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1、帕金森病的病因及发病机制研究帕金森病的病因及发病机制研究进展进展吉大二院神经内科吉大二院神经内科胡国华教授胡国华教授 博士生导师博士生导师有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。 帕金森病（帕金森病（PD），又称震颤麻痹，），又称震颤麻痹，由英国医生由英国医生James Parkinson首先首先描述，是一种中老年人常见的运动描述，是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性
2、震颤、运动征，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态异常等。迟缓、肌强直及姿势步态异常等。 65岁以上老年人群患病率为岁以上老年人群患病率为2%。目前我国目前我国PD患者人数已超过患者人数已超过200万。万。概概 述述有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。基因突变（遗传因素）基因突变（遗传因素）氧化应激氧化应激蛋白降解功能障碍蛋白降解功能障碍炎性炎性/ /免疫反应免疫反应 环境毒素环境毒素 线粒体功能障碍线粒体功能障碍 年龄老化年龄老化 兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸 与帕金森病发病相关
3、的因素与帕金森病发病相关的因素帕金森病的病因帕金森病的病因有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。病病 因因年龄老化年龄老化环境因素环境因素遗传遗传 帕金森病病因与发病机制十分复杂，至今病因未明，发病可帕金森病病因与发病机制十分复杂，至今病因未明，发病可能与下列因素密切相关：能与下列因素密切相关：有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。病病 因因 1. 年龄老化：年龄老化： 40岁以下发病率为
4、岁以下发病率为10%，40-50岁为岁为20%，50-60岁为岁为40%，60岁以上为岁以上为30%，年龄分布提示发病与年龄老化有关。，年龄分布提示发病与年龄老化有关。 McGeer等研究发现大脑神经元的神经递质含量随年龄增长等研究发现大脑神经元的神经递质含量随年龄增长而减少，每而减少，每10年下降年下降5%-8%。故衰老本身成为。故衰老本身成为PD的易感因的易感因素。素。 随衰老多巴胺下降的机制有两种，一部分是由于多巴胺神经随衰老多巴胺下降的机制有两种，一部分是由于多巴胺神经元的减少，另一部分是衰老细胞内酶的合成受抑制。衰老引元的减少，另一部分是衰老细胞内酶的合成受抑制。衰老引起的神经细胞减
5、少以黑质和基底节减少幅度最大，只有当黑起的神经细胞减少以黑质和基底节减少幅度最大，只有当黑质多巴胺能神经元数目减少质多巴胺能神经元数目减少50%以上，纹状体多巴胺含量减以上，纹状体多巴胺含量减少少80%以上时，才会出现帕金森病的运动障碍症状。以上时，才会出现帕金森病的运动障碍症状。 年龄老化只是帕金森病的一个促发因素年龄老化只是帕金森病的一个促发因素有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。病病 因因 2. 环境因素：环境因素： 20世纪世纪80年代，发现吸毒者应用年代，发现吸毒者应用MPTP可
6、出现可出现PD的症状和病的症状和病理表现，具体机制如下：理表现，具体机制如下： MPTP B型单胺氧化酶型单胺氧化酶 MPP DA能神经元转运蛋白摄取能神经元转运蛋白摄取 ROS 线粒体内线粒体内 抑制线粒体呼吸链复合物抑制线粒体呼吸链复合物I ATP减少减少 氧化应激反应氧化应激反应 DA能神经元死亡能神经元死亡 某些环境因素抑制线粒体呼吸链复合物某些环境因素抑制线粒体呼吸链复合物I活性，使活性，使ATP生成减生成减少，并促进自由基生成和氧化应激反应，导致少，并促进自由基生成和氧化应激反应，导致DA能神经元变能神经元变性死亡。性死亡。 环境中与环境中与MPTP分子结构相类似的工业或农业毒素可
7、分子结构相类似的工业或农业毒素可能是能是PD的病因之一。的病因之一。有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。病病 因因 3. 遗传：遗传： PD患者绝大多数为散发病例，仅患者绝大多数为散发病例，仅10为家族性帕金森病。家为家族性帕金森病。家族性族性PD患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传的特征，临床表现与散发性传的特征，临床表现与散发性PD有所不同，如伴有共济失调、有所不同，如伴有共济失调、锥体束损害及起病早、病程短等。锥体束损害及起病
8、早、病程短等。 遗传因素在年轻（年龄遗传因素在年轻（年龄40岁）的岁）的PD患者中起重要作用。患者中起重要作用。 目前分子遗传学的研究证明导致目前分子遗传学的研究证明导致PD发病的致病基因有发病的致病基因有13个，个，研究较多及功能相对清楚的基因有：研究较多及功能相对清楚的基因有：Parkin基因、基因、DJ-1基因、基因、a-突触核蛋白基因、突触核蛋白基因、UCH-L1基因等。基因等。 有的学者推测有的学者推测PD患者可能存在有遗传控制的、对环境毒素代患者可能存在有遗传控制的、对环境毒素代谢的某个环节有缺陷，当环境毒素如谢的某个环节有缺陷，当环境毒素如MPTP进入体内后，引进入体内后，引起发
9、病。起发病。有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。病病 因因 总之，总之，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。并非单一因素所致，可能有多种因素参与。遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、老化的共同作用下通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制导致黑质兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制导致黑质DA能神经元大量变性并导致发病。能
10、神经元大量变性并导致发病。帕金森病的发病机制帕金森病的发病机制有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。发病机制发病机制 多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗，维持二者之间的平衡对于基底节环路活动起着相互拮抗，维持二者之间的平衡对于基底节环路活动起着重要的调节作用。重要的调节作用。 帕金森病时由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体帕金森病时由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体内多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相
11、对亢进，内多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，导致肌张力增高、运动减少等临床表现。导致肌张力增高、运动减少等临床表现。 导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不完导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不完全清楚，目前研究表明全清楚，目前研究表明氧化应激氧化应激、线粒体功能缺陷线粒体功能缺陷、蛋白蛋白质错误折叠和聚集质错误折叠和聚集、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企
12、业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。发病机制发病机制 三种重要的作用机制互为因果，相互影响，都可能成为致病三种重要的作用机制互为因果，相互影响，都可能成为致病的始动因素。的始动因素。氧化应激氧化应激外源性和内源性毒素外源性和内源性毒素破坏线粒体功能或线粒破坏线粒体功能或线粒体的功能缺陷体的功能缺陷-突触核蛋白异常表突触核蛋白异常表达和聚集达和聚集 - - 突 触突 触核蛋白基核蛋白基因突变因突变有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。发病机制发病机制有利于学习和创新的组织管理机制，创造
13、充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。发病机制发病机制有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。发病机制发病机制有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。发病机制发病机制帕金森病的病理及生化病理帕金森病的病理及生化病理有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖
14、既开放又相互信任的合作环境。病病 理理 PD的病理改变主要位于黑质，而且变性、脱落的细胞主要是的病理改变主要位于黑质，而且变性、脱落的细胞主要是致密带的多巴胺能细胞，不含有色素的网状带细胞则较为残致密带的多巴胺能细胞，不含有色素的网状带细胞则较为残存。存。 此外，蓝斑核、迷走神经背核、中缝核等脑干中含有色素的此外，蓝斑核、迷走神经背核、中缝核等脑干中含有色素的神经细胞群也有明显的变性，基底节核也有较明显的病变。神经细胞群也有明显的变性，基底节核也有较明显的病变。 PD的另一个病理特点是变性区残存的神经元胞浆内的的另一个病理特点是变性区残存的神经元胞浆内的Lewy小体，但小体，但Lewy小体的意
15、义未明。最新的研究发现小体的意义未明。最新的研究发现-共核蛋白共核蛋白(-Synuclein)突变在突变在Lewy小体的形成中起重要作用。过去小体的形成中起重要作用。过去认为认为Lewy小体与小体与PD的病因有关，但近年来的研究发现的病因有关，但近年来的研究发现 Lewy小体是细胞正常成分小体是细胞正常成分-神经元丝（神经元丝（neurofilament）构）构成。成。Lewy小体不是小体不是PD特有，特有，Lewy体痴呆也可以看到。体痴呆也可以看到。有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。多
16、巴胺能神经元减少多巴胺能神经元减少 (50%)和黑质中存在胶质细和黑质中存在胶质细胞胞在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体(在这些区在这些区域的域的34张病理切片，不重叠张病理切片，不重叠 )没有能产生其他帕金森症的病理证据没有能产生其他帕金森症的病理证据有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。帕金森病的神经病理帕金森病的神经病理正常人正常人帕金森患者帕金森患者黑质：正常黑质：正常中脑黑质脱色中脑黑质脱色黑质神经元的丢失黑质神经元的丢失黑质神经元存在黑质神经元存
17、在有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。帕金森病病理并非始于黑质致密部帕金森病病理并非始于黑质致密部BraakBraak病理分级病理分级运动前期运动前期1 1：（延髓：（延髓:IX,X:IX,X运动神经背运动神经背核核, ,前嗅核前嗅核, ,嗅球嗅球, ,中央网状带）中央网状带）嗅觉嗅觉障碍。障碍。运动前期运动前期2 2：（延髓和桥脑被盖：中：（延髓和
18、桥脑被盖：中缝核尾側，网状巨细胞核缝核尾側，网状巨细胞核(NRMC)(NRMC)，蓝，蓝斑蓝斑下区复合体斑蓝斑下区复合体LCLC）睡眠，头痛，睡眠，头痛，运动减少，情感障碍。运动减少，情感障碍。运动前期运动前期3 3：（中脑：（中脑: : 黑质致密部黑质致密部SNSN，杏仁核杏仁核A A，中脑被盖部桥脑大脑脚核，中脑被盖部桥脑大脑脚核P PPNPN，基底前脑巨细胞核），基底前脑巨细胞核）色觉，体温色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼。调节，认知，抑郁，背疼。期期4 4：（丘脑和基底节）：（丘脑和基底节）四主症。四主症。期期5 5：（新皮层多模式）：（新皮层多模式）运动波动，运动波动，频发疲劳。频发
19、疲劳。期期6 6：（新皮层单模式）：（新皮层单模式）错乱，视幻错乱，视幻觉，痴呆，精神症状。觉，痴呆，精神症状。大脑中脑桥脑延髓有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。临床症状阈的假设临床症状阈的假设 黑质致密部受黑质致密部受损后损后( (蛋白聚积蛋白聚积), ),增加增加了了多巴胺能神经元的多巴胺能神经元的特异性特异性氧化氧化应应激过程激过程: :增加多巴胺转换增加多巴胺转换, Fe, Fe兴奋性毒性作用兴奋性毒性作用, , 改变细胞的内环改变细胞的内环境境 加速黑质细胞的死亡加速黑质细胞的
20、死亡, ,使黑质变性达到使黑质变性达到症状阈（黑质细胞减少症状阈（黑质细胞减少5050，多，多巴胺减少巴胺减少70%-80%70%-80%），这种过程），这种过程比疾病其他方面（非黑质变性）比疾病其他方面（非黑质变性）的临床表现进展更快的临床表现进展更快 在疾病的进展期，多巴胺缺乏的临在疾病的进展期，多巴胺缺乏的临床症状占主导地位；床症状占主导地位；发展到疾病发展到疾病的后期，此时其他的脑区受累的的后期，此时其他的脑区受累的程度到达症状阈值时，他们所引程度到达症状阈值时，他们所引起的非多巴胺能的症状变得明显起的非多巴胺能的症状变得明显而导致残疾而导致残疾（掩盖了多巴胺缺乏（掩盖了多巴胺缺乏产生
21、的症状）。产生的症状）。有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。 脑内存在脑内存在多条多条DADA递质通路递质通路，重要的是黑质重要的是黑质纹状体通纹状体通路，路，该通路该通路DADA能神经元在黑质致密部，正常时自血流能神经元在黑质致密部，正常时自血流摄人摄人 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 ( ( THTH） 左旋酪氨酸左旋酪氨酸 左旋多巴左旋多巴( (L-Dopa) L-Dopa) 多巴脱羧酶多巴脱羧酶（DDCDDC） DA DA DA DA通过黑质通过黑质纹状体束作用于壳核和尾状核细胞。纹状体
22、束作用于壳核和尾状核细胞。 单胺氧化酶抑制剂（细胞内）单胺氧化酶抑制剂（细胞内） DA DA 抑制抑制 高香草酸高香草酸( (HVA)HVA) 儿茶酚儿茶酚氧位氧位- -甲基转移酶抑制剂（外周）甲基转移酶抑制剂（外周）帕金森病的生化病理帕金森病的生化病理有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。 DA和乙酰胆碱和乙酰胆碱(ACh)作为纹状体中两种重要神经递
23、质系作为纹状体中两种重要神经递质系统，功能相互拮抗，两者维持平衡对基底节环路活动起重统，功能相互拮抗，两者维持平衡对基底节环路活动起重要的调节作用要的调节作用PD患者患者 DA-黑质，纹状体黑质，纹状体DA通路变性通路变性 ACh ACh系统功能相对亢进系统功能相对亢进引起引起-肌张力增高、动作减少肌张力增高、动作减少 中脑中脑- -边缘系统和中脑边缘系统和中脑皮质系统的皮质系统的DADA含量显著减少含量显著减少可可能是智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动能是智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍的生化基础。障碍的生化基础。帕金森病的生化病理帕金森病的生化病理有利于学习和
24、创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。 DA递质减少的程度与患者症状的严重度一致递质减少的程度与患者症状的严重度一致 代偿期代偿期-病变早期通过病变早期通过 DA更新率增加更新率增加(突触前代偿突触前代偿) DA受体失神经后超敏受体失神经后超敏(突触后代偿突触后代偿) 可使临床症状不出现或不明显可使临床症状不出现或不明显 失代偿期失代偿期 产生典型产生典型PD症状症状近期的一些研究认为近期的一些研究认为PDPD病人的病人的5-5-HTHT减少减少，与病人，与病人震颤、抑郁和睡眠障碍有关震颤、抑郁和睡眠障碍有关帕金森病的生化病理帕金森病的生化病理激活的受体Nigrostriatal nerve terminals纹状体多巴胺纹状体多巴胺 受体受体纹状体神经元纹状体神经元多巴胺多巴胺正常的神经元功能正常人正常人未激活的受体激活的受体Nigrostriatal nerve terminals纹状体多巴胺纹状体多巴胺受体受体纹状体神经元纹状体神经元多巴胺多巴胺正常神经元功能Nigrostriatal nerve terminals帕金森患者帕金森患者有利于学习和创新的组织管理机制，创造充满活力的创新激励机制，以市场为导向，以顾客价值追求为中心的企业文化氛围，依赖既开放又相互信任的合作环境。