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1、新版GMP无菌药品生产要求长春海伯尔生物技术有限责任公司质量保证部QA衣鸣目录 新版GMP简介 人员 设施与设备 生产管理 质量管理新版GMP简介Part 1Part 2Part 3新版新版GMPGMP的的修订过程修订过程我国我国GMPGMP的的发展历程发展历程新版新版GMPGMP与与9898版之间版之间的主要变的主要变化化198219841988199219982011卫生部颁布新版卫生部颁布新版GMP 19981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行中国医药工业公司制定了我国第一部行业性业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由国家医药管理局制定了我国第一部由政府
2、部门颁布的政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了国家药品监督管理局再次修订了GMP新版GMP简介 20052005年开展了国内外年开展了国内外GMPGMP对比调研工作（对我国对比调研工作（对我国GMPGMP修订修订的参照体系、的参照体系、GMPGMP框架及具体内容提出建议）框架及具体内容提出建议） 20062006年年9 9月正式启动了月正式启动了GMPGMP修订工作。修订工作。 20092009年初做了适应性评估，又在四川、江苏、吉林、陕年初做了适应性评估，又在四川、江苏、吉林、陕西做了调研
3、评估。并将评估报告上报国务院，发改委，西做了调研评估。并将评估报告上报国务院，发改委，工信部等部门。工信部等部门。 20092009年年7 7月部分省的企业讨论月部分省的企业讨论 20092009年年9 9月颁布征求意见稿月颁布征求意见稿 20092009年年1111月讨论修订月讨论修订 20092009年年1212月颁布征求意见稿月颁布征求意见稿 20112011年年2 2月正式颁布月正式颁布 20112011年年3 3月月1 1日起实施日起实施新版GMP简介美国美国FDA日本日本WHO仿效欧盟仿效欧盟欧盟欧盟与我国类似与我国类似新版GMP简介新版GMP与98版章节的对比原规范原规范（141
4、4章，章，8888条）条）第一章总则（第一章总则（2 2条）条）第二章第二章 机构与人员机构与人员(5(5条条) )第三章第三章 厂房与设施厂房与设施(23(23条条) )第四章第四章 设备（设备（7 7条）条）第五章第五章 物料（物料（1010条）条）第六章第六章 卫生（卫生（9 9条）条）第七章第七章 验证（验证（4 4条）条）第八章第八章 文件（文件（5 5条）条）新规范（新规范（1414章，章，313313条）条）第一章第一章 总则（总则（4 4条）条）第二章第二章 质量管理（质量管理（1111条）条）第三章第三章 机构与人员机构与人员(22(22条条) )第四章第四章 厂房与设施厂房
5、与设施(33(33条条) )第五章第五章 设备（设备（3131条）条）第六章第六章 物料物料与产品与产品（3636条）条）第七章第七章 确认与确认与验证（验证（1212条）条）第八章第八章 文件文件管理管理（3434条）条）新版新版GMPGMP与与9898版章节的对比版章节的对比原规范原规范（1414章，章，8888条）条）第九章生产管理（第九章生产管理（8 8条）条）第十章第十章 质量管理（质量管理（3 3条）条）第十一章第十一章 产品销售与收回（产品销售与收回（3 3条）条）第十二章第十二章 投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告（3 3条）条）第十三章第十三章 自检（自检（2 2条）条）第
6、十四章第十四章 附则（附则（4 4条条 1111术术 语语）新规范（新规范（1414章，章，313313条）条）第九章第九章 生产管理（生产管理（3333条）条）第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 （6161条）条）第十一章第十一章 委托生产与委托检验（委托生产与委托检验（1515条条) )第十二章第十二章 产品发运与召回产品发运与召回(13(13条条) ) 第十三章第十三章 自检（自检（4 4条）条）第十四章第十四章 附则（附则（4 4条条 4242术术 语语）无菌药品 什么是无菌药品？ 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏
7、剂、无菌混悬剂等。人员 从事无菌药品生产的人员接受哪些特别的培训？ 对从事无菌药品生产的人员有哪些卫生要求？ 从事无菌药品生产的人员怎样做才能保持物品和表面无菌？人员基本要求和原则 无菌药品生产对人员的基本要求和原则 建立并保持良好的质量保证系统，应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP 原则，并接受包括卫生学在内的良好的培训。 人员培训GMP要求 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的
8、培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。 第二十九条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。人员培训GMP要求 规范附录1：无菌药品 第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。人员培训培训课程内容应包括但不限于以下课程： 药品生产质量管理规范（GMP） 无菌操作技术 洁净室行为 微生物学
9、 卫生学 更衣技术 接触法取样方法 污染控制 受微生物污染的药物对病人安全的危害 关键工艺特性 无菌生产区域操作的特定书面规程人员卫生 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第三十条 人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 第三十二条 企业应采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。人员卫生 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修修订版订版： 第三十三条 参观人
10、员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。关键区域人员的良好行为规范 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第三十六条 生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 第三十七条 操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。人员卫生 规范附录1：无菌药品 第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微
11、生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。 第二十四条 更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。无菌区着装和更衣确认 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第三十四条 任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。无菌区着装和更衣确认规范附录规范附录1 1：无菌药品：无菌药品第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级洁净区：应当将
12、头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。无菌区着装和更衣确认 第二十三
13、条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。 第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。 第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。实例分析 例：例：用接触碟法取样进行更衣确认程序的表面监控 取样点如下： 双手手指印 头部 口罩 肩部 前臂 手腕 腿部/靴子 眼罩实例分析厂房
14、设施 总体厂房设计需要考虑哪些因素，及应该遵循的理念？ 如何设计厂房设施的布局？ 无菌操作区建筑设计和装饰时的注意点？ 洁净区气锁的设计与运用？ 传递区域的设计？厂房设施 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第四章 厂房与设施，第一节 原则 第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输
15、等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。厂房设施第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当
16、作为非本区工作人员的直接通道。厂房设施 第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 第二节生产区 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。厂房设施 第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免
17、生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。厂房设施 第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维
18、护。 第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。厂房设施 第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。 第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。 第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质
19、量风险。厂房设施规范附录1：无菌药品第七章 厂房第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁。第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。厂房设施 第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒
20、污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。 第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。厂房设施第三十二条 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防
21、止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。第三十五条 轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。厂房设施厂房设施空调系统 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度 质
22、量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验WHOGMP美国美国209E美国美国习惯分类习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版中国新版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD厂房设施空调系统厂房设施空调系统 我国洁净度级别的标准（新版GMP） A级区高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统
23、在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C、D级区指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。厂房设施空调系统 C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装（或灌封） C级产品灌装（或灌封）高污染风险产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗厂房设施空
24、调系统B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌洁净度级洁净度级别（别（98版版GMP）尘粒最大允许数尘粒最大允许数/立立方米方米微生物最微生物最大允许数大允许数洁净洁净度级度级别别（
25、新新版版GMP）悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米 微生物监测的动态标准微生物监测的动态标准静态静态 浮浮游菌游菌/ /立立方米方米 沉沉降菌降菌/ /皿皿静态静态动态动态浮游浮游菌菌 cfu/cfu/m3m3沉降沉降菌菌（90mm90mm）cfucfu /4/4小小时时(2)(2)表面微生物表面微生物0.5m5m0.5m5m0.5m5m接触接触碟碟（55mm）cfu /碟碟5指指手套手套cfu /手套手套100级级3,500051A级级352020352020 1 1 1 决策的正确性方法的正确性 帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配
26、保证实施有什么风险？从哪儿来？对什么有影响？严重程度怎样？我们如何应对？根据风险管理方法和工具，制定出机遇风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。严重严重应急方案应急方案积极管理积极管理轻微忽略过程控制几率低几率高质量管理质量管理 风险管理的几种工具 1.基本的风险管理建议方法（流程图、检查列表、过程映射、因果图、鱼骨图） 2.预先危害分析（PHA） 3.失效模式影响分析（FMEA） 4.危害分析及关键控制点（HACCP） 5.故障树（判断图）分析（FTA） 6.危害可操作性分析（HAZOP） 7.失效模式、影响及危害性分析（FMECA） 8.风险分级和过滤 9.其他统
27、计支持工具质量管理 B.年度质量回顾一般包括： 产品的基础信息，包括产品的名称、规格、包装形式、有效期、处方、批量等等。 每种产品的所有生产批号、生产日期、终产品检验结果（物理、化学、微生物等）、关键中间控制检验结果（必要时），成品收率、产品最终放行情况（合格和不合格）。 每种产品的所有生产批次（合格和不合格）所用到的各批次原辅料和包装材料的信息(特别是来自新供应商的物料)。 对产品进行的返工和重加工的原因、涉及数量及处理结果。质量管理B.年度质量回顾一般包括：所有检验结果超规格的批次及其调查结果。所有重大偏差或不符合事件及其调查报告（内容、原因），以及已经采取的纠正和所有性措施的效果。与产品
28、相关的原辅料、包装材料（含印字包材）的变更。产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法的变更。对生产设施、设备、工艺参数等进行的所有变更（包括内容、申请时间及执行情况）。对企业已提交/获得批准/被拒绝的上市许可变更申请的审核，包括向第三国（仅用于出口）递交的上市许可申请，以及上市后对相关承诺的执行情况。企业仅需要负责提供本公司上市产品的信息，合同生产产品由委托方给予必要的信息。质量管理B.年度质量回顾一般包括：产品的稳定性实验结果和任何不良趋势(包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结等)。所有与质量相关的退换货、投诉和召回的情况，以及对其进行的调查（包括发生的原因、涉及数量及
29、其最终处理结果）。企业之前对产品工艺或设备开展的整改措施是否有效。生产相关设备和设施的验证状态，如HVAC、水系统、压缩空气系统等。必要时需要对上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认。对药品不良反应的情况进行回顾。对环境监测结果进行回顾。各项技术协议的现行性和有效性。其他信息质量管理C. 审计质量管理D. 偏差质量管理D. 偏差质量管理E. 变更质量管理F. 产品放行质量管理G. 文档和记录质量管理H 验证及再验证原因查明采取纠正措施完成调查报告继续检测检验合格判定不合格双人平行检验取样错误重新取样重新检验生产异常生产过程调查交QA调查重新取样取样调查合格放行原样品充足OOS出现QC调查YesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNo质量管理 I 超标（OOS）质量管理J 投诉质量管理K 召回质量管理 L 持续性改进（CAPA）