断树中PCT进入脓毒血症诊疗的多个指南German sepsis guidelines, update 2007:生存死亡F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care SymposiumIstanbul, 28th Aptil 2007Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327MarkerDiagnosisPrognosisMonitoringProcalciton
31、inInterleukin 6White cell countEndotoxinC-reactive proteinHLA-DRProtein CIL-10HMG-1+死亡+生存An Informal Categorization of Biomarkers of Sepsis脓毒血症诊断的生物标志物PCT和IL-6推荐级别最高Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.死亡PCT与IL-6临床上应用的不同点1、炎症反应时IL-6的水平迅速升高，但是下降也
32、非常快，临床结果的解释相对慎重。症2、IL-6在局部炎生存反应中显著升高，如RA的关节滑膜液、胸膜腔液等，提示局部炎症的加剧和破坏。3、内毒素和一些细胞因子可诱导IL-6产生，即使是在血标本已采集后亦可。标本最好采集在无内毒素的试管内，迅速分离血清、冷藏。4、细菌感染、病毒感染、自身免疫、外伤等均可引起IL-6升高，IL-6不是感染的特异性指标。6、脓毒血症或手术创伤后IL-6水平持续升高，常常预后不好、死亡率较高。生存死亡PCT与IL-6临床上应用的不同点5、在新生儿IL-6的水平可作为脓毒血症的一个鉴别诊断指标，PCT此时仍处于生理性的峰值。7、对于小细胞肺癌、甲状腺C细胞癌、持续性或重症心源性休克、持续性器官灌注异常的病人由于PCT会升高，要鉴别诊断细菌感染和脓毒血症时可联合检测IL-6，提高准确率，避免假阳性。谢谢