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1、内分泌学-代谢性骨病-1、2节第四章 代谢性骨病的诊断技术和原则第四章 代谢性骨病第一节 骨生物学和骨生理学骨骼是一种特殊的结缔组织。骨骼及其附属构件与骨骼肌一道组成机体的运动系统，主要完成以下功能：在神经系统的调节下，完成各种运动动作。骨骼系统和骨骼肌一道维持运动的整体协调性；骨髓是主要的造血系统和机体免疫系统的组成部分，也是成骨性谱系细胞（osteoblastic lineage cells）和破骨性谱系细胞（osteoclastic lineage cells）的来源；维持机体的矿物质代谢平衡。骨骼作为钙、磷、镁等无机矿物质的贮存库和缓冲库，在骨代谢调节激素的作用下，维持矿物质的内环境稳
2、定（mineral homeostasis）。【骨的发育与成熟】在宫内，胚胎的最初几周，经过囊胚期（blastula stage）和原肠胚期（gastrula stage），逐渐产生雏形，出现头、躯干和肢芽（limb bud）的外隆凸。各骨骼发育的调节机制和发育方式不尽相同，例如下颌髁突（londylar process）软骨（为一种次级软骨）与一般初级软骨的肢芽发育是不同的。在外胚层和内胚层之间，有一层弥散疏松的间充质（mesenchyme）组织，间充质逐渐分化为骨、软骨、筋膜和肌肉，其中间充质细胞密集处是形成肌肉与骨骼的原始胚胎组织。间充质雏形将逐步分化为各种骨组织。骨生成（osteoge
3、nesis）和骨生长（bone growth）同时进行，结缔组织细胞分化形成骨骼。软骨生成（chondrogenesis）和骨生成的干细胞分裂为成软骨细胞和成骨细胞（osteoblast, OB）。在软骨膜和类骨质期，细胞外基质增加，逐渐发育为软骨和骨。【骨的胚胎发育】骨骼组织中的细胞来源于三种不同的胚原细胞谱系（embryonic cell lineages）1，2：神经嵴细胞（形成颅-面部骨骼）；生骨节细胞（sclerotome cells，形成中轴骨）；中胚层细胞（形成骨的附件）。这三种胚胎来源的细胞均参与了骨组织的生成过程。骨骼生成（skeletogenesis）可分为四期：胚胎细胞向
4、骨骼生成部位移行期；上皮细胞-间充质细胞相互作用期；致密体（condensations）形成期；成软骨细胞（chondroblasts）和成骨细胞（osteoblasts）分化与增殖期。由软骨板起源发育成骨骼的过程称为软骨内成骨（endochondral ossification），其过程十分复杂，包括多个成骨步骤。软骨内成骨不但生成骨骼，而且还是出生后个体骨构塑（bone modeling）和骨折修复的重要方式之一。膜内成骨（intramembranous osteogenesis）与上述方式不同，其成骨过程无软骨胚基（cartilaginous blastema）的参与，直接由骨化中心（o
5、ssification center）的间充质细胞致密化并转型为OB而形成骨组织。骨骼生成和骨骼发育的过程实际上是骨的细胞和细胞外基质之间相互作用，并互相诱导、分化的过程。一、间充质干细胞和OB的分化骨组织中的两种主要细胞系（即破骨性谱系细胞和成骨性谱系细胞）的来源不同，破骨性谱系细胞来源于生血性干细胞，而成骨性谱系细胞来源于间（充）质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）。分化、增殖并发育成为机体各种组织的干细胞主要包括结缔组织干细胞、基质干细胞（stromal stem cells）和MSC。MSC经过非对称性分裂、增殖，生成各种类型的间充质前身细胞，最后形成OB、
6、成脂肪细胞（adipoblasts）、成软骨细胞（chondroblasts）、成肌细胞（myoblasts）和成纤维细胞（fibroblasts）。二、软骨的生成骨生长和软骨生成是上皮细胞/间充质细胞相互作用、致密性与分化序贯反应的结果。骨和软骨的生成类型主要包括3：膜内成骨（intramembranous ossification）；软骨内成骨（endochondral ossification）；膜内成骨加软骨内成骨；异位骨和软骨生成（heterotopic bone and cartilage formation）；次级软骨生成（secondary cartilage formatio
7、n）。早在胚胎第5周，间（充）质细胞逐渐增大而密集，并分化为一层前软骨（precartilage）细胞。然后，基质沉积在细胞之间。这种基质含有原纤维（fibril），原纤维构成软骨特有的功能特征。通过软骨内和软骨外生长，可使软骨的厚度增加。软骨内生长通过软骨细胞的增殖，产生新的基质；软骨外生长（周围生长）通过软骨膜的内层细胞转化为软骨细胞。骨的发生和生成机制尚未阐明，但目前可以肯定的一点是，成骨的原始干细胞在许多定向分化因子的作用下，使干细胞向骨和软骨表型方向分化。软骨发育、胚胎发育和出生后个体的生长发育有密切关系。凡影响软骨发育的遗传性疾病都存在软骨的生长发育障碍，这些疾病在临床上相对较常见
8、，主要表现为身材矮小、骨骼畸形、骨代谢异常和易于骨折。三、骨的发生自胚胎第7周以后，开始出现膜内成骨和软骨内成骨，膜内成骨见于额骨、顶骨、颞骨、骨等扁骨和不规则骨。在将来要成骨的部位，间充质首先分化为原始结缔组织膜，然后，间充质细胞依次分化为骨祖细胞和OB，OB在此生成骨组织。首先形成骨的部位为骨化中心，随着骨化的不断进行，骨小梁逐步形成并增长加粗。骨小梁范围逐渐扩大成为质骨。其后，其外侧区域改建为密质骨。成骨区周围的结缔组织转变为骨膜。软骨内成骨见于四肢长骨、躯干骨和部分颅底骨等。软骨内成骨的方式与膜内成骨不同，是在预先形成的软骨雏形的基础上，使软骨逐步被替换为骨。主要过程分为:软骨雏形形成
9、：在将要成骨的部位，间充质细胞聚集、分化为成软骨细胞与软骨细胞。软骨细胞分泌软骨基质，逐步形成一块与将要形成的长骨相似的软骨雏形（cartilage model）。骨干与骨骺端形成：在软骨雏形中段，先形成原始骨领（primary osseous collar），其后血管侵入，形成初级骨化中心（primary ossification center），并由初级骨化中心生成骨干和干骺端。骨骺形成：骺部血管组织间接地骨化，形成次级骨化中心（secondary ossification center），最终由骨组织代替软骨，形成骨骺。骨骺与骨干交界处称为生长板（growth plates），在初级和次
10、级骨化中心之间的细胞生长具有较快的横向和纵向生长能力。较成熟的生长板可分为静止层、增生层和肥大层三层，其中肥大层又可区分为成熟层、衰退层和临时钙化层。生长板的生长和发育主要受生长因子、VD、PTH、降钙素和局部细胞因子的调节。（一）膜内成骨 膜内成骨形成颅骨、颞骨、锁骨和下颌骨。膜内成骨过程见图1-1-9。间叶和结缔组织膜先形成颅骨和颞骨的原始雏形，然后膜内成骨在一个或数个骨化中心开始。骨化中心的OB沉积在骨小梁网中，呈放射状向各处扩散。外周间叶组织分化成为纤维鞘（骨膜），纤维鞘内壁分化出OB，OB沉积于矿化的基质中，并形成平行而致密的骨板（即板层骨）。在颅骨，膜内成骨构成了颅骨的内板和外板，
11、骨小梁则沿应力线（stress line）排列。某些中轴骨和四肢骨也与膜内成骨有关，骨干和干骺端皮质骨来自内衬软骨雏形的特殊间叶组织（骨膜）。（二）软骨内成骨 最先形成的软骨雏形逐渐被骨化组织代替，称为软骨内成骨。软骨内成骨和膜内成骨是骨形成的两种类型，但软骨内成骨含有和骨膜平行生长的膜内成骨。同样，膜内成骨也可伴有软骨内成骨。软骨内成骨是软骨雏形结构由周围骨替代并出现骨生长的过程。这一过程涉及两个步骤：软骨内成骨，即从软骨骨化中心开始成骨。软骨膜下和骨膜下成骨，即从软骨膜下或骨膜下自外周开始成骨。【骨的血管、淋巴管与神经】一、血管骨骼的血管特点是适应骨骼系统坚固支架之功能。骨的动脉之间有广泛
12、的吻合支。静脉网的直径较大，以便将血液迅速排出。这一广阔开放系统不仅有利于骨构成造血骨髓的保护囊，尽快排出血液，而且不会造成血容量的变化，引起骨内压升高。此外，由于骨髓具有生成并释放血细胞之功能，如果毛细血管或窦状隙发生障碍，必然影响骨髓功能。骨的血管包括动脉、静脉与毛细血管。（一）动脉 骨的动脉丰富，按解剖部位，长骨的动脉分为六组：骨干动脉或滋养动脉；近侧干骺端动脉；远侧干骺端动脉；近侧骨骺动脉；远侧骨骺动脉；骨膜动脉。骨骼有三个血管系统即骨干（或营养）系统、骨骺-干骺端系统和骨膜-骨皮质系统。（二）静脉 静脉系统的容量比动脉系统大68倍。血液可直接或间接引流到骨内。直接静脉系统的导静脉（e
13、missary vein）或穿透支没有静脉瓣，以直线流经骨皮质而注入四肢的深部静脉干。大多数导静脉和动脉相伴行（一般每根动脉有两条静脉）。直接静脉系统包括骨骺-干骺端静脉与营养静脉。间接静脉系统则包括静脉窦及其分支。静脉窦的形状不规则，壁薄，覆以单层内皮细胞，于骨干内收集大量静脉毛细管或短而直的小静脉。中央静脉窦的直径粗大、弯曲，而滋养动脉则直径小而壁光滑。干骺端-骨干接合处的中央静脉窦接受数根纵向的干骺端静脉，近侧干骺端的静脉数比远侧干骺端多。中央静脉窦的主支流入营养静脉。（三）骨皮质血管 骨皮质血管流经皮质骨原始哈弗管与伏克曼管，斜行于骨干纵轴，自骨干周围走向中央。哈弗管的直径为25125
14、m，平均为50m。较大的管内含两根血管，大多数哈弗管管腔狭窄，内含一根毛细管，直径约15m。哈弗管互相吻合，如网状。有关骨皮质内毛细管的血流方向尚有争议。骨皮质血管网和骨皮质本身相似，不断进行构塑。因为哈弗管系统的构塑需先有血管形成，因此不能将其看作是固定的系统。骨皮质的血管网来自滋养动脉，并由骨髓内循环和骨膜循环之间的吻合系统构成。（四）骨髓毛细血管系统 骨髓毛细管有三种：即动脉性毛细管（真毛细管）、窦状隙毛细管（窦状隙）与静脉性毛细管（小静脉）。动脉性毛细管呈直向走行，并有外膜层，是小动脉的分支末端，位于窦状隙末端则扩大，呈圆锥形或喇叭状。窦状隙是骨髓循环的特殊部分，系骨髓血流的基础。窦状
15、隙不具外膜层，只有单层内皮细胞，周围是骨髓骨小梁和骨髓细胞。窦状隙的直径不等，可扩张或狭窄。广泛相连的窦状隙网状结构因骨髓功能变化（活动或静止）而密度不同。小静脉则可能和窦状隙分支相连。二、淋巴管近来研究证明，骨的表面有骨膜淋巴管，但尚未发现骨内淋巴管。骨膜内注射墨水后，可在血管附近看到纤细的淋巴管网状结构，并可形成较大的淋巴管，然后流入静脉。三、神经骨髓内有神经分布。人与动物的神经纤维直径10100m；包括直径为7m的有髓神经纤维与13m的无髓神经纤维。由于这些神经纤维靠近血管，故推测为感觉神经或运动神经。人和动物的股骨与胫骨神经可分为三型：一为动脉壁内膜与外膜之间形成的网状神经纤维；二为围
16、绕毛细管周围的神经纤维；三为骨髓内之终末神经纤维。此外，骨髓细胞周围和与内骨膜相连的OB周围均可见纤细的环状神经末梢。无髓传出神经纤维与交感神经纤维位于血管周围，具有收缩血管的功能。传入有髓神经纤维也形成血管周围网，个别纤维进入骨髓，有的属感觉传导器。骨髓神经可调节造血功能。无髓神经纤维和骨皮质哈弗管的血管有关。交感神经系统的作用是控制红细胞的生成，通过对骨髓内动脉血管的收缩，调节控制从骨髓释放红细胞，而血管周围的血管收缩纤维则调节骨内的血流。【骨组织的一般结构】在物种进化过程中，骨的结构随着功能的变化与需要，也处在不断进化与优化之中。例如，根据Wolff“功能决定形态”定律（Wolff定律）
17、4，5，我们可以很好地解释骨小梁的方向与骨的作用力一致且相适应的现象。骨的大体形态是长期进化与适应内外环境的结果，其变化是十分缓慢的。但骨的微结构则可发生较迅速的代谢适应性变化，这种变化是骨重建（bone remodeling）的结果，所谓骨重建一般是指成骨和破骨的循环式变化过程，这一过程与骨的构塑（bone modeling）不同，是同各种因子偶联起来的。在骨的生长过程中，骨重建总是不断地适应功能的需要，使骨的微结构以最经济和最完美的构型来适应功能的需要6。从小的中轴负重骨到四肢长骨，骨的形状和大小都不相同。这种钙化的骨组织在正常情况下被包裹在纤维鞘（即骨膜）内，具有丰富的神经和血液供应。骨
18、骼肌通过肌腱胶原纤维和骨膜附着在骨上。骨经过构塑与重建，完善其结构变迁，使其适应作用力的传导与抵抗损伤的功能。而且能在持续存在的地心引力情况下，维持人的正常功能姿势。因此，骨不是一种静止的钙化组织，而是一种动力结构（dynamic structure）组织。这种结构的成分和整个结构的设计，要经过骨组织细胞的持续活动，改建（构型）出骨的微结构。一般认为，每个骨的轮廓从遗传学上是可以预测的，但是，其内部结构却有很大的不同。例如：皮质层厚度的变化，骨膜和骨髓腔直径的变化以及骨小梁的质、量和方向等，都随着所承受的力和环境之不同而发生变化。一、骨密质和骨松质长骨有两种不同结构的骨质。表面一层十分致密而坚
19、硬，称为骨密质（致密骨，compact bone），骨密质见于长骨的骨干和扁平骨的表层，又称皮质骨（cortical bone）。内层和两端是许多不规则的片状或线状骨质结构，称骨小梁（小梁骨，trabecular bone）。骨小梁在干骺端丰富，虽与骨干在皮质内层是相连续的，但在骨干相对稀疏。骨小梁顺最大应力线和张力线排列，相互连接呈疏松的海绵状，称为骨松质（cancellous bone）。骨松质主要构成长骨的干骺端和扁平骨的深层。在成年人，这两种骨都具有板层状结构，故称为板层骨（lamellar bone）。板层骨内的胶原纤维排列规则，如在骨密质内，胶原纤维环绕血管间隙而呈同心圆排列；在骨
20、松质内，胶原纤维与骨小梁呈纵轴平行排列。许多胶原纤维穿过板间区（interlamellar zone），从而增加骨对机械应力的抵抗。在胚胎或幼儿，以及在成人的某些病理状态下，可出现交织骨（woven bone）的结构。交织骨又称为编织骨，是由不规则的胶原和陷窝状骨组织构成，其胶原纤维粗短，纵横交错，排列不规则，骨内的骨细胞较圆而大，细胞数目也较板层骨多。因而，交织骨比板层骨处于更活跃的代谢状态。在生长时期，长骨的干骺端由编织骨构成，通常经过再吸收，最终被板层骨替代。在骨折后新形成的骨痂内、邻近炎性反应区、肿瘤产生的新生骨中、骨膜最初形成的骨组织中，以及在骨膜遭受异常应力的情况下，均有交织骨形成
21、7，8。在骨的移植物、骨骼炎症、骨肿瘤、骨折愈合处和许多代谢性骨病中，均可见到较多交织骨形成。这些非成熟骨组织难以矿化，不易转化为板层骨，其机制尚不明了。骨松质的腔隙彼此通连，其中充满小血管和造血组织，称为骨髓（bone marrow）。随着儿童时期的发育，某些部位的骨髓造血组织被脂肪组织取代（黄骨髓，yellow bone marrow）。骨的生成、吸收和骨髓细胞有着密不可分的相互关系。骨髓基质细胞包括了骨和软骨生成的细胞谱系，同时骨髓基质细胞还与骨的代谢和骨细胞的凋亡有着密切关系，骨髓中的干细胞可调节破骨细胞（osteoclast, OC）和OB的生成、分化与功能9。长骨两端的骨骺主要由骨
22、松质构成，长骨的中段称为骨干（diaphyses），呈管状，由骨密质构成管壁，中间的管腔称为骨髓腔（medullary cavity）。在生长阶段的长骨，骨骺与骨干之间被一层透明软骨分隔，称骺软骨板（epiphyses plate），骨骺与骨干的过渡区称为干骺端（metaphyses）。在颅部的扁骨表面，仅有薄层骨密质，中间大部分是松质骨。二、骨组织结构在光镜下，骨由不同排列方式的骨板构成，若将长骨密质骨作横断面观察，可显示出骨膜、外环骨板层（outer circumferential lamellae）、骨单位和内环骨板层（inner circumferential lamellae）。（一
23、）骨膜 骨膜是由致密结缔组织组成的纤维膜，包被在骨表面的称骨外膜，衬附在骨髓腔面的则称骨内膜。1骨外膜 一般可分为两层：纤维层是最外的一层薄的、致密的、排列不规则的结缔组织，其中含有成纤维细胞。结缔组织中含有较粗大的胶原纤维束，彼此交织成网状，有血管和神经在纤维束中穿行，其中有一些分支经深层进入伏克曼管（Volkmann canal）。Tappen等连续切片对Valkmann管的三维结构进行观察，新的类骨质组织最开始在靠近血管的腔壁上沉积形成线条状结构。在类骨质的内衬面产生新的板层骨，较大的Volkmann管逐渐变窄，并终止于吸收腔的近端和远端。吸收腔中的OC可进入矿化骨的深层。并随着吸收腔的
24、扩大，形成很多附加的Volkmann管，这些Volkmann管与附近的Volkmann管呈纵向连接10。有些粗大的胶原纤维束向内进入骨质的外环层骨板，亦称穿通纤维（perforating fiber, Sharpeys fiber）。这些纤维将骨膜牢牢地固定在骨面上，特别是肌与肌腱附着处。大的营养血管穿过这些纤维进入骨内。新生层（cambium layer）或骨发生层（osteogenic layer）为骨外膜的内层，主要由多功能的扁平梭形细胞组成，粗大的胶原纤维很少，却含有较多的弹力纤维，形成一薄层弹力纤维网。内层与骨质紧密相连，并在结构上随年龄和功能活动而发生变化。在胚胎时期或幼年时期，骨
25、骼迅速生长，内层的细胞数量较多，直接参与骨的生长。在成年期，骨外膜内层细胞呈稳定状态（变为梭形），与结缔组织中的成纤维细胞很难区别。当骨受损后，这些细胞又恢复成骨能力，变为典型的OB，参与新的骨质形成。2骨内膜（endosteum） 是一薄层含细胞的结缔组织，除衬附在骨髓腔面以外，也衬附在中央管内以及包在松骨质的骨小梁表面。骨内膜中的细胞也具有成骨和造血功能。还有形成OC的潜能。成年后的骨内膜细胞呈不活跃状态，若遇有骨损伤时，可恢复成骨功能，但骨内膜和骨外膜处的骨重建过程有所不同，两处的骨代谢对外源性和内源性调节因子的反应也不一样。例如，PTH1-34、PTH1-31、PTH2-34对小鼠长骨
26、骨内、外膜的成骨作用存在明显差异11。（二）外环骨板层 表面的骨板环绕骨干排列，称为外环骨板层，由数层骨板构成，其外和骨外膜紧密相连。在外环骨板层中可见与骨干相垂直的孔道，横向穿行于骨板层，称为穿通管，通过穿通管，营养血管进入骨内，和纵向走行的中央管内的血管相通。中央管经穿通管连接，使其与骨面和髓腔相通。（三）内环骨板层 靠近骨髓腔面也有数层骨板环绕骨干排列，称为内环骨板层，骨板层可因骨髓腔的凹凸面而排列不甚规则，骨板的最内层衬附有骨内膜，也可见有垂直穿行的穿通管。（四）骨单位 在内外环骨板层之间是骨干骨密质的主要部位，由许多骨单位（osteon）构成。骨单位为厚壁的圆筒状结构，与骨干的长轴呈
27、平行排列，中央有一条细管称中央管。围绕中央管有520层骨板呈同心圆排列，宛如层层套入的管鞘。中央管与其周围的骨板层共同组成骨单位或Haversian系统（Haversian system）。众多的骨单位是依骨长轴而纵向排列的，因此在横切面上可见一小的圆形开口，在纵切面上为一长条裂口。无数的骨小管呈放射状，从中央管向骨陷窝走行，使中央管与陷窝相通，其功能是使陷窝内的骨细胞经骨小管获得营养供应，同时将代谢产物排出。陷窝是扁形或椭圆形结构，其内壁有无数小裂隙，与骨小管相通，骨细胞的许多细长的突起经裂隙伸入骨小管内。每一骨单位的表面有一层粘合质，呈强嗜碱性，含有大量的矿物质，而胶质很少。在横断面的骨磨
28、片上呈折光较强的骨单位轮廓线，称为粘合线（cement line）。由OC形成的骨吸收腔往往还残存许多纤维状胶原蛋白，这些胶原突出于腔壁，与粘合线十分邻近，这些胶原蛋白由局部的金属蛋白酶来消化吸收。但在致密性骨发育不全症（pycnodysostosis）病人中，残留在Howship陷窝中的胶原纤维不能被清除，其原因可能与骨衬细胞（lining cells）功能障碍有关。由于骨吸收后的胶原不能及时清除，继发性成骨作用也发生异常12。在骨单位之间，充填着一些不完整的骨单位，形状不甚规则，大都缺乏中央管，称为间骨板（interstitial lamellae）是部分吸收后的骨单位。中央管的直径平均为
29、300m，长约35mm，内壁衬附一层结缔组织，其中的细胞成分随着每一骨单位的活动状态而各有不同。在新生的骨质内多为骨祖细胞，被破坏的骨单位则有OC，骨沉积在骨外膜或骨内膜沟的表面形成的骨单位，或在松质骨骨骼内形成的骨单位，称为初级骨单位（primary osteon）。中央管被同心圆骨板柱围绕，仅有几层骨板。初级骨单位常见于未成熟骨。次级骨单位（secondary osteon）与初级骨单位相似，它是初级骨单位经改建后形成的。次级骨单位（继发性哈弗系统）有一粘合线，容易辨认，并使其与邻近的矿化组织分开来。密质骨的骨板厚度一般为57m，但各部位的骨矿物质分布并不相同。在内外环骨板和间骨板内，骨矿
30、物质含量很高，而且在各板层中分布一致。各骨单位的骨矿物质沉积程度不完全相同，在同一骨单位中，各板层骨的骨矿物质分布也不一致。新生成骨单位的骨矿物质沉积较少，随着骨的生长，骨矿物质由中央管附近的骨板逐渐向周围沉积，而且含量不断增多。老的骨单位具有较多的骨矿物质沉积。三、骨结构单位和骨重建单位骨结构单位（bone structural unit, BSU）代表功能性骨单位进行持续骨重建的最终结构，也称为基本多细胞单位（basic multicellular units, BMU），每个BMU周期包括OC激活及骨吸收，OB激活及骨形成，两者互成偶联。男性的峰值骨量高于女性主要与雄激素有关。同理，雄激
31、素缺乏所致的BMD下降也是BMU的骨形成减少或骨形成低于骨吸收所致13。BMU的活性通常用活化频度（activation frequency）表示，但在组织切片中，活化频度是指所见到BMU的多少（rate of BMU appearance），可用单位时间内单位体积中新生的BMU表示14，但计算BMU并不能代表真正的BMU的产生率（rate of origination），而后者更能代表骨重建活性15。BMU中的骨形成指标一般用矿物质沉积率（mineral apposition rate, MAR）表示16。整个骨转换率决定于OC激活率。而整个骨量反映在BMU水平累加的骨量。骨量变化的大小及方
32、向决定于在BMU水平骨形成与骨吸收的比率及骨组织单位体积BMU的产生率。小梁骨骨内膜表面大于皮质骨，骨内膜面的骨吸收过多，使小梁骨的骨体积比皮质骨减少得更多。骨重建开始时，单个骨重建单位（bone remodeling unit，BRU）形成新的骨结构单位（BSU），其过程如下：静止骨表面覆盖扁平骨衬细胞；OC在Howship陷窝形成吸收表面；单核细胞在吸收表面沉积，形成粘合线（反转期）；OB在粘合线上沉积一层厚的类骨质，形成早期骨形成表面，但尚未矿化；当成熟的OB完成类骨质沉积后，在粘合线与类骨质层之间形成一层新的矿化骨（后期骨形成面）；完成重建周期，恢复静止表面，原吸收腔完全被新的BSU所
33、填充。骨重建在四个部位进行，即骨外膜表面、哈弗管内表面、骨小梁内表面及骨内膜表面。先是OC被激活，由OC进行骨吸收，OC的微绒毛形成皱褶缘及清亮区朝向骨质。OC富有溶酶体酶，抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）作为其标志酶。随后，在骨形成表面排列一层厚的立方形OB，合成非矿化的有机基质（类骨质），其中有些以后被包围形OB。在一定部位，有一定数量的细胞参与骨重建。骨重建最终形成BSU。在小梁骨，BSU表现为半月形结构，包括小梁骨单位及其壁，彼此借粘合线或反转线分开，闭合锥形体为Howship陷窝所代替。在体内，骨的力学强度除取决于BMD和微结构外，在很大程度更取决于骨骼肌的情况。Frost等认为，负重
34、骨的骨力学性能来源于相伴骨骼肌的肌力大小，而非生物力学因素（如激素、营养素等）只是协助肌肉的作用，增加或减弱骨的强度，因而肌肉和骨骼应看作是一个协同运动功能的整体单位17。【骨构塑与骨重建】骨组织的生长、发育、代谢和衰老表现为骨量的增加或减少，而在组织学上则以骨构塑（bone modeling）和骨重建（bone remodeling）两种方式进行，表现为骨组织细胞的分化、增殖、凋亡和转型。骨构塑的结果是骨的生长、发育与骨形态变化，而骨重建是骨的循环性代谢方式，仅表现为骨量的增加或减少，一般无骨形态改变。一、骨构塑与骨重建（一）骨构塑 骨的构塑（modeling）是指骨以不同速度在不同部位出现
35、单方向的骨形成和骨吸收，并使骨的形态和大小发生改变的骨生长与塑型现象。骨构塑亦称骨漂移（drifts）或骨塑建，是骨生长与成熟的一种方式。在一些骨的表面，进行着持续的破骨性塑造，骨面下陷而削减；而在骨的另一些表面，进行着持续的成骨性塑造，骨面形成突起或弯曲，直至骨成熟。引起骨构塑的破骨和成骨活动一般在骨发育成熟后即告终止。构塑只涉及到骨的内、外膜，但可改变骨的大小和形态，伴骨量变化。骨构塑时，有三组细胞参与活动：纵行组，见于软骨内骨化带和关节软骨中，通过构塑建立骨的长度、几何形态及骨的大小；横行组，发生于骨组织的实际面，与骨的纵轴垂直，横行组细胞进行的骨构塑建立起骨的横径和两骨端之间的骨质；成
36、纤维组，包括所有胶原的代谢与更新，并形成肌腱、筋膜、韧带等骨的附件。骨构塑的另一特点是骨吸收和骨形成发生在不同部位和不同时间。因此，两者没有生理上的必然联系，即不存在成骨和破骨的偶联现象，在整体和骨微环境层面上的调节机制亦各不相同。（二）骨重建 骨重建（remodeling）是指在骨的同一部位少量骨质发生的一种循环性代谢过程，是为了维持骨的相对稳定状态而进行的骨形成与骨吸收，而不改变骨的形态与大小的骨更新和骨代谢现象。也就是说骨重建随时间变化而改变，是骨吸收与骨形成之间的动态平衡，受到细胞因子、力学环境、年龄、内分泌等因素的影响。因此，骨重建是一种有序的和偶联的骨吸收和骨形成过程。骨重建在小梁
37、骨的表面进行。骨重建导致矿物质的重新更换。如果重新更换的矿物质在组成和分布上与正常者不同，即有可能导致骨机械性能的变化。因为矿物质含量及其分布情况决定了骨的机械性能，BMD的微小增加可显著提高骨的抗骨折强度18。在许多疾病中，这种改变了的矿物质分布是造成骨小梁机械性能下降的原因。从骨小梁的三维有限元模型（ 3D finite element model）分析中发现，矿物质对骨小梁的影响是明显的。与骨的构塑不同，骨重建只发生破骨与成骨的循环性转换，破骨与成骨在同一部位有先后顺序地进行，而且彼此偶联，紧密联系，故单独的骨重建不会发生骨形态与大小的改变。骨骼成熟后，骨的更新与代谢并未停止。从微结构层
38、面上看，骨重建的基本单位是骨重建单位（bone remodeling unit, BRU），皮质骨和松质骨中骨重建单位的建立过程见图1-3-3和图1-3-4。其大致循环过程是：骨吸收骨形成骨静止骨吸收，如此周而复始地循环着。成人骨表面（亦称骨包被，envelope）始终处于重建过程中。在骨的形态切片上，骨的某一部位总是处于这一循环的某个时期，但各重建单位所处的循环周期时间点并不相同。这种生理特征给临床药物治疗带来困难，因为任何药物都有可能对一些重建单位是正性刺激，而对另一些重建单位是负性抑制。不同时期形成的骨单位组成骨的结构单位（bone structural units, BSU），粘合骨结
39、构单位的结缔组织形成一粘合线（cement line）。皮质骨的骨结构单位（成人）约为2.5 mm，BSU的平均体积约0.065mm3。人体内约有35106个BSU。其中骨皮质占60%，约21106个；骨小梁占40%，约14106个。骨转换（turnover）是广义的骨组织更新替换，而通常所说的骨重建是指骨膜表面的更新替换，它是成熟骨骨转换的特殊形式。骨重建过程需要使骨重建单位首先被激活（见图1-3-5），并由OC找定重建位点，溶解、吸收骨组织，形成陷窝，随之OB分泌类骨质填充，最后类骨质被矿化。由于破骨和成骨能力的差异，形成形状和大小均不相同的新的骨单位。骨重建的快慢由BRU的重建速度决定。
40、由于骨重建是骨代谢过程中骨形成与骨吸收的一种动态平衡变化，因而可由于代谢因素的变化，使骨形成/骨吸收经过1个或数个周期后，发生骨量（bone mass）的变化，引起骨量降低或增加。由此可见，骨重建的特点是：在人体中一直发生，骨成熟后继续进行，但重建速度因年龄不同而不同。儿童最快，骨成熟稳定一段时期后下降，35岁左右最慢，嗣后又稍加快；所有骨的自然表面，包括骨皮质的内、外膜表面，哈弗管表面，骨小梁表面都存在骨重建；骨重建量和速度决定了骨的转换率和类骨质总量；骨重建不发生骨形态和骨量的改变；骨形成和骨吸收的相对速度、总量和偶联情况是判断骨代谢的良好指标。与骨构塑不同，骨重建无方向性，但存在循环周期
41、（骨重建周期）骨重建的成骨和破骨过程是相互依赖、相互影响和制约的，可以说没有破骨过程就没有成骨过程，反之亦然。因此，骨重建与骨构塑是两种不同的概念，前者是成熟骨代谢的主要形式，而后者是新生骨生成、发育和损伤修复的主要形式。（三）骨吸收 骨吸收（bone resorption）是OC移除骨基质和骨矿物质的过程。骨吸收时，在平滑的骨面出现凹陷，其大小形态各异。一般可用OC数目来评价骨吸收状况。骨吸收活跃时，凹陷深而有隧道及纤维化。OC只吸收矿化骨，而未被吸收的骨表面称为骨的膜面（bone membrane）。活跃的OC紧贴矿化骨表面，或沿此膜移动。紧靠骨表面的OC膜有皱褶缘，最初必须先移除矿物质。
42、否则，相关的蛋白酶不能水解胶原，因为矿化骨中的胶原对蛋白酶有抵抗。（四）骨形成 骨形成（bone formation）是指新骨发生和成熟的过程。骨形成时，先出现未矿化的类骨质，再出现矿化的窄带即钙化（矿化）前沿（calcification front）。该前沿与骨轴平行，并逐渐朝向表面。类骨质过多是矿化缺陷的表现，可借四环素及其他物质的荧光标记来鉴定，见图1-3-8。类骨质的量也可代表OB活性，但其矿化功能未必正常。骨表面除吸收腔隙外，均覆以类骨质，形成所谓的类骨质层（osteoid seam），用Goldner三色法染色，类骨质呈红色。类骨质层可薄可厚，薄处覆以扁平分散的非活跃OB，而厚处有
43、活跃期的OB聚集，OB成行排列在类骨质上。二、骨组织细胞与细胞谱系骨的细胞系统由五类细胞组成，即骨原细胞（骨祖细胞，osteogenic cell）、骨细胞（osteocyte）、OB（osteoblast）、OC（osteoclast）和骨衬细胞（bone lining cell）。OB前身细胞在一定条件下可分化成为OB，而在另一些条件下，又转化为骨原细胞；骨细胞在骨重建中还可重新恢复成为OB。幼稚型OB亦可互相融合成为OC。（一）骨原细胞 骨髓中有两类细胞区隔，即非粘附性生血细胞区室（non-adherent hematopoietic cell compartment）和粘附性基质细胞区
44、隔（adherent stromal cell compartment），后者含有多潜能间充质干细胞和分泌型间充质骨髓基质细胞。多潜能干细胞可分化成为成骨性、成软骨性、成脂肪性、成肌肉和成纤维性谱系细胞。最近分离出一种更为原始的粘附性干细胞多潜能成熟型祖细胞（multipotent adult progenitor cell, MAPC），这种细胞可分化成为多潜能间充质干细胞、内皮细胞、上皮细胞或生血细胞。（二）成骨性谱系细胞 成骨性谱系细胞（osteoblastic lineage）包括骨祖细胞、骨原细胞、OB前身细胞、未成熟OB和成熟型OB。（三）破骨性谱系细胞 破骨性谱系细胞（osteo
45、clastic lineage）包括生血干细胞（hematopoietic stem cell）、OC前身细胞、单核性OC和多核性OC。OC具有单核细胞/巨噬细胞谱系细胞的表型特性。OC的形态、表型特征及其功能调节详见本篇第5章。（四）骨细胞 骨细胞是骨组织中数目最多的一种细胞，成年人骨组织中的骨细胞数目约为OB的10倍。骨细胞与OB或OC不同，它位于骨的内部，并互相以长的细胞突起相连。成熟的骨细胞如星形或如树突状，称为树突状细胞（dendritic cells），一些突起结构直达骨的表面，并与骨外的细胞外腔隙连接，但与骨表面的骨衬细胞和OB无直接联系。各个骨细胞间的这种网络沟通，使骨细胞形O
46、B合胞体（osteocyte syncytium）。骨细胞来源于骨祖细胞（osteoprogenitor）分化而来的OB终末细胞。四种骨组织细胞的活动不是孤立的。在骨重建过程中，它们在一些局部因子的介导下，互相联系，相互促进或制约（OB和OC的偶联作用），控制着骨转换的速率。例如，除了骨细胞与骨细胞之间具有上述的广泛联系外，骨细胞与OB（骨膜面）之间存在着隙间连接（gap junction, 由CX43组成）。两种细胞可通过钙离子和钙黄绿素（calcein）在隙间连接中的通量来偶联两者的活性。骨组织的细胞系统的另一特点是各种细胞和细胞谱系之间可以互相转化，并有多种来源。成熟的骨细胞、OB和OC
47、均不能进行有丝分裂，OC既可来源于骨原细胞也可来源于OB，甚至可来源于骨吸收后的骨细胞，但也有人持反对意见。在一定条件下，OB、OC和溶骨后被游离出来的骨细胞还可重新恢复成为骨原细胞。（五）软骨细胞 软骨为一种特殊的结缔组织。软骨由软骨细胞和软骨基质组成，而软骨基质又由胶原纤维和弹力纤维形成。被覆于软骨周围的致密结缔组织形成软骨膜，软骨膜含有潜在分化能力的间充质组织细胞可分化为软骨细胞。根据功能的不同，可将软骨分为两类：非永久性软骨，包括胚胎性软骨和软骨生长板。永久性软骨。非永久性软骨中的软骨细胞分化为肥厚性软骨细胞时导致软骨矿化。在永久性软骨（如关节软骨和气管环）中，软骨细胞不再进一步分化。
48、两种软骨的形态和功能各不相同，其ECM也各异。软骨细胞居于软骨小囊内，成熟的软骨细胞体积较小而幼稚型软骨细胞的体积较大，生长分化能力强，细胞器发达。软骨细胞可向软骨细胞间质分泌微纤维和软骨基质。三、骨基质与骨基质矿化骨基质（bone matrix）即骨的细胞间质或细胞外基质（ECM），可分为有机质和无机质两部分。骨基质的密度大，比重高，含水量低（8%9%）。有机质主要由骨胶原纤维和少量无定型有机矿物质组成。儿童时期骨基质中的有机质与无机质之重量比约为11，成年人约为12，而老年人可维持比例基本不变，但有机质和无机质的密度均下降（OP）。在人的一生中，骨质逐渐变得硬而脆，弹性模量下降，抗冲击力减弱，易致骨折。（一）骨的有机质 骨有机质的主要成分为骨胶原（bone collagen），以型胶原蛋白为主，亦含有少量的型胶原。骨胶原与羟磷灰石（hydroxyapatite）结晶结合，形成了抗挤压和抗拉扭很强的骨组织。主要由甘氨酸（33%）、脯氨酸和羟脯氨酸（25%）组成的骨胶原蛋白在稀酸溶液中不被水解。较粗的骨胶原纤维主要分布于交织骨中，而较细的骨胶原纤维主要存在于板层骨中。骨胶原纤维长约280nm，直径约1.36nm，分子量290kD。电镜下，呈现特征性交错排列，分子两端的间隙（孔带）为矿物质的成核部位。