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1、药品生产质量控制与质量保证检查要点指南一、概述企业是药品质量的第一责任人，按照WHO的药品管理理念，质量管理是确定并实施质量方针的管理职能，质量保证是确保质量方针得到贯彻而采取的所有计划与活动，GMP是质量保证的一部分，旨在确保按产品预定用途持续稳定地控制生产过程，保证产品质量。质量保证包含GMP以及其他因素，如产品的设计和开发等，着眼于整个质量体系，是为系统提供证据从而取得信任的活动。质量控制是GMP的一部分，它涉及取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品的放行程序等，实验室是质量控制得以实施的载体和核心，质量控制不仅仅局限于实验室内的检验，它涉及影响产品质量的所有决定。质量控制是质
2、量保证的基础，质量保证是质量管理的精髓。新修订药品GMP对本章做了大量修订，目的在于指导企业建立完善的质量保证体系，保证产品符合其预期的用途。本章阐述了第二章质量管理的具体实施内容，由1998年修订药品GMP管理的三条内容增加为六十一条。与1998年修订药品GMP相比对，质量控制和实验室管理条款进行了完善和细化，对实验室管理增加了机构、检验人员资质、文件等具体要求。细化了物料与产品放行的控制要求，强化了稳定性考察，提出了持续稳定性考察的具体要求；详细阐述了质量保证体系的要素，如变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、产品年度质量回顾分析、供应商批准与审计、投诉与不良反应等内容，使质量保证和质量控制
3、管理具有可操作性，本章主要内容包括质量控制实验室管理、物料和产品放行、持续稳定性考察、变更控制、偏差处理、纠正措施与预防措施、供应商的评估与批准、产品质量回顾分析、投诉与不良反应报告。二、检查要点(一)质量控制实验室管理第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。完善条款，1998年修订药品GMP第七十四条基础上，提出企业应根据检验内容和工作量获取检验结果的时间要求，配置适当的实验室的管理原则。质量控制实验室的核心目的获取反应样品
4、乃至样品代表的批产品、物料质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。实验室管理与产品生产管理类似，同样涉及人、机、料、法、环五个关键要素，对上述五方面存在风险制定系统具体的规定，可降低质量控制实验室潜在的风险。检查时需注意:检查实验室是否具有足够数量的检验人员;质量控制负责人是否符合本规范)第二百一十八条要求。检查人员所学专业与接受的培训是否符合企业生产产品的检验要求。如:从事中药材和中药饮片质量控制人员应具备中药材和中药饮片检验的实际能力。检查实验室布局是否符合第四章第四节质量控制区布局要求:如:实验室应与生产区分开设置。实验动物房应与其他区域严格分开，其设计、建造应符合国家规定，并设有
5、独立的空气处理设施以及动物的专用通道。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室应彼此分开。阳性对照室应具备对操作人员保护的措施，如采用生物安全柜。无菌检查实验室、微生物限度检查室、阳性对照室使用同一套空调净化系统时，企业是否采取有效措施避免交叉污染。企业现有仪器设备是否满足物料、产品检验要求，如不满足检验要求时是否按照规定办理委检，对应物料出入库台账，抽查企业委检报告，是否按批检验。第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。完善条款，在1998年修订药品GMP第七十四条基础上，提出对实验室控制负责人资质和经验的管理要求。检查时需注意:检
6、查质量控制负责人是否具备足够的检验、管理经验，是否熟悉法规和标准的要求，是否具有对异常检验结果具有分析，调查的能力。第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。新增条款，在1998年修订药品GMP第七十四条基础上，明确从事质量检验工作人员的学历资质要求，强调相关实践培训和考核。检查时需注意:检查质量控制人员学历证明，报据企业生产品种特点抽查质量控制人员的培训内容是否满足检验需要，是否经过考核合格后上岗，尤其是生物检定、微生物检查、无菌检查、中药性状、显微鉴别等方面；是否具有再考核过程。采用检查检验记录及现场询问
7、的方式考察检验人员的检检经验及技能是否符合要求。第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。新增条款，提出实验室应当配备基本的标准资料与物料的管理要求。检查时需注意:检查是否具备现行中国药典，现有工具书是否满足检验需要;如IR标准图谱等。检查标准品或对照品等标准物质来源是否符合现行中国药典)或本规范第二百二十七条规定;是否建立标准品或对照品的验收、使用、使用台账，台账设置项目是否符合规定，台账中剩余量与实际是否一致。第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量
8、标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。质量标准通常在研发过程中确定经注册后确定为法定标准。一新增条款，详细规定了实验室
9、最基本的文件目录，结合质量回顾和验证要求，对进行趋势分析的数据提出保存要求，加强了质量控制部门与其他部门的沟通，明确辅助记录的管理要求。检查时需注意:检查实验室是否建立上述文件及记录。检查记录内容、格式设计是否与企业实际相符合，是否及时进行记录，记录内容是否准确，并具有追溯性。检查是否保存原始的检验图谱。检验是否按规定对检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据进行趋势分析。第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品
10、量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。新增条款详细规定了取样操作规程
11、的基本内容;强调取样操作的科学性和代表性；强调取样操作应避免污染和交叉污染。检查时需注意:检查企业是否建立原辅料、包装材料、中间产品、成品以及工艺用水等的取样管理规程:规程是否涵盖(二)中内容，取样规程是否结合物料特性进行制订，例如原料药生产使用的大体积容剂的取样，中药材、中药饮片的取样等。检查被授权的取样人员是否经过培训后上岗。检查取样是否具有代表性，是否按照取样原则计算被取样物料的件数。检查是否及时填写取样记录。检查取样用工具的清洁、消毒或灭菌、存放、使用是否合理，并与规程一致；检查存放样品的容器是否符合规定；如需要进行微生物限度检查、无菌、细菌内毒素检查的取样工具、容器是否经灭菌或除热原
12、。检查取样量是否符合规定。检查取样环境是否与产品生产环境相符。检查是否采取有效措施避免取样过程对物料的污染。检查样品标识内容是否全面、准确。检查样品存放环境是否符合要求，是否可有效避免样品被污染。第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；（四）检
13、验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲
14、线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。新增条款，明确检验方法验证和确认要求；法规规定的其他需要验证的检验方法：主要指药典要求传统生物学的检验方法；细化检验记录内容。检查时需注意:检查物料、成品检验方
15、法是否与注册批准项目、方法一致，成品检验方法变更时应按照变更控制规程进行验证、审报;法定标准为最低标准。检查企业是否按照现行中国药典药品质量标准分析方法验证指导原则要求对采用的方法进行验证，通常分析方法验证在产品注册批准前已经过验证，当药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，需要重新进行分析方法验证。需要验证的分析项目包括:鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，记忆制剂中其他成分(如防腐剂等)的测定。药品溶出度、释放度等检查中，其溶出度等的测试方法也应做必要的验证。应按照变更程序进行申请、实施、批准；应制定验证方案，方案应包括规程和所有方面的可接受标
16、准。形成验证报告、汇总试验记录、图谱等。如清洁验证中使用的检验方法应经过验证;如有药典方法而采用非药典方法时，应进行评估，评估应包括与药典方法的比对;微生物限度检查法、无菌检查法验证按照现行中国药典规定执行。检查检验操作规程中检验方法是否与检验规程、验证、检验记录中体现的方法一致;是否与成品法定标准一致;是否按照中间产品内控标准对中间产品进行检验。检查检验记录内容是否全面、真实、准确；建议采取关联的检查方法进行检查，如检查某产品含量测定项目时，对记录中记载的仪器追溯仪器使用记录、仪器清洁、维护记录，电脑中原始图谱，标准品领用记录等。检查实验室仪器设备是否进行定期校验和期间校准，并有记录。检查实
17、验室仪器设备搬移时，是否重新进行确认。检查检验用动物，是否符合现行中国药典)及实验动物管理规定。第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。新增条款，将超标管理的概念引入质量控制实验室，完善质量控制实验室管理。若不能最终确定实验结果无效，则不能丢弃该实验结果。检查时需注意:检查是否建立实验室异常结果处理规程。检查是否按照OOS处理规程中规定程序进行调查、评估，并有完整记录。检查是否根据调查结果采取必要的纠正、预防措施，并对措施的有效性进行评估。第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品
18、样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的
19、处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩
20、短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。 新增条款，明确物料、产品的留样目的；细化物料、产品留样管理要求；区分留样与稳定性考察的概念。检查时需注意:检查企业是否建立物料、成品留样管理规程及留样记录并对留样进行留样观察。检查留样量是否符合规定;留样室环境是否满足产品储存环境要求；是否监测留样室温湿度；留样室是否清洁、整齐。检查企业是否对原辅料进行留样;留样包装是否采用模拟包装。检查留样样品间是否存在交叉污染的风险，如易挥发性液体物料是否与其他物料分开留样。抽查几批留样，留样时间是否将符合规定。第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（一）试
21、剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需
22、的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。新增条款，细化实验室内试剂、试液、培养基和检定菌的管理。检查时需注意:抽查是否建立试剂、试液、培养基申购、验收、使用及发放的管理规程，验收、使用是否有记录。检查试剂、试液、培养基贮存环境是否符合要求。检查培养基的配制、灭菌是否有相应记录。检查培养基是否按照规定进行灵敏度实验和无菌实验。检查配制好的培养基是否合理贮存，并在现行中国药典规定的时间内使用。检查
23、试剂、试液是否按规定粘贴标签，标签内容是否全面。检查滴定液、标准液标签是否符合规定，是否有对应的标化记录。检查实验所有的各种检定菌种的标签是否标明菌种的名称、编号、传代次数、操作者等内容。检查菌种传代代次是否符合规定，传代记录是否与实物的标志相符合。第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，
24、每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。新增条款，细化标准品或对照品的管理，增加了工作对照品的管理要求。检查时需注意:检查标准品或对照品，工作标准品或工作对照品的贮存条件是否符合标签规定。检查对照品验收、使用记录，账、物是否相符。检查称量标准品或对照品电子天平精密度是否符合精度要求。检查是否建立工作对照品或工作标准品标化操作规程;标化是否记录、是否对工作对照品或工作标准品的贮存条件、有效期进行考察。（二）物料和产品放行第二百二十八条应当分别建立物料和产品批准放
25、行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。是否建立物料、产品放行操作规程。操作规程上是否明确了以下内容:1、批准放行的标准。2、批准放行的职责。3、相应的记录文件。检查时需注意:物料、产品放行规程规定是否科学合理，放行人能力是否满足要求；审核内容是否全面;是否按批对物料和产品进行放行。第二百二十九条物料的放行应当至少符合以下要求：（一）物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果；（二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；（三）物料应当由指定人员签名批准放行。物料放行应包含但不限于三点：供应商的检验报告、物料
26、包装完整性和密闭性逐一核对记录、物料检验结果。物料评价结论是否明确具体。物料应由指定人员(可以为质量管理人员但不限于质量受权人)批准放行。物料放行人应经过培训。检查时需注意:物料批准放行的流程是否合理符合逻辑关系；检查时可与供应商资质、进库验收、物料贮存环节、取样环节等联系起来判断放行是否合理。物料放行人应相对固定，如转授权应有相关的转授权文件。并对授权的人员进行培训。第二百三十条产品的放行应当至少符合以下要求：（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容：1.主要生产工艺和检验方法经过验证；2.已完成所有必需的检查、检验，并综合
27、考虑实际生产条件和生产记录；3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行；（四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。每批产品批准放行
28、前。是否进行了质量评价:包括但不限于以下内容:产品工艺验证是否在规定周期内;批生产记录、检验记录是否完整、准确，具有追溯性; 批检验记录是否完整可反映样品从取样到出检验结果的全过程; 生产过程和检验过程产生的偏差和变更是否处理完毕，处理程序是否符合要求，并经评估后得出结论: 每批药品均应当由质量受权人签名批准放行; 特殊药品应取得批签发合格证明。检查时需注意:产品批准放行的流程是否合理符合逻辑。是否与批准放行操作规程一致。是否有质量受权人批准产品放行。（三）持续稳定性考察第二百三十一条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性
29、的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。新增条款，产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化生产后需要继续证明产品有效期内的质量；可以通过持续稳定性考察及时了解产品的质量，降低使用者的风险;持续稳定性考察样品和留样的目的是不同的。第二百三十二条持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。新增条款，明确持续稳定性考察的对象是市售包装药品，不同于影响因素试验特殊情况下待包
30、装产品、中间产品长期贮存时，应通过稳定性考察数据确定待包装产品(大包装)是否对市售产品的质量产生影响，从而确定中间产品、待包装产品应采取的包装形式，储存环境、储存时间。第二百三十三条持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。新增条款，提出持续稳定性考察应该有方案和报告，本规范中所指的考察方案内容，应是以某一种处方药品的不同规格和生产批量为考察对象，也可以持续稳定性考察年度计划的形式，统筹产品类别、品种、批量、批数、取样的计划等内容(规范第二百三十五条中体现)。对用于稳定性考察使用的恒温恒湿箱、
31、房间等设备或设施应进行设备确认、验证并维护。第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；（三）检验方法依据；（四）合格标准；（五）容器密封系统的描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件）；（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。新增条款，明确稳定性试验考寨方案的具体项目。在某些时间点上，可通过质量风险分
32、析，根据对产品认识的程度，在方案中说明减少检验项目的理由。检验项目要根据考察目的来选择，一般应使用成品质量标准。第二百三十五条考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。新增条款。明确考察批次与检测频率的设置原则;要求每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产，检验频次：参考现行中国药典，能满足趋势分析的需要。第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也
33、应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。新增条款，偏差、变更等特殊情况应当考虑进行稳定性考察;重新加工、返工或回收的批次应当考虑增加稳定性考察。第二百三十七条关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。新增条款，提出对质量受权人的要求;提出委托检验或外包的要求;提出稳定性考察结果内部信息交流的控制要求:稳定性考察结果包括稳定性考察报告、稳定性考察失败检测信息等内容。第二百三十八条应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任
34、何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。新增条款，发生质量异常情况调查原因，评估风险，报告结果考虑主动召回。第二百三十九条应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。新增条款，总结报告:阶段性报告产品质量回顾的内容之一;考察完成后的总结报告。留样、稳定性考察、持续稳定性考察的区别(表1)表1 留样考察表项目留样稳定性考察持续稳定性考察考察目的用于药品质量追溯或调查物料、产品考察原料药或药物制剂在温度、湿度，光线的影响下随时间
35、变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的要求考察对象主要针对每批生产的市售产品；和工艺中涉及的物料。 产品研发阶段需要进行影响因素试验(无包装)、加速试验(市售包装)，长期稳定性研究试验(市售包装):产品批准上市后首次生产前三批应进行长期稳定性试验； 产品生产过程如发生重大变更或生产工艺、包装材料发生变更时需要进行稳定性考察；重新加工、返工或回收工艺考察时应进行稳定性考寮; 需要对中间产品的稳定性进行考
36、察，确定中间产品的贮存期限、贮存条件。 主要针对市售包装产品，但也需兼顾待包装产品；按照产品规格、批量、包装形式不同分别进行持续稳定性考察。考察环境与产品标签上贮存条件一致影响因素试验（高温、高湿、强光照射）；加速试验（隔水式电热恒温培养箱）；长期稳定性考察试验接近药物的实际贮存条件进行，应考虑药物销售不同地区温湿度对产品的影响。贮存条件应采用与 药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验。考察批次每批产品及用于制剂生产的原辅料每批均需有留样除影响因素试验为一批产品外，其他考察均需要进行3批产品的稳定性考察。至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产考察项目目检观察或对物料进
37、行鉴别对质量标准中的重点项目进行考察，与质量标准的项目可以不完全一致，参照现行中国药典稳定性考察内容与稳定性考察选择的考察项目类似考察频次每年1次，成品留样时间为药品有效期后1年；原辅料产品放行后两年按现行中国药典要求执行；长期稳定性考察为0月、3月、6月、9月、12月、18个月、24个月、36个月确定药品有效期与长期稳定性考察频次类似考察需量全检两倍量（无菌检査和热原检查除外）按照取样频次、考察项目所需的检验量、产品批准上市前预先确定的产品有效期确定稳定性考察所需供试品量与长期稳定性考察类似检查时需注意:检查企业是否制定持续稳定性考察方案；方案内容是否全面;考察项目是否科学合理。检查是否按照
38、方案要求进行考察, 并有相应考察记录、检验记录。检查是否形成持续稳定性考察报告，并将方案、记录、报告归档。检查持续稳定性考察记录中是否存在异常结果，是否按照异常结果处理规程进行调查、分析、评估,对确认不符合质量标准的结果或重大不良趋势是否对进行按照CAPA程序进行处理。检查是否对内包材变更、工艺变更、重新加工、返工等情况生产的产品按照变更程序要求进行稳定性等方面研究；变更程序是否与企业规定相符。 (四)变更控制第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。新增条款。变更控制的目的是为了防止变更对产品质量产
39、生不利影响, 保持产品质量的持续稳定。要求企业建立变更控制系统, 其目的是防止质量管理体系实际运行过程中的随意变更，确保持续改进得到及时有效的执行，保证变更不会引发不期望的后果，也强调QA的质量参与力度。建立有效的变更控制系统也便于质量追溯。强调了部分变更还应符合法规要求。检查时需注意:文件企业是否根据GMP原则制定了适当的变更管理制度或文件。与药品生产和质量管理相关的变更是否由质量负责人批准。是否对未经变更管理程序私自改变已批准的工艺规程、控制限度、操作程序等行为制定了惩罚性条款。是否有变更申请单，内容至少包含了：变更对象、变更所涉及的文件名称及编码、变更的依据、变更的理由和相关附件等。变更
40、管理的档案是否完整，是否包括变更申请、相关的资料和记录，以及实施后的跟踪调查和评估报告。变更相关的档案是否由质量部妥善保管，并随时可以向检查人员提供。变更控制1、企业是否鼓励通过技术创新提高产品质量，而新的技术和标准的实施是否通过严格的变更管理程序进行控制。(1)对照批准的注册申报文件考察所有产品,是否存在违反注册批准的情况。(2)如果存在违反注册批准的情况，是否严格执行了变更管理程序。(3)对于改变了经过批准的注册申报的变更是否按照法规要求完成了药品注册的补充申请程序。2、如果由于生产中偏差反复出现，或由于在自检或产品质量回顾中发现质量偏离而决定改变控制条件或操作规程时，是否严格按照变更管理
41、程序进行控制和管理。3、是否针对变更进行验证，验证工作是否考虑了与该项变更相关的所有影响因素？是否包含了变更前后这些影响因素的对比。4、是否对通过验证收集到的所有信息进行了风险评估和深入分析，以证明变更能够将质量风险降低到可接受的范围。5、在每一项变更的批准之前是否评估了该项变更对药品的质量与安全、有效性、纯度和相关法律法规等方面的总体影响。6、对批准的变更是否进行了跟踪检查？变更后的效果是否达了预期要求。7、变更的文件是否按照文件管理程序收回了所有相关的旧文件,将新的文件发放到位。8、是否对变更管理程序进行了相关的培训，抽查相关的员工是否掌握了变更管理的程序和理念。9、药品生产关键要素或关键
42、控制参数变更后，是否对变更后三批以上的产品进行重点监控和稳定性考察，并对变更前后产品质量做对比分析。10、所有变更是否按照GMP要求在自检和产品质量回顾中得到充分的审査。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。新增条款。明确了变更涉及的范围。明确了变更需要控制的流程。规定了变更控制管理部门和人员。检查时需注意:变更控制的范围是否包含以下内容：1、新产品的上市。2、现有产品的撤市：将现有产品品种、现有剂量的产品或现有包装规格的产品从市场
43、上撤回。3、厂房的变更：包括厂房原设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等。4、设备、设施的变更：包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管管路及用水点的改变，净化空调系统空调过滤器型号改变，高效、亚高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和报废）, 直接接触药品的容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。5、检验方法的变更包括取样方法、条件的变化、样品制备和处理方法的变化、对照品配备方法的变化
44、、检验仪器型号的改变等。在法定的检验方法（如药典检验方法）变更后, 按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的检验方法。6、质量标准的变更; 包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变、有效期或贮存期的改变、贮藏条件的改变、中间产品项目监控点的改变等。在法定标准（如药典中的质量标准)变更后，按照企业内部备案流程在企业内都落实变更后的质量标准。7、在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。8、生产工艺的变更：包括辅料品种或数量（数量范围）、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整，药材炮制方法的改变等。根据药品注册管理办法，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。经
45、药品监督管理部门批准后（取得批件后），在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产工艺。9、物料供应商的变更：包括化学原料药的生产商，化学合成辅料、中药饮片的生产商以及其他原料、辅料和包装材料的供应商。10、直接接触药品的包装材料的变更：根据药品注册管理办法，该类变更需要由药品监管部门批准。11、文件、记录的变更：因文件较多，涉及的面较大，适宜另外制定文件变更管理办法进行管理，重要的是对每份文件的变更制定文件变更明细表，记录每次变更的原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要的培训。12、其他可能影响产品质量的变更：包括使用于直接接触药品的设备、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变
46、，工作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，产品外观的变化等。变更控制的流程.1、涉及的部门：可能涉及药品生产企业内部的所有部门，包括生产部、质量部、工程部、研发部、技术部、注册部、物流部、市场部和销售部等。2、变更申请：变更申请可能由上述部门的任何一位员工提出。变更申请人应详细说明变更的理由或需求，由本部门负责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人。3、变更申请的编号：质量管理部门在接到变更申请后，由指定的变更控制专人对申请的变更类型进行界定，并给出变更编号。4、变更申请的评估和审核：一般提出变更申请的部门负责人负责召集受影响的各部门负责人，进行评估、审核，质量管理部门必须派人参与评估和审核。评估、审核的内容至少应包括：(1)申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请。 (2)本部门的实施计划。(3)因实施该变更而产生的费用、产品成本的增加或降低。(4)注册部门特别要说明该变更是否在启用前需要药品监管部门的备案或批准。必要时由质量管理部门组织相关的专家和部门负责人对变更项目的必要性和可能导致的风险、效果进行评估对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项目进行否决，并由质量管理部把否决意见反馈到申请部门；对于有必要变更的