2022年遗传学考纲 .pdf

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1、1 Fuxihe zongjie 医学遗传学第一章 绪论1、遗传病的特点：第一、遗传病是垂直传播的，不同于传染病的水平传播。第二、遗传病的患者在亲祖代与子孙中是以一定数量比例出现的，患者与正常者有一定的数量关系。第三、 遗传病是先天性的但不是所有的先天性疾病都是遗传病（如孕妇妊娠时风疹感染在成患儿的先天性心脏病）同时也不是所有的遗传病都在出生时都表现出来（如亨廷顿氏病）第四、 遗传病往往呈现出家族聚集性。但不是所有的有家族聚集性的疾病都是遗传病（如某些与饮食习惯有关的疾病）。第五、遗传病的传染性。由于朊病毒的发现，现代遗传病的概念得到了进一步的拓展。PrP 基因的突变会影响蛋白质的构象称为蛋白

2、折叠病。错误折叠的蛋白可以诱导正常蛋白的变化所以也具有传染性。故从这个角度来讲遗传病也有传染性。2、遗传病的分类可以分为：1.单基因病常染色体显性AD 常染色体隐性AR 性染色体显性XD 性染色体隐性XR 2.多基因病3.染色体病4.体细胞遗传病（这类疾病包括恶性肿瘤、自身免疫缺陷、衰老等。传统意义上的遗传病不包括这种）5.线粒体疾病第三章 基因突变1、一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变（mutation） 。2、基因突变的特征：多向性（同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位

3、基因）、重复性、 随机性、稀有性（在自然状态下发生突变的频率很低）、可逆性（可以发生回复突变）、有害性、突变（多数是有害的）3、基因突变可以分为：自发突变、诱发突变。增加突变率的物质称为诱变剂。4、诱变因素：1.物理因素a)紫外线（嘧啶二聚体，光复活修复（photoreactivation repair ） ，哺乳动物没有）b)电离和电磁辐射（DNA 链的断裂与染色体链的断裂；染色体重排、染色体结构改变）所引起的修复为：超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大约2 分钟内即可完成修复。快修复：一般在X 线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的90被修复。慢修复：是由重组修复系统对快修

4、复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间较长。c)高温严寒（据王亚馥的遗传学所讲是对染色体倍性的影响）（可信性值得怀疑）2.化学因素a)羟胺（ hydroxylamine ， HA ）碱基颠换b)亚硝酸或含亚硝基化合物脱氨基从而导致碱基错配c)碱基类似物代替碱基插入导致错配（5-溴尿嘧啶， EB）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 20 页 - - - - - - - - - 2 d)芳香族化合物插入导致碱基移码突变（丫啶类，焦宁类）e)烷化剂高度诱

5、变活性（引起错配）f)烧烤兴奋剂也会有影响3.生物因素a)病毒如风疹、麻疹、流感、疱疹等（分为DNA 病毒和 RNA 病毒，前者的致病机理尚不知晓后者多半由于逆转录的cDNA 分子的插入）b)真菌和细菌所产生的毒素（如黄曲霉素）5、基因突变的形式与分子机制：1.静态突变（ static mutation ）是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为点突变和片段突变。a)点突变（ point mutation ）DNA 链中一个或一对碱基发生的改变i.碱基替换（ base substitution）1.转换（ transition）嘌呤变嘌呤，嘧啶变嘧啶2.颠换（ tran

6、svertion）: 嘌呤变嘧啶，嘧啶变嘌呤或1.同义突变（ same sense mutation）2.无义突变（ non-sense mutation）3.错义突变（ missense mutation）镰刀性贫血（B 链第六位aa，Glu 变成了Val，GAG 到 GTG 的一个颠换）4.终止密码突变（terminator codon mutation ）发生了通读ii.移码突变（ frame-shift mutation ）移码突变根据影响不同可以分为插入三个碱基序列（在第一个和第三个插入的序列之间是不正常的，之前和之后的序列是正常的）和插入1 或 2 个碱基序列。b)片断突变DNA

7、短小片断的重复、缺失、重排等另外，突变还分为发生在编码区和发生在非编码区的突变（即影响非密码子区域的突变。影响非密码子区域的突变包括：调控序列突变（影响转录效率）和内含子与外显子剪辑位点突变（影响mRNA 的加工，如GT-AG 区域的改变）。2、动态突变（ dynamic mutation ） ：串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。三核苷酸重复扩增病TREDs。TREDs 分为 TRED1 型（扩增发生在编码区）和TRED2 型（扩增发生在非编码区）如：FRAX 脆性 X 综合症X 连锁Xq27.3 内（ CGG）n 重复数： 60-200，正常： 6-60 症状：智

8、能低下，皮肤松弛，关节过度伸展，长脸。Huntington 舞蹈病ADSBMA 脊髓肌萎缩X 连锁雄激素受体蛋白，运动神经元受损DNA 的修复：（这里所讲的和生化书上的有一定的出入，请大家注意）1.光复活修复：应用于嘧啶二聚体；光复活酶参与；哺乳动物没有。2.切除修复（ excision repair）貌似是NER 的意思。但这里所讲的还是切除嘧啶二聚体。而且步骤和酶都不大一样。 （不是重点）3.重组修复（ recombination repair ）解决一个DNA 链发生了结构改变（如嘧啶二聚体）而不能修复的问题。跳过错误位点，子链完全正常。（也不是重点）4.电离辐射引起的DNA 损伤的修复

9、（见上文）修复异常导致的遗传病：着色性干皮病（XP）光修复及切除修复系统异常解旋酶、核酸内切酶等修复蛋白的基因突变（其名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 20 页 - - - - - - - - - 3 实没有光修复的。 。 。 。 。 。 。 ） （XP 家族蛋白的异常）症状：对光敏感，皮肤、眼、舌易受损；皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞皮肤癌；伴性发育不良、生长迟缓、神经系统异常而学习能力差Bloom syndrome 光敏感性reqQ解旋酶家族基因突变症状：身

10、材矮小、免疫功能低下、日光敏感性面部红斑和轻度颜面畸形第四章基因突变的细胞分子生物学效应1、突变导致蛋白质功能异常：a)影响功能蛋白质的正常合成i.原发性损伤。如： -珠蛋白生成障碍性贫血机制：点突变导致转录受阻-珠蛋白生成减少ii.继发性损伤。如：急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria ，AIP）机制：缺乏PBG 脱氨酶使细胞内 ALA 、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA 合成酶表达的增加， ALA 和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。（临床表现：青春期以后出现神经系统症状）b)蛋白质正常结构的改变i.原发性损伤。如：H

11、untington 舞蹈病PrP 蛋白的堆积。ii.继发性损伤。如：Ehlers-Danlos 综合征赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。c)蛋白的正常亚细胞定位i.原发性损伤。如：甲基丙二酸尿症甲基丙二酰辅酶A 羧基变位酶基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰CoA 因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内堆积而发病。ii.继发性损伤。如：I-细胞病（ I-细胞即为包涵体细胞）患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。 M-6-P 的形成

12、出问题造成酸性水解酶的堆积。d)影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、解离的突变i.原发性损伤。 如：同型胱氨酸尿症。本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素 B6)具有一定的治疗作用ii.继发性损伤。e)影响蛋白质与其功能性亚基及其他因子之间结构组成关系i.原发性损伤。如：成骨不全症症状：蛋白亚单位亲和力减低，如型胶原组装异常致使骨发育不良。ii.继发性损伤。如：Zellweger 综合征（脑 -肝-肾综合症）2、突变导致蛋白产生的异常功能效应a)功能的丢失b)功能的加强。如：Von willebrand 病 （联系组胚中内皮细胞

13、的W-P 小体） vWF 与血小板结合的功能加强，不易从血小板上分离，患者损伤时，带有vWF 的血小板的凝血作用减弱。c)新功能的出现名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 20 页 - - - - - - - - - 4 3、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变a)奢侈蛋白的突变。一般具有局限性，但有的可以影响全身。（如：苯丙酮尿症PKU）b)组织特异性蛋白（tissue-specific protein ）突变。一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改

14、变常局限于原发的特定的组织内部。c)持家蛋白的突变。 持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。（前面还有一句话是：一旦发生普遍性的突变后果不堪设想往往是致死性的。所以。 。 。 。 ）如：精氨琥珀酸裂解酶的异常（主要表现在鸟氨酸循环上而不是核酸合成上）4、突变蛋白分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系a)同一基因的不同突变产生不同的临床表型。同一单基因 （基因座） 的不同突变产生极其不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。b)突变引发未能预测的临床效应。如：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）遗传性缺陷导致

15、自残综合症5、分子生物学机制1)先天性代谢病（遗传性酶病）a)基因突变引起酶分子的异常i.结构基因突变引起的酶结构异常酶完全失去活性；酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；酶与底物的亲和力降低，无法有效结合； 酶蛋白与辅助因子的亲和力下降，影响正常活性。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 20 页 - - - - - - - - - 5 ii.调节基因突变引起酶蛋白合成异常b)酶分子异常引起的代谢缺陷i.酶缺陷造成代谢底物缺乏如：色氨酸加

16、氧酶缺乏症ii.酶缺陷导致代谢底（产）物的堆积1.堆积产物对机体的直接危害如：半乳糖血症2.堆积底（产）物激发代谢旁路开放。如： PKU iii.酶缺陷导致代谢终产物的缺乏如：白化病iv.酶缺陷导致反馈调节失常如：21-羟化酶的缺陷导致先天性肾上腺皮质增生症（男婴出生时即为假性性早熟，女婴生殖器异常后来逐渐男性化）2)分子病非酶蛋白分子结构和数量的异常所引起的疾病，统称为分子病（molecular disease） 。如：运输蛋白、免疫蛋白、膜载体蛋白、受体蛋白发生异常。第五章、单基因疾病的遗传Monogenic Inheritance 1、定义：疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方

17、式遵循孟德尔遗传律。常染色体遗传常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X 伴性遗传X 连锁显性遗传X 连锁隐性遗传Y 连锁遗传2、系谱（pedigree）从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者（ proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 20 页 - - - -

18、 - - - - - 6 3、各类单基因遗传病的特点：1)常染色体完全显性遗传的特征a)由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等b)患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2 的可能性也为患者；c)系谱中可见本病的连续传递 ，即通常连续几代都可以看到患者；d)双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。例如：家族性高胆固醇血症、急性间歇性卟啉症、成骨不全、神经纤维瘤、多发性家族性结肠息肉、珠蛋白生成障碍性贫血、肌强直性营养不良、蜘蛛样指综合症、短指2)常染色体隐性遗传的特征a)由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别

19、无关，男女发病机会相等；b)系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；c)患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有 2/3 的可能性为携带者；d)近亲婚配时， 子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 20 页 - - - - - - - - - 7 例如：镰

20、状细胞贫血、婴儿黑朦性白痴（糖原储积症） （智力肌无力）、-地中海贫血、同型胱氨酸尿症、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、Friedreich 家族性共济失调、半乳糖血症、肝豆状核变性（铜离子通道） 、粘多糖累积症I 型3)X 连锁显性遗传特点：a)人群中 女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；b)患者的双亲中必有一名是该病患者；c)男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常d)女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性是该病的患者；e)系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。例如：口面指综合征、色素失调、I 型高氨血症、 I 型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)、Alport 综合征色素

21、失调症、抗维生素D 佝偻病4)X 连锁隐性遗传病的遗传特点：a)人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；b)双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2 的可能性为携带者；c)男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；d)如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。例如： 色盲、 鱼鳞癣、 Lesch-Nyhan 综合征、 眼白化病、 Hunter 综合征、 无丙种球蛋白血症、Fabry 病(糖鞘脂贮积症)、Wiskott-Aldrich综合征、 G-6-PD 缺乏症、肾性尿崩症、慢性肉芽肿病、

22、血友病A5)Y 连锁遗传病的遗传特点：具有Y 连锁基因者均为男性，这些基因将随Y 染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。外耳道多毛4、影响单基因遗传病分析的因素1)不完全显性遗传incomplete dominace 如： PTC 味盲2)共显性（ codominance）无显隐之分如：ABO 血型3)延迟显性delayed dominance 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。如：Huntington 舞蹈病4)不规则显性遗传irregular dominace 杂合子的显性基

23、因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。不表现出显性性状的个体称顿挫型。外显率是一定环境条件下，群体中某一基因型（在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分比。分为不完全外显和完全外显如：多指5)表现度expressivity 表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有相同基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景和环境因素的不同，所表现的程度可有显著的并异。外显率与表现度的区别在于一个质与量的区别。外显率是在讨论是否有，表现度是在讨论已经有了那么表现到了一个什么程度。6)基因多效性genetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。如

24、：半乳糖血症表现出智能低下/黄疸、 腹水、肝硬化 /白内障； GPTU 肝豆状核变性表现出肝损伤/神经异常。7)遗传异质性genetic heterogeneity 一种遗传性状可以由多个不同的基因控制/遗传改变引起。包括：基因座异质性和等位基因异质性。例如对于智能低下：Tay-Sachs/PKU/ 半乳糖血症、肌营养不良（最为极端的是闭眼肌麻痹不能闭眼，患者最后死于呼吸肌麻痹等）8)同一基因可产生不同突变：同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。如： 珠蛋白基因突变导致地中海贫血其中分为： 127 谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston- 地中海贫血AD 和 26 谷氨酸赖氨酸， +-E-地中

25、海贫血 , AR 9)遗传早现anticipation 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。如：脊髓小脑性共济失调1 型 6p CAG 10)遗传印迹genetic imprinting 越来越多的研究显示一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方， 而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting ） 、亲代印记（parental imprinting ） 。例如： Huntington 舞蹈病母亲传递不呈早发现象而

26、父亲传递则呈早发现象名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 20 页 - - - - - - - - - 8 11)从性遗传sex-conditioned inheritance 位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。如：秃顶12)限性遗传sex-limited inheritance 常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺

27、癌等。13)X 染色体失活X-chromosome inactivation 即 Lyon 假说，女性两条X 染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X 染色体存在嵌合现象。14)拟表型phenocopy 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。例如：先天性聋哑/药物致聋哑第六章多基因疾病的遗传Polygenic Inheritance 1、定义：一些性状（数量性状）与疾病不是由一对基因所控制的而是由多对基因所控制的，性状的遗传不遵守孟德尔遗传规律，受环境影响大。称为：数量性状或是多基因性状。遗传方式为多基因

28、遗传（polygenic inheritance ）或是多因子遗传（ multifactorial inheritance ，MF）2、单基因遗传群体患病率低万分之一多基因遗传群体患病率高0.1%-1% 3、微效基因（ minor gene ） 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。累加效应additive effect 累加基因共显多基因遗传病性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为 复杂性状或复杂疾病（complex disease ） 。主基因各微效基因所发

29、挥的作用可能并不相同，存在起主要作用的主基因。质量性状（ qualitative character ）基因型表型关系直接，变异群体分布不连续。数量性状（ quantitative character ） 性状连续变异，相邻个体间差异很小。呈正态分布。单峰原因：多对微效基因；基因随机组合。易患性（ liability ）在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素 （与易感性的区别）共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。易感性（ susceptibility） 易感性特指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。发病阈值（

30、threshold）当一个个体易患性（内含环境因素）高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值。与线粒体中遗传发病阈值的区别。遗传度 （heritability ）多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大， 表明遗传因素对病因的贡献愈大。4、常见多基因遗传病：近视、高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘5、影响多基因遗传病再发风险估计的因素1)患病率与亲属级别有关2)患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关3)患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关4) 多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关。比如：群体患病率较低即阈值较高的

31、那种性别罹患，则患者亲属的发病风险较高。6、计算一级亲属患病率的方法：名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 20 页 - - - - - - - - - 9 无脑畸形和脊柱裂的患病率为0.38， 在图中横轴上查出0.38 之点，作一垂直线与纵轴平， 已知此病的遗传度为60，从图中找出遗传度60的斜线，把它和0.38 的垂直线相交点作一横线在纵轴上的一点近于4，即表明该病的一级亲属患病率接近4。第八章线粒体疾病的遗传Inheritance of Mitochond

32、rail diseases 1、线粒体基因组线粒体内含有DNA 分子，被称为人类第25 号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。2、线粒体基因组特点：1)线粒体基因组全长16569bp；2)不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl 中密度的不同分为重链和轻链；3)重链（ H 链）富含鸟嘌呤，轻链（L 链）富含胞嘧啶。3、线粒体基因组构成1)mtDNA 分为编码区与非编码区：编码区各基因之间排列极为紧凑，除与mt DNA复制及转录有关的一小段区域外，无内含子序列。部分区域出现重叠，缺少终止密码子，仅以U 或 UA 结

33、尾。一共37 个基因 2 个mtrRNA ，22 个 mttRNA ，13 个与氧化磷酸化相关的蛋白。（OXPHOS ）2)非编码区：（D loop） ，1122bp，H 链复制起始点，H 链和 L 链转录启动子，和4 个保守序列 ; L 链复制起始区。4、半自主性体现在：1)mtDNA仅编码13 种，其他绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 20 页 - - - - - - - - - 10

34、（nuclear DNA ，nDNA ）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；2)mtDNA 基因的表达受nDNA 的制约，线粒体氧化磷酸化系统的组装和维护需要nDNA 和 mtDNA 的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。5、线粒体DNA 的复制是D 环复制也是半保留复制。6、转录特点 : 两条链均有编码功能1)两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L 链按顺时针方向转录，H 链按逆时针方向转录2)mtDNA 的基因之间无终止子3)tRNA 基因通常位于mRNA 基因和 rRNA 基因之间4)mtDNA 的遗传密码与nDNA 不完全相同5)线粒体中的tRNA 兼用性较

35、强7、线粒体疾病的机制：线粒体疾病是由于各种原因使mt DNA 或 / 和 nDNA 发生基因突变， 线粒体内酶功能缺陷，ATP 合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。8、突变率高的原因：1)mtDNA 中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域2)mtDNA 是裸露的分子，不与组蛋白结合3)mtDNA 位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤4)mtDNA 复制频率较高，复制时不对称5)缺乏有效的DNA 损伤修复能力9、线粒体基因的突变类型1)点突变2)大片段重组：大

36、片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS 功能下降，产生的ATP 减少，从而影响组织器官的功能3)mtDNA 数量减少： AD 或 AR 遗传，与nDNA 有关10、mtDNA 的修复：切除修复与转移修复11、 mt 遗传特点： （重点）1)母系遗传： 双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternal inheritance） ，即母亲将mtDNA 传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA 传递给下一代。2)异质性：如果同一组织或细胞中的mtDNA 分子都是一致的，称为同质性（homoplasmy） 。一些个体同时存在两

37、种或两种以上类型的mtDNA ，这是由于 mtDNA 发生突变， 导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA 和突变型 mtDNA ，称为异质性（heteroplasmy） 。野生型mtDNA 对突变型mtDNA 有保护和补偿作用，因此，mtDNA 突变时并不立即产生严重后果。分为序列异质性和长度异质性3)阈值效应：mtDNA 突变可以影响线粒体OXPHOS 的功能，引起ATP 合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。线粒体的异质性水平+ 最低能量引起特定组织器官功能障碍的突变线粒体的最少数量称为阈值。4)不均等的有丝分裂分离：细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA 发生分

38、离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA 分子，称复制分离。12、mt 疾病：线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，对应线粒体脑病/线粒体肌病以及线粒体脑肌病。例如：Kearns-Sayre 综合征 (眼肌病 )、Pearson-骨髓 /胰腺综合征、线粒体心肌病、帕金森病、Alzheimer 病、非胰岛素依赖型糖尿病13、Leber 遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy ， LHON ）是第一个被发现的母系遗传病临床症状主要症状为视神经退行性变，故又称

39、Leber 视神经萎缩。患者多在1820 岁发病，男性较多见，个体细名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 20 页 - - - - - - - - - 11 胞中突变mtDNA 超过 96时发病，少于80时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。遗传学诱发 LHON 的 mtDNA 突变均为点突变。如： G11778A、G14459A 、G3460A 、

40、T14484C、 G15257A 14、Kearns-Sayre 综合征 KSS、慢性进行性眼外肌瘫痪CPEO 属于线粒体脑肌病临床症状患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、 感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为 KSS。KSS 和 CPEO 主要是由于mtDNA 的缺失引起的，缺失类型多样，一般缺失长度为0.5 8kb，最常见的类型是5.0kb缺失；缺失部位多发生在重链和轻链两个复制起始点之间，可抑制线粒体翻译，酶活性下降。由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度

41、的线粒体蛋白质合成缺陷，影响四种呼吸链复合体；偶见 8334 位点（ tRNALeu ）和 3242 位点（ tRNALeu ）点突变可引起CPEO。第九章人类染色体 human chromosome 1、染色体（ chromosome） 是遗传物质 (基因 )的载体。它由DNA 和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。2、染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。3、Lyon 假说：1)失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期）；2)X 染色体的失活是随机的；3)失活是完全的；4)失活是永久的和克隆式繁殖的。5)局部失活 :失活中心在Xq13，其大部

42、分基因是失活的，但并非全部失活。6)非随机失活： X 染色体结构异常、X 与常染色体平衡易位4、染色体组（ chromosome set)一个正常生殖细胞 （配子） 中所含的全套染色体称为一个染色体组基因组（genome ）一个染色体组所含的全部基因5、人类染色体可分为：中着丝粒染色体（metacentric chromosome） 亚中着丝粒染色体（submetacentric chromosome）近端着丝粒染色体（acrocentric chromosome）可以分为ABCDEFG 七个组群6、染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即

43、显带（Banding） 。7、核型分析里的常用符号8、染色体畸变（chromosome aberration）是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。包括：数目畸变和结构畸变（ deficiencies, duplications, translocations, inversions, etc ） 。9、致畸因素：1)抗肿瘤药物、保胎及预防妊娠反应的药物、抗痉挛药物、2)工业毒物，如：苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。（甲醛、镉）3)食品添加剂4)农药5)电离辐射、电磁辐、6)生物类毒素如：杂色曲霉素、黄曲霉素、棒曲霉素等；病毒如：风疹病毒、乙肝病

44、毒、麻疹病毒和巨细胞病毒等名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 11 页，共 20 页 - - - - - - - - - 12 7)母亲年龄10、整倍体改变的机制1)双雄受精2)双雌受精3)核内复制：在一次细胞分裂时，DNA 不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次。这样形成的两个子细胞都是四倍体。4)核内有丝分裂：在正常的细胞分裂时，染色体正常复制了一次。但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤体的形成，因此，细胞分裂未能进入后期和末期，没有细胞质的分裂，结

45、果细胞内含有四个染色体组，形成四倍体。11、非整倍体的改变：亚二倍体（ hypodiploid）体细胞中染色体数目少了一条或数条超二倍体（ hyperdiploid）体细胞中染色体数目多了一条或数条嵌合体（ mosaic)：一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系。(肿瘤细胞）12、非整倍体改变的机制1)染色体不分离（non-disjunction ）a)受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离（超二倍体、嵌合体）b)减数分裂时发生染色体不分离（超二倍体、二倍体、亚二倍体）2)染色体丢失（ chromosome lose） （亚二倍体、嵌合体）第十一章单基因病 Single Gene Disorde

46、r 1、分子病 （ molecular disease) 分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。1)血红蛋白病 (Hemoglobin , Hb Disease) a)血红蛋白病 珠蛋白结构异常例如：点突变i.错义突变：（镰状细胞贫血，链 N 端 6Glu Val）ii.无义突变：（Hb Mckees Rorks 变异型， 链 145UAU UAA ，C 端少了 2 个氨基酸）iii.终止密码子突变： （Hb seal Rock 变异型， 链 UAA GAA ，多 31 个氨基酸）iv.移码突变：碱基缺失或插入（Hb Tak 链第 147 位终止密码

47、子UAA 前插入 2 个碱基 AC）v.密码子缺失和插入：组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子肽链缺少或增加了部分氨基酸结构和功能异常vi.融合突变： Hb Lepore 变异型，基因 和 发生错误联合和不等交换链 N 端和 链的 C 端部分融合 链主要的遗传效益：1、血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。2、血红蛋白带氧能力降低。例如：镰状细胞贫血症（sickle cell anemia, HbS ）AR临床表现镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死， 产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过

48、狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血b)珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）珠蛋白合成速率改变i.珠蛋白生成障碍性贫血(thalassemia) 遗传学常染色体不完全显性一条 16 号染色体上缺失一个基因 +地贫；缺失两个基因 0 地贫Hb Barts 胎儿水肿综合症（0/0）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 12 页，共 20 页 - - - - - - - - - 13 血红蛋白H 病（ 0/+）标准型（轻型）地中海贫血（0/A或+/+ ）静止

49、型 地中海贫血（+/ A）ii.珠蛋白生成障碍性贫血(-thalassemia) 遗传学AR 完全不能合成 链0 地贫；能部分合成 链 + 地贫（约为正常的5% 30%）重型 地中海贫血（ 0 / 0 及0 / + ）患者不能合成链， 链过剩而沉降到红细胞膜上， 引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应。组织缺氧， 促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”中间型 地中海贫血（+/ +及 + / + ） ：一般是 +地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为+（高 F） +（高 F）或 +。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为

50、中间型。轻型 地中海贫血（ 0 / A 及+ / A） ：发生于 0 或+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状。2)血浆蛋白病 (Plasma Protein Disease) 血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病a)血友病 A（hemophilia , 甲型血友病或第因子缺乏症）遗传学与发病机制XR F缺乏所致凝血缺陷FAHG（抗血友病球蛋白，F凝血成分）FAg（因子相关抗原）vWF（von Willebrand 因子 ) 临床表现：重型：出生后即发病， “自发性”肌肉、关节出血中间