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1、精品文档，仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 一.我们在实验中估算一种药物或化合物的使用剂量的时候，差不多是来源于两条途径：一种方法为查文献，参考别人使用的剂量。有时有现成的，可直接用。有时没有我们所用动物的剂量，但有其它实验动物的。也有的是有临床用量的，但没有实验动物的。这样，我们就得进行换算。另一种方法就是根据自己或文献上有关急性毒性的数据来进行估算，以期采用合适的剂量。二 不同动物给药剂量的换算：1. 折算系数法：A. 根据徐叔云教授主编的药理实验方法学中人和动物体表面积比值剂量表。对此表说明：a.此表所得到的比值是根据体表面积计算出来。 b.所有的比值都是根据点对点的关系计算出来的
2、，即质量完全按照蓝色数字计算出来的，如果质量有所改变时，对比值将会造成一定的偏差。c.表中数据的值=横栏动物的重量*给药剂量/竖栏动物的重量*给药剂量。d.给药剂量一般用mg/kg为单位，对于临床给药剂量有时单位为每天服用Xmg，要进行单位转换。如：质量为70kg的人每天服用50mg药物，应该如下转化：50mg/70kg= 0.7mg/kgB.根据上表进行剂量换算的方法：如：人的临床剂量为Xmg/kg,换算成大鼠的剂量：大鼠的剂量X mg/kg70kg0.018/200gX mg/kg70kg0.018/0.2kg6.3 X mg/kg.C.以上述方法类推可得到其他动物与人的剂量换算关系，如下
3、表：D.2. 体表面积法：A. 原理：根据能量代谢原理，人和动物的向外界释放的能量与体表面基本成正比的关系。很多研究指出：基础代谢率、热卡、肝肾功能、血药浓度、血药浓度_时间曲线的曲线下面积（AUC）、肌酐（Cr）、Cr清除率、血液循环等都与体表面积基本成正比，因此按照动物体表面积计算药物剂量比体重更为合理。B. 转换的公式为：a动物的体表面积/b动物的体表面积=a动物的给药剂量/b动物的给药剂量。 如：C. 体表面积=体型系数*体重2/3.各动物的的体型系数如下表：（认为可能根据一定的经验数据总结出来）D.计算举例：体重为70kg人的临床剂量为Xmg/kg,换算成200g大鼠的剂量：人的体表
4、面积为：0.1(70)2/3=1.722大鼠的体表面积0.09(0.2)2/3=0.0306体表面积比（大鼠人）0.0306/1.722=0.0177=0.018（折算系数值就是用此种方法计算出来的）200g大鼠的给药剂量=70kg*X*0.018/200g=6.3Xmg/kg3. 两种方法的比较：A. 从结果的准确程度来说：应用体表面积法计算更加的准确。B. 从计算结果的方便程度来说，应用折算系数法更加方便。其实从上面的计算结果可以看出，折算系数也是按照体表面积计算而来，只是它应用了一个规定的质量值。当动物的质量发生变化时，用折算系数法得到的值与体表面积法就有一定的误差。C. 两种计算方法过
5、程：如：以大鼠为例。设人的剂量为X mg/kg，体重70kg. 大鼠体重为150g时：按折算系数算：大鼠的剂量 6.3 X mg/kg 150g大鼠的总给药量为：0.156.3 X mg/kg0.945X mg按体表面积计算：大鼠的体表面积0.09（0.15）2/3=0.02525人的体表面积1.722体表面积比（大鼠人）0.025251.722=0.01466150g大鼠的总给药量为：X mg/kg700.01466=1.0262 X mgD.将折算系数法计算得到的剂量与体表面积得到的剂量相比较可得：当大鼠体重在170230g范围内，按折算系数计算剂量的相对误差在5%以内；当大鼠体重在150
6、260g范围内，按折算系数计算剂量的相对误差在10%以内；当大鼠体重在120300g范围内，按折算系数计算剂量的相对误差在15%以内；当大鼠体重在100340g范围内，按折算系数计算剂量的相对误差在20%以内。 我们大多数情况下，大鼠在实验期间的体重在180250g。这样，我们按折算系数算出来的剂量，其相对误差不会超过10%.基本上能接受。如果比较均匀，在180220g，则相对误差在5%以内。这是完全可以接受的。故在以后做药代实验选择动物时一般选择200g左右为好。 4.小结A. 从以上的结果可以看出，由于在实验过程中，药物的溶解，给量准确性问题，误差在10%以内是完全可以接受的。故可以放心的
7、使用折算系数法进行计算给药剂量的换算。B. 由于人的重量平均值达到70KG。选择在60kg更为合适一些。将折算系数表按人60KG折算后得到下表：不同实验动物与人的等效剂量比值（注：剂量按mg/kg算）动物小鼠大鼠豚鼠兔猫猴狗剂量比值（60kg）8.655.985.153.112.590.9981.78剂量比值（55kg）8.15.614.822.912.430.931.66二 不同给药途径之间的剂量换算：1. 原理：应用绝对生物利用度=药物吸收量/静脉给药量。在进行换算时，通常以静脉为参照，比较其他给药途径占静脉的几分之几来衡量。2.有药理书上表示如下：以口服量为100时：皮下注射量为3050
8、，肌肉注射量为2030，静脉注射量为25。3. 不同给药途径换算表（根据实际经验换算）：说明：给药剂量可参照此表进行换算，但由于不同药物的生物利用度不同，有的口服吸收达80%左右，有的极低，此表只是取了一个平均值，导致有时按此表进行换算后得不到相差不多的结果。故给药剂量最好以实验数据为标准。 三.局部给药时剂量的换算：1. 有时候，我们做的虽然是在体实验，却是局部给药2.A.如果只是看药物在局部的作用（如：烧伤），就和人体用相同的剂量。即用于人体多少面积涂多少药，动物也是多少面积涂多少药。不过，要注意一点，这是我们设想实验动物对此药敏感程度与人相同的情况下。B.如果是看药物透皮吸收，也就是说，
9、把皮肤只当作一个给药途径，最终在体内发挥作用。由于此过程实际上就相当于体内给药了，仍然按前面所述的等效剂量给药。 四 LD50和药效学剂量的换算：A. 对于一个全新的化合物，涉及药效学剂量的思路一般是先做出LD50，或最大耐受剂量（MTD）。 B.选择药效学的剂量：一般药理书上选择LD50的1/10，1/20，1/30的剂量作为药效学的高、中、低剂量。C.上述的选择有一个预试的过程，需要根据实验不断地调整剂量，有一作者的想法：a. 药物的疗效跟毒性都是相互的，一般选择药物的LD5（引起动物5%死亡）作为最高有效剂量。b. 药物LD5,LD1和LD50之间的关系：LD5s=0.05/0.95X
10、LDs50=1/19X LDs50LD1s =1/99X LDs50如果S=1, 则LD5大约为LD50的1/20; LD1则为LD50的1/100.如果S=2, 则LD5大约为LD50的0.229; LD1则为LD50的0.1.如果S=3, 则LD5大约为LD50的0.378; LD1则为LD50的0.219.如果S=4, 则LD5大约为LD50的0.479; LD1则为LD50的0.317.如果S=5, 则LD5大约为LD50的0.555; LD1则为LD50的0.399.如果S=6, 则LD5大约为LD50的0.612; LD1则为LD50的0.464.c.一般药效学的实验动物的死亡率不
11、要超过5%，最好不要超过1%;S是决定药效随血药浓度增加而变化的趋势的程度的参数，有些药物的S值大于2，这样算出的LD值会更接近于LD50.d.从保守估计，应用LD1，取S值为1，得到给药量为LD50的1/100. 对于S值大的药物有时药量可达到LD50的110，甚至15，这些是需要我们去摸索的。因为，毕竟毒理反应和药理效应的机理可能不同，其量效关系的变化规律可能不一样。 我们通常给的剂量大概是LD50的150120之间。D.对于中草药而言，可能很多时候测不到LD50，而是用最大耐受量来表示。以MTD的12或13作为药效学的给药剂量，在实践中观察效果。附：LD5与LD50之间换算关系：1.药理
12、效应跟剂量（或药物浓度）之间存在一定的关系。这种关系不是完全地成比例，可能是效应与浓度的对数成比例，也可能效应与浓度的对数亦不成比例，而是表现出一种这样的规律：浓度较小时，增加浓度药效增加不很明显；浓度中等时，增加浓度药效有较明显地增加；浓度较大时，增加浓度药效增加又不太明显；直到出现最大效应。这就是所谓的“量效关系”或“浓度效应关系”。2. 这种量效关系用公式（A.V.Hill提出）表示为:式中，Emax表示药物的最大效应；EC50表示达到50的Emax时的药物的浓度；C表示药物的浓度；上标S是表示浓度效应关系曲线形状的参数。3.毒理效应可以看作是一种特殊的药理效应。因此，我们将这一公式移植
13、到急毒实验中来进行一些应用。对于一定大小的动物而言，一定的剂量与一定的血药浓度基本上成正比的。所以，我们就以剂量来代替浓度进行计算。上式中，以LD50代替EC50，以LD代替C，则得： 式中：Emax就是死亡率为100时的效应。相应地，LD5则为死亡率为5时的效应；LD1则为死亡率为1时的效应；LD50则为死亡率为50时的效应。4. LD5与LD50之间的关系：E5 =0.05Emax=Emax.LD5s/LDs50+ LD5s得：0.05= LD5s/LDs50+ LD5s化简，得：LD5s=0.05/0.95X LDs50=1/19 LDs50同样地, LD1s =1/99X LDs50过
14、程不是很了解。小结：1. 一个新的化学物质，首先测定出LD50，然后确定出药效剂量，得出药物的较优给药剂量。2. 根据换算剂量先做动物实验看看结果如何，以某种药效为指标，得出剂量的优化，根据等效剂量换算得到给人的剂量。3. 做该药的体内药代过程，给出药物的经时过程，参数，得出药物的起效原因，在体内的消除过程，设计给药方案。不同给药途径之间的剂量换算应用绝对生物利用度=药物吸收量/静脉给药量的原理进行换算。根据实际经验换算得Tab. Tab.表 不同给药途径之间剂量换算估计值简表给药途径静脉口服皮下注射肌肉注射腹腔注射生物利用度估计全部进入血循环，无吸收过程2530%4050%左右80%左右80
15、85%与静脉的剂量之比-3.34倍22.5倍左右1.25倍左右1.181.25倍与口服的剂量之比0.250.33-0.50.60.320.40.30.35各常用实验动物折算系数的验证如下（人70kg）小鼠体型系数0.06标准体重20g=0.02kg小鼠的折算系数0.00253大鼠体型系数0.09 标准体重200g=0.2kg大鼠的折算系数0.018豚鼠体型系数0.099 标准体重400g=0.4kg豚鼠的折算系数0.031兔体型系数0.093 标准体重1.5kg兔的折算系数0.12201.723猫体型系数0.082 标准体重2.0kg猫的折算系数0.076狗体型系数0.104 标准体重12kg
16、狗的折算系数0.54961.723猴体型系数0.111 标准体重4.0kg猴的折算系数0.163动物口服给药剂量 Y=70（kg）X人口服剂量(mg/Kg)K(折算系数)M动物（Kg） 这种换算关系的前提是各种动物对某药的敏感程度是一样的，在上述的折算关系中，我们是没有考虑到种属差异的，我们理想地认为，对任何药物，各种动物和人的敏感程度是完全一样的，这是我们折算等效剂量的一个重要的前提，例如犬无汗腺，对发汗药不敏感，而对流涎药比较敏感，大鼠无胆囊，对利胆药及有明显肝肠循环的药物与其他动物差别较大，鼠和兔对催吐药不敏感，而犬猫则较为敏感，吗啡对一般动物有抑制作用，但却对猫引起兴奋，抗凝血药对小鼠
17、特别敏感。中毒剂量可以其他动物小数百倍，抗胆碱类药物，家兔有明显耐受性，同是啮齿类动物，家兔是草食动物，大鼠小鼠是杂食动物，对一般药物在静注时剂量换算尚属可用，在口服用药时家兔往往起效较迟，吸收较差特别是对胃动力药及消化系统药差异更大，大鼠对血管阻力药敏感，却对强心苷类不敏感，而猫对强心苷类则很敏感，大鼠对缺乏维生素及氨基酸敏感，因能自行合成维生素C，故对缺乏维生素C不敏感，而豚鼠对缺乏维生素C及变态反应特别敏感。我们可以用常用的麻醉剂试试对不同动物的作用，如果机械地按等效剂量去算，可能难以达到理想的效果，而实际上我们都是一半参考等效剂量，一半靠自己的摸索，因此不能把这个所谓的等效剂量完全照搬
18、，当然我们同样反对毫无根据地乱设剂量，如有的人做实验相当然地自己随意地设置10mgkg ，20mgkg 40mgkg.好像是方便自己配药，而不是根据科学的道理来设置，这是我们所应当摒弃的。值得一提的是，这个换算方法只是一个重要参考而已。遇到有很大种属差异的药物或化合物，上述换算关系就相差很大了。这一点要引起大家的关注。为什么说，当实验动物体重不在上述标准体重的附近的话，按折算系数算出来的剂量就不那么准了呢？这是因为，我们用这个折算系数，只是一个点对点的关系。就是说，70kg的人对200g的大鼠，那么这个剂量完全准确的。但如果大鼠不是200g，那么就会有偏差了。这个偏差来源于体型系数的公式。推广
19、一下，当实验动物体重小于标准体重时，按折算系数算出来的结果比按体表面积的结果要偏小；而当实验动物体重大于标准体重时，按折算系数算出来的结果比按体表面积的结果要偏大。哪一种计算结果更准确呢？当然是按实际的体表面积来算。哪一种计算方法更方便呢？当然是按折算系数来计算。尤其是对非药理、实验动物专业方面的战友来说。那么，二者的误差有多大？我们该怎么样调整？下面我们就谈一谈两种计算等效剂量方法的误差问题。从上面我们已经知道按折算系数计算会产生误差。这种误差应该说是属于系统误差。是由于这个公式本身给我们的实验带来的误差。还有一种误差是我们在实验中实际给药时，由于称体重、给药时的不准而产生的，那就不是我们在这里要探讨的问题了。我们仍以大鼠为例来讨论这个误差问题。设人的剂量为U mgkg, 体重为70kg。设大鼠的体重为X kg,按折算系数计算得出的Xkg大鼠的用药量为Y1。则Y1=U 6.3X=6.3UX按实际体面表面计算得出的kg大鼠的用药量为Y2。Y2=0.09()231.722U 70=3.66U(X)23【精品文档】第 11 页