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1、66 理论研究 灿。习) h n di es tr e ase in一ib it or -indu c de va s c ula r lesio ns in r a t s 月 .肠 x i eo1AP PI Pha n na c al , 2002 , 18 3(2):10 8 13M or t i:上i- e rSi mh t 七 , Skile sGL . La w e n r c e J. Wa e tl . Us eof me t abo nmie s o tide ni t勿i帅aie r d a f y t t a eid 翩a b olism as h t ,: m eh c
2、 即is mofa du rg 一in du ee d to xieiy t J Che mRe s o T xieal , 200 4 , 17(2):165 仁1 4王全军 , 等 . 22 4 经口染毒大鼠尿液的核磁共振谱代谢组学研究J . 中国药理学与毒理学杂志 , 200 4 , 1 86 ) : 4 6 0 一4 6 5 仁1 5 杨秀伟 . 基于体内过程的中药毒性成分和毒性效应物质的发现策略仁J . 中华中医药杂志 , 2 00 7 , 2 2 (2) :67 1 6王喜军 , 等 . CC4 L 诱导大鼠肝损伤模型的代谢组学及菌陈篙汤的干预作用研究仁J . 世界科学技术 一 中
3、医药现代 化 , 2006 , 8(6) : 101一10 3 17 KoRJ . AU 5 . perspe etive on the adversereat i o n s f r 伽 tr ad itio nalCh in ese o ediein es J . JChi n Med A凡 s ,。 e 2 0 04 , 67(3) : 109 中药安全性问题探悉 张冰 , 吴嘉瑞 ( 北京中医药大学 , 北京 100202) I摘 要l随着中药在世界范围内应用的卜l益广泛 , 由其不 良反应所引发的关于中药安全性问题的争论也日益 引 起人们的关注 。 如何正确认识中药不 良反应 , 提
4、高中药安全性己成为中医药工作者面临的重要问题 。 中药产生不 良反应 ,于 西药不良反应相比有其特殊性 , 首先是中药不良反应发生原因复杂 , 其次 由于中药临床应用情况复杂 、 量效关系不明确 、 质量标准不统一等原因 , J耳不 良反应的评价也存在较大难度 。 为增强中药的安全性 , 保障人民 用药安全 , 我们应健全法规体系 , 加强对中药不良反应信息的通报 , 开展中药毒理学研究 : 并在建众完善的中药 不 良反应数据库的基础 _上, 将计算机系统和数据挖掘技术 一 与临床药物流行病学研究相结合 , 探索中药不 良反应 及 其安全性评价新方法 。 l关键词l中药 : 安全性 ; 不 良
5、反应 Abst r act: Wi ththe e xte nsiveaPPlie atio nof Chine s e m atei ra me die a , Adv es r e e a r etio n of C hin ese mati e r ; me dic a a ndthes af etyof it ha s ea h c t m o e r at t e n i t o n h t a n bef o e r . h T e mo stimPor ta ntPo rblem w e h s 。uldsov le 15to a ris eh t esaf etyof Chi
6、ne s e ma t i e r a mei d e a . Com Pae rd i w th A DR o fw e s e t n m atei ra me die a , AD R o f C hln e s em ati e ra m edie a ha ss ome Pa r tic ul硕. y tBoh th t ee a u seo fA DR of Chine :; e ma t ie r a m ei de a a n dv e a l u i a t onof it 15 ve y r c om P lie ated . o T a r iseh t esa f e
7、tyof C hin e s emati e r a m eide a , w e should Ped贻etla w s a nd e r g u lai t o n s , m ake b ette r r ePor tof ADRS an d eany o u ttoxieolog y m o e r Po r f o u ni d丫 M o e o r v er, w ee a n integ a r te co mPutey r , d a t a 一 mii n n g te e h n iq u eand e P ide miolog y ba s ed o n e o nsu
8、r。力na te da t a b a s e o t x e Ploe r ne wmeh t odof A DR v a e lu atio n . 1 王ey w o rds: Chi n ese ma t i e r a m eideasaf ety a v de s r e e ra ctio n 中药在我国疗卫生保健事业中扮演着极其重要的角色 , 为中华民族的健康和繁荣昌盛作出了 重要贡献 。 近年来 , 随着国际上对中医药客观疗效的认可 , 中药在世界范围内得到了更加广泛地 应用 ., 与此同时 , 中药所引起 的不良反应事件数量也在不断增多 。 截止到 2004 年 5月 ,
9、世界卫 通讯作者 : 张冰 , 教授 , 博士生导师 , z ha ngb ing62 63 . n et 基金项目 : 国家科技支持计划课题 “ 中药上市后安全性监测与再评价标准规范研究 ” (200 6BA2 I1B ll) 中华中医药学会中药基础理论分会首届临床中药学学术研讨会论文集 生组织(HwO)共收到有关草药的可疑不 良反应报告 1171 6 份 , 特别是由比利时的肾毒性事件 、 新加坡的黄连素事件 、 日本的柴胡事件及关木通事件等引发的关于中药安全性的争论也受到广泛 的关注 。 笔者对中药安全性的现状 、 安全性评价特殊性及我国采取的对策等问题进行探讨 , 并在 此基础上提出今
10、后研究的建议 , 希冀为更好地认识中药安全性提供参考 。 一 、 中药安全性 问题的提出 药物的安全性评价是国内外研究的热点问题 。 有关中药安全性问题主要表现为药物的毒性和 不良反应 。 发达国家从 20世纪 6 0年代就开始对药物不 良反应进行监测 , 而我国1 98 9年才建立 了药物不良反应监测中心 , 开始对药物的不 良反应进行监测与评价 , 与发达国家的组织机构和监 测效能相比有相 当大的差距 。 我国自上世纪下叶开始关注中药的不良反应问题 。 有学者统计了自191 5年一199 4年间 11 0 种医药期刊中有关中药中毒和不良反应 的报道 , 累计病案 6 06 1 例 。 按时
11、间划分 , 5 0年代以前仅 有 26例 , 6 0年代14 7例 , 70年代398例 , 80年代2217例 , 1991年一1994年的4年中就有32 73 例 , 呈急剧攀升趋势 2, 。 199 8一20 02年间 , 国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应报告 30 540 份 , 是过去 10年(198 81997) 的 10倍 ; 2003年收到的病例报告达36852份 。 在近两 年国家药品不良反应监测中心收到的病例报告中 , 中药不良反应报告比例超过 1% 0 。 中药不良反 应涉及的脏器有心脏 、 肝脏 、 肾脏 、 神经 、 细胞 、 生殖毒等 ; 从受损器官来看
12、, 主要集中在肝 、 肾 、 肺 、 心 、 内分泌腺 、 造血系统 、 免疫系统 、 神经系统 、 生殖系统等 。 如何正确认识中药不 良反应 , 提高中药安全性已成为医药工作者面临的重要 问题 。 二 、 中药安全性问题的分析 1 中药不 良反应发生的特殊性 中药产生不良反应与西药不良反应相比有其特殊性 , 如中药的毒副作用大多表现得比较缓 和 , 但由于其作用的靶器官不专一 , 常会导致多器官受损 ; 另外 , 中药不良反应发生原因复杂 , 主要有 : 脱离中医理论的指导用药 ; 成分复杂 , 范围广泛 , 有些成分的潜在毒性 尚无充分了 解 ; 不合理配伍及中西药物合用 ; 中药材基源
13、 、 炮制 、 工艺等的复杂难控性 ; 中药的重金 属 、 农药残留问题 ; 片面强调中药 “ 安全无毒 ” 等 , 是中药不 良反应难于了解 、 监测和控制的 原因 。 2 中药安全性及不良反应评价 的复杂性 卫生部和国家食品药品监督管理局联合颁布的药品不 良反应报告和监测管理办法将药品 不 良反应定义为 “ 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 ” 。 但 由于中医药体系自身的特点 , 中药不良反应因果关系评价的特殊性在于 : 2 . 1 合理用药难辨别 中医诊治疾病讲究辩证施治 , 药物配伍讲究君臣佐使 , 用药因人因地因时而异 , 随症加减 , 经常会有同病异
14、治 、 异病同治的情况 , 且用药剂量范围较大 , 如中药学教科书中推荐中药饮片的 成人一 日用量是 : 质地较轻者 3一1 09 , 质地较重者为1 0 一309 , 上下限量相差 3倍之多 13 , 有些医生 临床用药跨度可达数十倍 , 如酸枣仁1 0 0 9 /次等 , 这些经验用法在进行中药不良反应因果关系 评价时 , 很难辨别是否为合理用药 。 2 . 2 量效关系不明确 量效关系是药品不良反应因果评价的重要依据之一 。 然而中药成分复杂多样 , 往往作用于多 靶点 、 多环节 , 部分中药量效关系不明确 , 而且具有双向调节作用 , 如川芍小剂量时可引起子宫 收缩 , 兴奋心脏 ;
15、 大剂量时则抑制心脏 , 扩张血管 , 降低血压 !引 。 因此 , 许多中药不适合简单的 量效关系评价方法 , 在分析评价因果关系时应考虑其特殊性 。 2 . 3 药物质量难判断 药品不 良反应的定义前提是合格药品 , 中药品种复杂 , 不同品种的质量很难统一标准 , 而且 6 8理论研究 _ _ -一一 -一 - -一一 - - - - 即使同一品种 , 产地 、 生长年限 、 采摘时间 、 用药部位 、 炮制加工 、 贮存条件等也会影响药材质 量 。 正因为中药的质量受多种因素影响 , 即使是国家质量标准 , 也很难真正控制其内在质量 。 因 此 , 当出现可疑不良反应时 , 应对药品质
16、量作认真分析与检验 , 以确定是否是不合格药物引起的 有害反应 , 为中药物不良反应因果关系评价澄清前提 。 正是由于以上特殊性 , 人们对中药不 良反应评价标准的认识较为模糊 , 缺乏科学 、 客观 、 公 正的中药不 良反应评价方法 , 己经成为阻碍中药临床应用和中药走向国际的重要原因 。 3 中药安全引发的风险问题 现行的药品不 良反应报告和监测管理办法规定 布,:“ 药品不 良反应报告的内容和统计资料 是加强药品监督管理 、 指导合理用药的依据 , 不作为医疗事故 、 医疗诉讼和处理药品质量事故的 依据 。 ” 医疗事故处理条例也规定 5:“ 在医疗活动中由于患者病情异常或患者体质特殊
17、而发生 医疗意外的 ” 以及 “ 在现有医学科学技术条件下 , 发生无法预料或者不能防范的不良后果的 ” 不 属于医疗事故 。 这实际己在法律上把药品不良反应排除在医疗事故之外 。 因此不良事件或药物纠 纷一经鉴定为药品不良反应 , 实际上己经排除了人为过失或过错 。 因此药品生产或经营者只要没 有过错 , 一般而言不必承担法律责任 。 但在现实生活中 , 当医生报告某种药物的不良反应时 , 患者及其家属会认为是医生误诊或滥 用药物引起的事故 , 要求医院和医务人员赔偿 。 因此在出现药品不良反应的情况下 , 多数医生会 选择瞒报和漏报的方法避免麻烦 。 同时 , 因为我国尚未在药物不良反应监
18、测方面提供专项资金 , 这就使得许多药物不良反应信息得不到真实 、 即时的报告 。 再者 , 药物生产者 、 销傅者也会因利益等因素而瞒报 、 忽略中药不良反应的实事 。 因此 , 有 关法规要明确医疗单位 、 生产 、 销售企业各白对药物安全应用的责任与义务 , 对各种瞒报和漏报 现象进行处罚 , 使之建立风险意识 。 三 、 提高中药安全性的对策 1 行政组织结构 1 . 1 国家级组织机构 我国负责药品安全性监督管理和不良反应监测 的国家级机构土要有国家 食品药品监督管理 局药品安全监管司和国家药品不 良反应监测中心 。 国家药品不良反应监测中心的 卜作包括 6: 全国ADR报告的收集
19、、 评价 、 反馈和上报 ; 对省级 ADR中心进行技术指导 ; 国家ADR信息 资料库和监测网络的建设与维护 ; 组织 ADR宣传 、 教育 、 培训和信息刊物的编辑 、 出版 ; A D R监测的国际交流; 组织 ADR监测方法的研究 。 1 . 2 省市药品不良反应监测中心 我国在3 1个省 、 自治区 、 直辖市都建立了省级药品不 良反应监测中心 。 主要负责辖区内AD R 的发现 、 报告 、 评价 ; 将药物安全问题及时上报国家中心 , 并及时作出反馈 。 1 . 3 医院不良反应监测委员会 三级甲等医院设有药物不良反应专家咨询委员会 , 由医学 、 药学 、 流行病学 、 试验技
20、术人员 组成 , 负责医院内的 ADR的发现 、 报告 、 评价 。 2 具体措施 2 . 1 健全法规体系 国家高度重视人民的用药安全 , 相继颁布了( (中华人 民共和国药品管理法) ) 、 中华人 民共和 国药品管理法实施条例 、 药品不 良反应报告和监测管理办法 , 分别从法律 、 法规 、 规章三个 层次为中药安全性研究与评价和中药不 良反应监测提供了依据 。 同时 , 还制定了国家专业规范 , 如药品非临床研究质量管理规定(GLP) 、 药品临床试验管理规范( GC P) 、 药品生产质量管 理规范(GM P) 、 医药商品质量管理规范(GSP) 、 中药材生产质量管理规范( GA
21、P) 、 医疗机 构制 一利配制质 量管理规范(GP) P既是保证药品质量 、 提高药物安全性的重要保障 。 也是开展药 物安全性评价和D A R监测工作的依据 。 中华中医药学会中药基础理论分会首届 临床中药学学术研讨会论文集 2 . 2 加强信息通报 药品不良反应信息通报是很多国家尤其是发达国家药品不良反应监测机构在发现新的 、 严重 的药品不 良反应信息后 , 提示药品生产企业 、 医务工作者及公众注意其存在安全性问题 , 避免严 重不良反应重复发生的一个信息发布渠道 。 我国的药品不 良反应信息通报是一个及时反馈有关药物隐患的技术通报 , 是国家药品不 良反应监测中心根据现有资料提供的
22、客观信息反映 , 目的是提醒药品生产企业 、 经营企业 、 医疗 机构注意被通报的药品品种的安全性隐患 , 为药品监督管理部门 , 卫生行政部门的监督管理和医 疗机构临床用药提供参考 。 2 . 3 开展科学研究 中药安全性研究包括基础研究 、 临床前安全性研究及上市后再评价(临床安全性评价) 。 基础研究 : 包括对单味中药 、 有毒中药 、 中药有毒成分和 “ 十八反 ” 、 “ 十九 畏 ” 等毒性配 伍 , 以及对有毒中药所特有的减毒增效限量标准和作用机理探讨 。 阐明中药 、 有毒中药和毒性成 分在炮制 、 提取 、 生产加工过程中的变化及中药中毒的物质基础 、 作用机制 、 临床表
23、现 、 解毒措 施 、 急救方法以及防治措施等 , 用准确可靠的科学数据和理论阐述中药的安全性对深入揭示中药 不良反应的发生特点具有重要意义 ! ” 临床前安全性研究 : 主要包括单次给药及反复给药的毒性试验 、 生殖毒性试验 、 遗传毒性 试验 、 致癌试验 、 局部毒性试验 、 依赖性试验 、 毒代动力学研究 、 安全性药理研究等 。 同时 , 中 药安全性评价还要结合中医药理论特色 : 一方面建立高标准的中药新药毒理学研究规范 , 提高中 医药研究结果的科学性 ; 另一方面 以中医药学独特的思维模式与理论体系丰富与补充毒理学理 论 , 为中医药走向世界提供理论支持 7 。 上市后再评价
24、(临床安全性评价) : 主要是指对临床应用的药物进行不 良反应监测及不良 反应评价 , 旨在发现未知的不良反应 , 并对多发的 、 严重的不 良反应进行分析评价 , 为药物的再 生产及应用提出借鉴 。 另外 , 对于国内外影响较大的中药不良反应事件 , 立项进行专题研究 , 例如比利时发生的中 药 肾 毒事件等 。 2 . 4 探索中药不 良反应及其安全性评价新方法 目前 , 我国对于中药不 良反应及其安全性评价方法的认识和掌握尚处于初级阶段 , 缺乏一套 真正符合中国国情的科学评价方法 。 笔者提出以下建议 : 建立完善 的中药不良反应数据库 。 通过收集中药不良反应病例资料 , 建立中药不
25、 良反应数 据库 , 实现国内外中药不良反应信息共享 , 是研究不良反应发生特点 , 预防和减少不 良反应发生 的重要途径 。 同时 , 建立和完善中药不 良反应数据库不仅可以为新药审批 、 药品上市后再评价提 供依据 , 也可为开展药物不良反应的流行病学研究提供信息 , 更可为医患双方提供安全合理用药 信息 。 数据挖掘技术与计算机系统的应用 。 在中医药理论指导下 , 应用贝叶斯网络及神经网络等 数据挖掘方法对中药不 良反应数据库中信息进行挖掘与分析 , 研究探讨符合中药不良反应发生特 点的 , 能更好地在信号发掘 、 提取 、 确认和分析方面发挥作用的新评价方法 。 同时应积极推进计 算
26、机系统在中药不良反应评价方面的应用 , 在科学分类和数学模型的基础上 , 开发可支持中药不 良反应评价工作的系统软件 。 流行病学研究 。 传统的不 良反应自愿报告系统漏报率较高 , 无法探知某种药品不 良反应的 发生率 , 很难确定药品和可疑不 良反应之间 一 肯定的因果关系 。 因此 , 建议对药品不良反应信息 通报) )中提及的存在安全性隐患的重点药品 、 新上市药品进行回顾性和前瞻性相结合 的流行病学 研究 , 以准确确定药品和不良反应之间联系的强度 , 寻找诱发药品不良反应的危险因素 。 2 . 5 提高一线中医执业 、 从业人员的业务水平 , 以确保合理用药 。 一线医务工作者的业
27、务水平直接影响到药物的疗效及安全性 。 目前我国中医执(从)业人员 70 理论研究 整体水平尚有待进一步提高 , 特别是某些小城镇和农村中医从业人员素质相对较低 , 不仅没有安 全用药和救治不良反应所必备的知识 , 也缺乏安全用药及防范不 良反应的意识 。 另外 , 多数西医 师 、 甚至有的中医师对中医辨证施治原则和方法掌握水平不高 , 临床上经常出现药证不符现象 。 如清开灵说明书中明确注明 “ 表证恶寒发热 ” 为禁忌症 , 但有的临床医生不问辨证 , 凡是上呼吸 道感染均选用清开灵 ; 又如一些医生在应用双黄连时 , 没有严格把握 “ 外感风热 、 邪在肺卫 ” 的 发病机理 , 盲目
28、用药 。 这些不合理用药都无形中降低了药物的安全性 , 增加了不 良反应发生的可 能 。 因此 , 提高中医执(从)业人员的业务素质对确保药物的安全性具有重要意义 。 国家应当严 格中医执业 、 从业人员的资格考核制度 , 对己取得执业 、 从业资格的人员应做好继续教育工作 。 同时 , 应鼓励西医师学习中医中药知识 , 使他们具备基本的中医辨证用药水平 。 参考文献 1 张冰 , 徐刚 . 中药不良反应概论 . 北京 : 北京大学医学出版社 , 200 5 , 5 2张冰 , 徐刚 . 中药药源性疾病学 . 北京 : 学苑出版社 , 2 00 1 , 7 3 徐刚 , 张冰 . 中药药源性疾
29、病的发病原因和影响因素 . 中医药信息 , 200 2 , 1 9(2 ) : 1 9 4张素敏 , 李少丽 . 掌握国际动态发挥中国在国际药品不 良反应监测中的作用 . 中国药物警戒 , 2 00 4 , l(1 ) : 1 6 51田侃 . 药品不 良反应的法律责任 . 中国执业药师 , 200 5 , (l ) : 1 3 6曹 _立亚 , 陈易新 , 沈璐 . 关于我国药品不 良反应监测技术工作发展方向的思考 . 中国药物警戒 , 200 4 , 1(2 ) : 仁 7 陆国才 , 袁伯俊 , 黄矛 , 等 . 积极推进中药女全性评价现代化 . 中药新药与临床药理 , 2 00 4 ,
30、 15(2 ) : 13 6 , 1 38 细辛用药剂量溯源与思考 周祯样 (湖北中医学院 , 武汉 4 30061) 细辛最早记载于神农本草经 , 并将其列为上品 , 但未记载其具体的用药剂量 。 白宋 陈 承本草别说以来 , 关于细辛的用药剂量一直是中医药学术界聚焦的热点问题 。 本文拟从本草 出发 , 从源头上对细辛的用药剂量进行探讨 。 1 . 本草探源 最早论述细辛用量者 , 首推宋 陈承本草别说 。 书中记载 : “ 细辛若单用末 , 不可过半钱 匕 , 多即气闷塞不通者死 。 虽死无伤 。 近年关中或用此毒人者 。 闻平凉狱中尝治此 , 故不可不记 。 非本有毒 , 但以不识多寡
31、之用 , 因以有此 ” ( ( (证类本草) 。 从这段文字分析可以得出以下结论 : 1 . 1 用药剂量 “ 细辛若单用末 , 不可过半钱匕 ” 。 其中 , “ 单用 ” (即单味药物使用 , 不是复方使用)和 “ 用 末 ” (即用今之散剂 , 而不是用汤剂或其它剂型)是基本前提 。 “ 半钱匕 ” 是细辛的用药限量 。 所 谓 “ 钱匕 ” 是古代量取药末的器具 。 孙思遂解释说 : “ 钱匕者 , 以大钱上全抄之 ; 若云半钱匕者 , 则是一钱抄取一边尔 , 并用五殊钱也 ” ( ( (千金要方) 。 用汉代的五株钱 币量取药末至不散落者为 一钱匕; 用五侏钱 币量取药末至半边者为半钱匕 。 一钱匕约今五分六厘 , 合 29 强 ; 半钱匕约今 二分八厘 , 合 19强 。 即细辛在 “ 单用末 ” 的前提下 , 用量应控制在 19左右 。