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1、第四章、循环系统用药 (Cardiovascular Drugs) 心脑血管系统疾病死亡人数占各种疾病死亡之首。这类药物用于冠心病、脑卒中或脑栓塞，而且对上述疾病相关的高血压、心率失常、心衰、心绞痛以及产生这些疾病的病因如高血脂、动脉硬化等具有防治作用。,第一节、 b-受体阻滞剂 全称是肾上腺能b-受体。尤其是一些选择性高的b1-受体阻滞剂，临床上用于高血压，心率失常，心绞痛的治疗。主要普萘洛尔（Proparnolol）为代表的芳氧丙醇胺类等。,代表药物：普萘洛尔 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，又名心得安，萘得安。临床上用其消旋体，但左旋体1-（1-methyl-ethyl
2、）amino-3-（1-naphthalenyloxy）-2-propanol hydrochloride的活性强于右旋体。要求命名。,有些国家已开发上市了它的单一异构体。主要用于治疗心率失常，心绞痛和高血压。,普萘洛尔(Propranolol)的 发现历史 兴奋b1受体的药物（肾上腺素类）可用于升高血压和抗休克，如果阻断b-受体，势必可阻断交感神经，减少心肌耗氧量。由于肾上腺素结构的N异丙基可增强一般的b-受体激动作用，故，Black从此结构出发来寻找b-受体阻断剂。,第一个b-受体阻断剂是3,4-二氯异丙基肾上腺素（1957年），但有很强的内源性拟交感活性。,1962年，用二氯用碳桥取代（
3、芳环）成丙萘洛尔，动物实验中发现有致癌倾向。,后来，又引入了氧亚甲基，发现了普萘洛尔(Propranolol)，1964年上市，至今仍然使用。它是非选择性b-受体阻断剂。后相继合成了一系列洛尔类药物（芳氧丙醇胺类）。有的是b1-的选择性药物。Black因此获诺贝尔奖。,代谢 本品口服后在肝脏中代谢，生成a-萘酚和相应的芳香氧基丙酸。,合成：a-萘酚与氯代环氧丙烷反应，产物再与异丙胺缩合。,两个重要的方向：超短效药物的开发，艾司洛尔(Esmolol) ，用于心率失常紧急状态的治疗，一旦发现副反应，停药后立即消失。,易水解,另一个就是长效阻滞剂的开发，适合高血压患者长期给药的特点，如纳多洛尔(Na
4、dolol) ，吲哚洛尔(bopindolol) 等。,SAR: a. b-受体阻滞剂的基本结构要求与b-受体激动剂异丙基肾上腺素相似，芳氧丙醇胺类尽管插入一个亚甲氧基，但其构象仍与苯乙胺类相似，因此也符合b-受体结合的空间要求。,b. b-受体阻滞剂对芳环的要求不严格，可以为苯、萘、芳杂环或稠环。 c. 立体选择性与激动剂相似，芳氧丙醇胺类S-form活性较高。,d. 侧链胺基常为仲胺，叔胺则无效；取代基通常是异丙基或叔丁基。 e. 芳氧”中的氧被其电子等排体更换，活性下降。,选择性b-受体阻滞剂 美托洛尔。 为排除b2-的副作用，开发了选择性b-受体阻滞剂。自从发现4-取代的苯氧丙醇胺普拉洛尔（Practolol）具有选择性抑制心脏兴奋后，对4-取代物进行结构改造，形成选择性b1-受体阻滞剂。,4-醚取代物，作用强，维持时间长，是治疗高血压的理想药物，酒石酸盐为倍他乐克（metaoprolol tartrate）。,