抗精神病药和抗抑郁药.pdf

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1、抗精神病药和抗抑郁药抗精神病药和抗抑郁药 精神失常精神失常 世界人口中0.51.5%会在某一时间经历精神疾病 发作，主要表现为各种精神分裂症、焦虑、抑郁、 躁狂等。 抗精神失常药 抗精神病药或称抗精神分裂症药，主要用于各种 精神分裂症，分为经典和非经典的抗精神病药。 抗抑郁药和抗燥狂药，主要用于治疗情绪过分 低落或过分高涨等情感障碍性疾病。 抗焦虑药，主要用于消除精神官能症的焦虑状态 及改善睡眠。 第一节 抗精神病药第一节 抗精神病药 精神病与多巴胺精神病与多巴胺 多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种化学物质。 运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与 多巴胺神经的活动分不开。 精神分裂症

2、的病因是由于脑内多巴胺神经系统的 功能亢进，使脑部多巴胺过量或者是由于多巴胺 受体超敏所致。 HO HO NH2 多巴胺 Dopamine 经典的抗精神病药物是DA受体阻断剂，能阻断 中脑边缘系统及中脑皮质通路的DA受体，减低 DA功能，发挥抗精神病作用。但同时也可导致 运动功能障碍锥体外系的一系列副反应，如不自 主地僵硬性收缩躯体的肌肉、坐立不安等。近年 来，出现了许多新的抗精神病药物，作用机制与 经典的抗精神病药物不同，较少锥体外系的副反 应，被称为非经典的抗精神病药物。 抗精神病药物抗精神病药物 1. 吩噻嗪类吩噻嗪类 2. 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类） 3. 丁酰苯类丁酰苯类

3、4. 二苯并二氮类二苯并二氮类 5. 取代苯甲酰胺类取代苯甲酰胺类 1. 吩噻嗪类吩噻嗪类 抗组胺药异丙嗪具有较强的镇静副作用，对其进 行结构改造，得到第一个抗精神病药氯丙嗪。 N S N N S N N S N Cl 异丙嗪异丙嗪 抗组胺药，镇静副作用 抗组胺作用减弱 产生抗精神病作用 氯丙嗪氯丙嗪 抗组胺作用消失 抗精神病作用增强 药物药物R1R2作用强度作用强度 氯丙嗪Cl1 三氟丙嗪CF34 奋乃静Cl10 氟奋乃静CF350 三氟拉嗪CF313 哌普嗪SO2N(CH3)2 N CH3 CH3 N CH3 CH3 NN OH NN OH NN OH NN CH3 吩噻嗪类药物的结构与作

4、用强度吩噻嗪类药物的结构与作用强度 N S R1 R2 NNCH2CH2OCOC6H13CH2CH2CH2 NNCH2CH2OCOC9H19CH2CH2CH2 NNCH2CH2OCOC6H13CH2CH2CH2 NNCH2CH2OCOC15H31CH2CH2CH2 药名药名R1R2作用时程作用时程 氟奋乃静 庚酸酯 -CF31-2周 氟奋乃静 癸酸酯 -CF32-3周 奋乃静 庚酸酯 -Cl1-2周 哌普嗪 棕榈酸酯 -SO2N (CH3)2 4周 长效的吩噻嗪类药物长效的吩噻嗪类药物 N S R2 R1 将侧链上含有伯醇羟基 的药物与长链脂肪酸成 酯，则成为长效药物 。 吩噻嗪类药物的构效关

5、系吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物与受体的作用方式吩噻嗪类药物与受体的作用方式 B区（N10上三个碳的侧链部分）的立体专属性 最高，C区（吩噻嗪三环部分）次之，A区立体 专属性最小。 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 又名冬眠灵、氯普吗嗪 吩噻嗪母核易被氧化，最初的氧化产物是醌式化合物。 氯丙嗪注射液在日光作用下引起的 氧化变质反应 氯丙嗪注射液在日光作用下引起的 氧化变质反应 N S R N S R N S R N S R N S R N S R H2O + HCl 蛋白质 过敏反应 +e 日光 -e +2H+ H2O O Cl Cl Cl Cl HO h.v. Cl. + 氯丙嗪的代谢途径氯丙嗪的

6、代谢途径 N S N CH3 CH3 Cl N S Cl N H S Cl N H S Cl N S N S Cl HO N S Cl O N S Cl HO3SO H3C OHO N S Cl HO N S OO HO N H CH3 N CH3 OH NH2 O OO O 氯丙嗪的合成氯丙嗪的合成 2. 噻吨类噻吨类 将吩噻嗪环上 的氮原子换成 碳原子，并通 过双键与侧链 相连，形成噻 吨类，亦称硫 杂蒽类。 N S R2 S X CHCH2CH2R R1 吩噻嗪类 硫杂蒽类 几何异构体几何异构体 侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型 （顺式异构体，cis-isomer），在异边者称为

7、E型（ 反式异构体，trans-isomer）。 活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式 作用约为反式的57倍）。 S Cl N CH3 CH3 N CH3 CH3 S Cl 3.丁酰苯类3.丁酰苯类 在研究镇痛药哌替啶衍生物的过程中发现 N CH3 O O CH3 N O O CH3 O N O O CH3 O 哌替啶丙酰苯类似物丁酰苯类似物哌替啶丙酰苯类似物丁酰苯类似物 镇痛药镇痛+抗精神失常抗精神失常，无成瘾性 氟哌啶醇氟哌啶醇 药理作用类似吩噻嗪类抗精神病药物，特点是作用持久 而强。对外周植物神经系统无显著作用，无抗组胺作用 ，抗肾上腺素作用也弱。本品的锥体外系副作用高达 80%，而且

8、有致畸作用。 氟哌啶醇的代谢氟哌啶醇的代谢 氟哌啶醇的构效关系氟哌啶醇的构效关系 Cl N HO O F 羰基被还原，或被 氧、硫原子替代成 醚或硫醚活性下降 以氟原子取代，中 枢抑制作用最强 六元环碱基 活性最好 六元环碱基对 位应有取代基 二苯丁基哌啶类结构特征二苯丁基哌啶类结构特征 用4氟苯甲基取 代丁酰苯部分的 羰基，而发现了 二苯丁基哌啶 类 。这一类药 物既是多巴胺受 体阻断剂，又是 钙离子通道拮抗 剂。为长效抗精 神病药物。 O F R F R F 二苯丁基哌啶类抗精神病药二苯丁基哌啶类抗精神病药 药物名称 -R 匹莫齐特 pimozide 氟斯必林 fluspirilene 五

9、氟利多 penfluridol 在抗精神病药物的研究中，人们一直致力于减少 或消除药物的锥体外系反应和迟发性运动障碍等 毒副作用。对吩噻嗪类的噻嗪环进行结构改造， 将6元环扩为二苯并二氮环得到非典型的广谱 抗精神病药物氯氮平，它特异性地作用于中脑皮 层的多巴胺神经元，具有较好的抗精神病作用， 且锥体外系反应及迟发性运动障碍等毒副作用较 轻，也说明抗精神病作用与锥体外系副作用是可 以分开的。近年来，随着精神药理学的发展，受 氯氮平研究思路的启发，发展了一类非典型抗精 神病药物，揭开了抗精神病药物的新篇章。 4. 二苯并二氮类二苯并二氮类 当将吩噻嗪分 子中的5位的硫 原子被NH取代 及10位的氮

10、原 子被NC取代， 得二苯二氮 类药物 S N N H N R Cl R2 R1 吩噻嗪类 二苯并二氮类 N N N H N Cl CH3 N N S N CH3 Cl N N O N CH3 Cl N N H O N Cl 氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平 二苯并二氮类代表药物二苯并二氮类代表药物 氯氮平（Clozapine）氯氮平（Clozapine） 非典型抗精神病药物的代表； 能阻断多巴胺受体的作用，抑制多巴胺与D1、D2 受体结合，并具有拮抗5HT2受体的作用，还能 与许多非多巴胺能部位的受体相结合； 锥体外系反应及迟发性运动障碍等副作用较轻； 典型副作用粒细胞缺

11、乏症。 氯氮平的代谢氯氮平的代谢 在人的肝微粒体中、中性粒细胞或骨髓细胞中能产生硫 醚的代谢物，导致毒性。使用时要监测白细胞的数量。 N H N N N Cl CH3 N H N N N Cl CH3 N H N N N S CH3 N H N NH N Cl N H N N N HO CH3 N H N NH N HO N H N NH N S O H3C H3C 5. 苯甲酰胺类苯甲酰胺类 对局部麻醉药普鲁卡因结构改造中发现的； 20世纪60年代，根据氯丙嗪和氟哌啶醇能增加多巴胺的 更新，提出抗精神病药物的受体阻滞假说，研究发现甲 氧氯普胺具有中枢多巴胺拮抗作用，从而推测可能是一 种新的抗

12、精神病药物，这一推测后来得到了证实。 在此基础上，相继合成了各种含有吡咯烷基的苯甲酰衍 生物。 甲氧氯普胺甲氧氯普胺 舒必利舒必利 具有旋光异构体，其中左旋体 为光学活性异构体； 选择性拮抗D2、D3、D4受体， 非经典药； 临床上用于治疗精神分裂症及 抑郁症，也有止吐作用，既无 镇静副作用，又少有锥体外系 副反应。 N H O OCH3 NS H2N OO CH3 * 其他苯甲酰胺类代表药物其他苯甲酰胺类代表药物 H3COOCH3 Br O H N N CH3 H N H H3C O N CH3N H Cl OCH3 * N H NCH3 O CH3 OCH3 H3C S O O 瑞莫必利奈

13、莫必利 硫必利 瑞莫必利奈莫必利 硫必利 第二节 抗抑郁药第二节 抗抑郁药 抑郁症（抑郁障碍）抑郁症（抑郁障碍） 抑郁症是情感活动发生障碍的精神失常症，是一 种常见的病症，表现为情绪异常低落，常有强烈的自 杀倾向，并有自主神经或躯体性伴随症状。 主要症状主要症状 三低：情绪低落、思维迟缓、活动减少 三无：无助、无望、无价值 三自：自责、自罪、自杀 1534岁 死亡首位 中国每年28万自杀死亡 200万自杀未遂 情感性精神障碍的病因复杂，中枢特定的神经递 质去甲肾上腺素（NE）和/或5羟色胺（5HT） 的含量降低及其受体功能低下，被认为是引起抑 郁的原因。通过调节脑内NE及5HT的含量，可 达到

14、治疗效果。 抗抑郁药抗抑郁药 按作用机制可分四类按作用机制可分四类: 1.单胺氧化酶抑制剂（MAOI）； 2.去甲肾上腺素重摄取抑制剂（新三环类抗抑郁 药）； 3.选择性5羟色胺重摄取抑制剂（SRI）； 4.其他。 1.单胺氧化酶抑制剂1.单胺氧化酶抑制剂 异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨抑制单 胺氧化酶抗抑郁先导物结构优化异烟肼 类抗抑郁药 N CONHNH2 N CONHNH C H CH3 CH3 异烟肼异烟肼（抗结核药） 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药可抑制单胺氧化酶 （抗结核药） 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药可抑制单胺氧化酶 异丙烟肼异丙烟肼（抗抑郁药）（抗抑郁药） 含肼结构的MAO抑

15、制剂含肼结构的MAO抑制剂 N ON H NH2 N N H NH2 H N N H O N O H3C 异烟肼苯乙肼异卡波肼异烟肼苯乙肼异卡波肼 单胺氧化酶单胺氧化酶 脑内具有两种单胺氧化酶亚型，即单胺氧 化酶A(MAOA)和单胺氧化酶B(MAOB)。 MAOA选择性使5HT和去甲肾上腺素代谢 脱胺，故认为MAOA应是抗抑郁药的主要 靶酶。 选择性MAOA抑制剂选择性MAOA抑制剂 在体内高度选择性和可逆性地抑制MAOA H N O Cl N O N O HO CH3 O 吗氯贝胺托洛沙酮吗氯贝胺托洛沙酮 2.去甲肾上腺素重摄取抑制剂2.去甲肾上腺素重摄取抑制剂 去甲肾上腺素重摄取抑制剂通过

16、抑制神经突触前端NE的 重摄取，提高脑内NE的含量，从而起到抗抑郁的作用。 N CH3 CH3 N CH3 H N CH3 CH3 Cl N CH3 CH3O N CH3 CH3 丙米嗪地昔帕明氯米帕明 阿米替林多塞平 丙米嗪地昔帕明氯米帕明 阿米替林多塞平 三环类去甲肾上腺素重摄取抑制剂 的构效关系 三环类去甲肾上腺素重摄取抑制剂 的构效关系 N N CH3 CH3 N N CH3 CH3 OH N N H CH3 N N H CH3 OH N N CH3 CH3 O 葡萄糖醛酸结合物 葡萄糖醛酸结合物丙米嗪的代谢 盐酸丙米嗪 丙米嗪的代谢 盐酸丙米嗪 盐酸丙米嗪的合成盐酸丙米嗪的合成 以二

17、苯并氮为原料，经烷基化，成盐等过程而得。 3.5羟色胺重摄取抑制剂3.5羟色胺重摄取抑制剂 作用机制：作用机制：是抑制神经细胞对5HT的重摄取，提 高其在突触间隙中的浓度，从而可以改善病人的 低落情绪。 作用特点：作用特点：选择性强，副作用明显低于三环类。 目前在抗抑郁药物中，5羟色胺重摄取抑制剂的 种类最多。 选择性5羟色胺重摄取抑制剂选择性5羟色胺重摄取抑制剂 选择性5羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）类的“五朵金花” O H N CH3 F3C F O N O NH2 CH3 H N F O O O O NC N CH3 CH3 F N CH3H H Cl Cl H 氟西汀氟伏沙明帕罗西汀 西酞普兰舍曲林 氟西汀氟西汀 临床上常用其盐酸盐，S异构体的活性较强，临床使用外 消旋体。 为选择性的5羟色胺重摄取抑制剂（SSRI），对中枢的 NE和多巴胺的摄取无影响，选择性强，安全性大，较少 抗M胆碱受体的副作用和较少心脏毒性。 氟西汀的合成氟西汀的合成 以苯乙酮与甲胺进行Mannich反应得甲氨基苯丙酮，经 还原得N甲基3羟基苯丙胺，再与4三氟甲基氯苯醚化 缩合，最后通HCl成盐而得。 谢谢！