《药物毒理学》复习要点.doc

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1、阶段练习一：许老师复习重点一、名词解释：1、药物毒理学：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。 是研究药物对生命有机体有害作用的科学 是毒理学的分支学科之一 是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。2、毒物：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。3、终毒物：是指与内源性靶分子反应或严重地改变生物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质4、治疗指数：药物的LD50和 ED50的比值称为治疗指数 (therapeutic inde

2、x,TI），用以表示药物的安全性。TI= LD50/ ED50 此值越大越安全。但仅仅用TI来判断两个药物的安全性并完全可靠（参见P4）5、毒性反应：在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。如异烟肼肝损伤；氯霉素灰婴综合征等. 6、毒代动力学（TK）：运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点, 进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。7、半数致死量（LD50)：指化学物质能引起50%动物死亡的剂量。8、安全范围（MOS）：LD5和ED95 的比值，称作安全范围。 MOS=LD5/ED95 越大越安全9、最大

3、耐受量(MTD)：又称最大耐受浓度，指药物在除急性毒性动物实验外的实验（短期重复实验、亚慢性毒性试验、慢性毒性实验）中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。10、停药反应：长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应，包括“反跳现象”（原病复发或加重）及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状)。11、镇痛剂肾病：非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。 二、简答题1. 药物毒理学的基本目的是什么？q 指导临床合理用药q 指导药物合成q 降低药物的毒副作用q 减少因毒性导致的新药研发失败2、药物(毒物)在组织中的储存部位有

4、哪些？举例说明。1、血浆蛋白作为贮存库：甲苯磺丁脲、华法林 2、肝和肾作为贮存库：金属离子镉、铅，有机酸类3、脂肪组织作为贮存库：如硫喷妥、DDT 4、骨骼组织作为贮存库：如四环素、氟喹诺酮类等3. 简述药物导致毒性作用的四个作用步骤（一）药物到达靶组织 (二)与靶器官相互作用 （三）细胞功能失调导致的毒性(见教材) (四) 修复不全或错误修复 (见教材)5、简述药物/毒物引起肝细胞坏死的机制有哪些？举例药物。（1）肝细胞膜脂质过氧化：如CCl4、对乙酰氨基酚氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质起脂质过氧化反应，使细胞膜的流动性和通透性发生改变，最终导致细胞结构和功能的改变。

5、如CCl4等化学毒物的细胞色素P-450系统作用下，产生三氯甲烷自由基，后者可使细胞膜或亚细胞膜脂质发生过氧化，引起膜通透性增加，最终导致细胞死亡。（2）与生物大分子结合：如抗肿瘤药、，可与生物大分子如蛋白质、核酸、不饱和脂质发生共价结合，使生物大分子功能丧失，导致细胞死亡。（3)免疫反应：如氟烷引发的肝炎样综合征，系氟烷在P450作用下形成三氟乙酰基，三氟乙酰基和肝内蛋白结果，形成新抗原，激发机体产生抗体，激发免疫反应所致。（4）钙内环境平衡失调：铅、镉等重金属1）细胞内Ca2+持续升高对细胞能量平衡产生不良的影响2)高Ca2+水平可激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶3)高Ca2+ 引发活性

6、氧（ROS）的过度产生（5)影响肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成：如化学毒物肝脏线粒体DNA（mtDNA）编码电子传递链所需的酶蛋白；某些化学毒物可插入mtDNA 链中，使其错误编码呼吸链中酶蛋白，或终止其酶蛋白合成，导致肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成发生障碍，肝细胞内呼吸停止，细胞死亡。6、常见的药源性血液病类型哪些？（一）再生障碍性贫血再生障碍性贫血(简称再障)，是由多种原因引起的骨髓干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞减少为主要表现的疾病。症状：全血细胞(红细胞、粒细胞、血小板)减少为主要临床表现。其病理变化主要为红骨髓的脂肪化，即原来有造血功能的红骨髓被脂

7、肪所取代。两种类型1、和剂量有关系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安、亚硝脲类、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素 等，均也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。2、和剂量关系不大 多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。常见的有氯霉素、阿的平、三甲双酮、保泰松、氨基比林、炎痛喜康、磺胺、甲砜霉素、甲亢平、他巴唑、氯磺丙脲等。药源性血细胞减少的机制：可逆性血细胞减少药物可呈剂量依赖性地抑制骨髓线粒体蛋白质的合成，降低铁螯合酶活性，阻碍血红蛋白的合成以及幼红细胞生成、抑制粒细胞、血小板的生成。特异质性或过敏性反应表现为与剂量无关的不可逆的全血细胞减少，可

8、能与DNA合成障碍或造血干细胞受损有关。存在遗传性体质异常，以致骨髓造血多能干细胞出现某种代谢缺陷。（二）白细胞减少或粒细胞缺乏症 外周血白细胞总数持续低于4109L，称为白细胞减少症。白细胞减少症最常见是由中性粒细胞减少所致。当中性粒细胞低于1.8-2.0109/L时，称粒细胞减少症。减少至低于0.5-1.0109/L时，称粒细胞缺乏症，常伴有严重的难以控制的感染。 药源性白细胞减少的机制：发生与剂量有关,系细胞毒性所致。药物直接损伤造血干细胞或阻碍幼粒细胞DNA的合成，抑制幼粒细胞的分裂、增殖，引起粒细胞成熟障碍。当达到一定剂量就可以造成骨髓抑制。 其发生与剂量无明显关系，属于免疫反应。药

9、物作为半抗原与粒细胞蛋白质结合变为完全抗原，并刺激抗体产生，进而使粒细胞凝集而致病。（三）药源性血小板减少症 临床上,药物引起病人血小板的改变较为常见,轻者表现为皮肤黏膜出血,重者可引起脑出血,甚至死亡。药源性血小板减少的机制：由免疫机制所致药物作为半抗原与机体蛋白结合为全抗原，接触一段时间后产生变态反应，使外周血小板破坏增加。由于骨髓巨噬细胞中毒引起血小板减少 通常在用药一段时间的数日至数月后发生，少数患者药物能在人体内长期滞留，因此可以在末次用药后数周或数月才发病。（四）药源性溶血性贫血药源性溶血性贫血系指由于药物的作用使红细胞破坏加速，而导致的贫血。 药物毒性多为免疫反应所致。药源性溶血

10、性贫血的机制：免疫复合物型： 药物(奎宁、奎尼丁、非那西丁、对氨基水杨酸等 )作为半抗原，与血清蛋白质结合形成抗原，刺激抗体(IgM或IgG)产生，药物与抗体牢固地形成免疫复合物，并吸附在红细胞膜表面上，激活补体引起溶血，称免疫复合物型。半抗原细胞型 药物(如青霉素类)作为一种半抗原，与红细胞膜及血清内蛋白形成完全抗原，所产生的抗体与吸附在红细胞上的药物发生反应，不需补体参与下，即可导致红细胞破坏。 自身免疫型： 又称甲基多巴型溶血性贫血。主要由于服用甲基多巴后引起溶血性贫血，其发病机理并不明确，一般在用药3-6月后发生溶血表现。遗传缺陷型（图示） 红细胞中葡萄糖磷酸脱氢酶（G6PD）的缺乏，

11、红细胞中GSH降低导致高铁血红蛋白症，引发溶血。如蚕豆病、伯氨喹。 氧化溶血硫化血红蛋白（(sulfhemoglobin）的产生是该类药物毒性的共性。正常人血液中不含有硫化血红蛋白，也不存在于红细胞中。血红蛋白被氧化后 还可进一步硫化成硫化血红蛋白，有些人服用磺胺类或非那西丁等药物后，血液中可出现一种呈绿棕色的硫化血红蛋白，并可能伴有溶血。（五）其它药物性血液病有些药物可通过抑制DNA合成而致病，如通过抑制二氢叶酸还原酶抑制叶酸代谢、抑制对维生素B12的吸收利用或直接抑制核酸合成，引起巨细胞性贫血。一些抗肿瘤药物或放射性同位素可引起白血病。7、肝毒物按照其毒性机制可为哪几类？举例药物。1、体质

12、依赖性肝毒物：多见于药物，如磺胺、异烟肼。2、真性肝毒物：多见化学物，个别药物。直接肝毒物：如对乙酰氨基酚、异烟肼等如乙酰氨基酚、异烟肼等，可通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生亲电子基、自由基、氧自由基等产物，与肝细胞大分子蛋白质形成共价结合，使细胞结构和功能破坏，导致肝细胞膜脂质过氧化、膜蛋白变形、膜结构破坏，细胞死亡。间接肝毒物：如抗肿瘤药等如四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤等，可干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学物，或其代谢产物能与细胞内生物大分子结合，使细胞功能发生变化的化学物。8、药物性肝损伤类型有哪些？一、肝细胞死亡(hepatocyte death )1、细胞坏死 (nec

13、rosis) ：细胞的被动病死，称作“细胞他杀”。细胞形态学表现为核与线粒体肿胀，细胞的质膜崩解（细胞膜、细胞器膜、核膜等），结构自溶，并引发急性炎症反应。药/毒物引起肝细胞坏死的机制：2、肝细胞凋亡(apoptosis)：一种由基因控制的细胞自主性死亡方式“细胞自杀”。表现为分散的单个细胞坏死或小灶状坏死。某些药物作用下可出现肝细胞的凋亡，如抗肿瘤药。但药物毒性和凋亡的关系研究的较少。二、脂肪变性（steatosis)正常肝脂质含量小于肝重量的5%。当肝脏脂质代谢紊乱，表现为脂肪肝(fatty liver)。肝脂肪变时脂肪以脂滴的形式在细胞质中。药/毒物引起肝细胞脂肪变性的机制：运脂蛋白合成

14、减少，以致不能将脂肪运输出去，造成脂肪在肝细胞内堆积。如四环素、止痛药、抗生素或抗结核药等，可破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质等的合成发生障碍所致。脂肪酸的氧化障碍 如丙戊酸钠等损伤线粒体，使脂肪酸的氧化降低，未被氧化的脂肪酸可酯化未甘油三酯，以脂质小滴的形式堆积在细胞质中。甘油三酯合成过多：如乙醇诱发甘油三酯合成酶，使甘油三酯合成过多。脂质氧化损害三、胆汁瘀积（cholestasis) 肝对化合物的一种急性毒性反应，可表现为胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻，胆盐和胆红素在血清中含量增加。如红霉素、氯霉素、磺胺类、硝酸呋类、对氨基水杨酸类、灰黄霉素药物/毒物

15、引起肝脏胆汁瘀积的机制：1、药/毒物损伤肝细胞膜的功能。2、药/毒物在胆管内沉淀，阻塞胆管。 3、药/毒物影响使得胆管壁上皮细胞通透性降低。四、肝纤维化与肝硬变肝硬化：是慢性肝损伤的最后阶段，主要表现为肝脏全面性的纤维化合并节结形成。如甲氨蝶呤、异烟肼、-甲基多巴、甲苯磺丁脲、乙胺碘呋酮等，可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。药物/毒物引起肝纤维化的机制：肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化；肝细胞受损后，激活Ito细胞，变成肌成纤维细胞（myofibroblast），最后成为纤维细胞，胶原合成增多；或Ito细胞DNA复制和增殖功能增强，细胞数量增加

16、，肝内纤维增生，导致肝纤维化。药物或炎症反应反复刺激下，纤维组织逐渐增多，纤维组织形成独立的细胞墙。 五、肝血管损伤抗肿瘤药达卡巴嗪、口服避孕药等，可损伤肝脏内的血管内皮细胞，导致血流受阻，组织缺氧、坏死。六、肿瘤 肝良性或恶性肿瘤，少见。如雄性激素药物、甾体类避孕药、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等。9、药物肾损害机制主要有哪几方面？（一）细胞毒作用肾毒性药物可通过不同的机制，直接如影响线粒体功能，或影响溶酶体膜等，导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。（二）免疫损害药物（半抗原）肾组织蛋白全抗原变态反应（型变态反应或型变态反应）肾小球或肾小管的损害（三）降

17、低肾血流量非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。 如该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。1953-年（欧美）非那西汀肾2000多人肾功能衰竭（四）机械性损害难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。10、简述终毒物是否与靶分子反应产生毒性取决哪些因素？1)终毒物与靶分子反应的类型：(见教材)非共价键结合：药物通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成与靶分子作用。如毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及酶等靶分子的交互作用。因为键能相对低，通常是可逆的或可解救。例如：筒箭

18、毒碱和N2受体结合，中毒时可用新斯的明解救。共价键结合：抗肿瘤药物烷化剂如氮芥类、亚硝脲类、乙烯亚胺类等，一般以共价键与癌细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，或对其它细胞发生毒性。特点： 根本上改变生物大分子 具有不可逆性 发挥高效和持续的治疗/毒性作用去氢反应：如对乙酰氨基酚的中间代谢物N-乙酰对位苯醌亚胺可通过从脂肪酸去氢而产生膜脂质过氧化降解，导致肝细胞膜的破坏。电子转移：非那西丁使血红蛋白氧化产生高铁血红蛋白。酶促反应：蓖麻蛋白导致和核蛋白体水解破坏；蛇毒含的水解酶可以造成组织损伤。 2)靶分子的属性 (见教材)

19、所用内源性分子均是终毒物（如药物及其活性代谢物）的潜在作用靶点。如酶、受体、蛋白、DNA等。 靶分子的反应性/空间构型终毒物是否容易和靶分子结合，如黄曲霉素容易与DNA形成加成物，导致基因突变而产生致癌性。靶分子的易感性靶分子是否容易被终毒物所影响，某些线粒体酶如丙酮酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶等极易成为肾毒物的巯基结合靶点。靶分子的关键功能靶分子的关键功能决定其毒性大小，如甲氨喋呤与二氢叶酸还原酶作用，发挥抗肿瘤作用，同时引起骨髓、毛发、胃肠道等毒性。3)毒物/药物对靶分子的效应(见教材)(1)功能紊乱:如阿托品：M型胆碱受体 阻断-口干、尿潴留等 筒箭毒：N型胆碱受体阻断-呼吸抑制 长春碱：

20、微管蛋白防碍聚合-骨髓毒性(2)结构破坏:如阿霉素：嵌入肿瘤细胞DNA双螺旋结构,与DNA分子形成加成物,破坏了DNA结构。又如氮芥：能与细胞骨架蛋白、DNA或DNA与蛋白形成交叉联接,通过交叉联结等使靶分子结构破坏。 (3)新抗原生成:氟烷：在肝药酶作用下转为三氟乙酰基 + 蛋白全抗原肝炎样综合征11、药物特异质反应和变态反应的区别（特点）？ 变态反应(allergic reaction)：某些作为半抗原(hapten) 的化学物质与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生(称为致敏)。当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生过敏反应症状。过敏反应损害表现多种多

21、样，轻者仅有皮肤症状，重者休克，甚至死亡。如青霉素过敏反应.特异质反应（idiosyncrasy）：指由遗传所决定的特异性体质对某种毒物的异常反应性。 如遗传性胆碱酯酶缺陷者：琥珀酰胆碱毒性，持续的肌肉松弛和呼吸暂停 遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷者：伯氨喹、蚕豆马、磺胺、VitK等药物引发溶血型贫血 乙酰化快、慢代谢型：乙酰基转移酶的差异异烟肼快代谢型外周神经炎、肝毒性12、肺脏对药物易感性的原因1、药物的肺动力学特征所致：肺泡膜总面积大、肺泡壁薄、肺循环血流缓慢，药物和肺组织接触机会多。2、药物在肺脏的积聚和代谢所致：药物在肺组织的高浓度摄取及它的活性代谢产物都可导致肺局药部

22、的毒性反应。3、药物在肺组织沉积所致：拦截、碰撞、沉降、扩散13、生物药物的特殊性包括哪几方面?1、结构确证不完全性 生物技术药物的活性主要取决于其氨基酸序列和空间结构，但由于其一般分子量较大，空间结构复杂，现有的分析方法和手段并不能完全地确认其化学结构。合成多肽结构确认的内容：p 氨基酸序列研究：说明氨基酸连接顺序是否正确，常常用Edman降解（即测定N端氨基酸）、质谱、核磁共振谱等方法。p 空间结构研究：生物药物原则要求空间结构研究，特别是长肽。如文献或研究显示，某多肽需要维持一定空间才有活性，则必须开展相应的空间结构研究。2、种属特异性包括不同人种之间的差异、人与动物之间的差异。不同种属

23、的动物的同类受体在结构或功能上可能存在差异。因此生物药物在不同种属动物，存在生物活性的差异，甚至不同的反应。3、多功能性在同一生物体内，生物技术药物的受体可能广泛分布，或者针对的是特定的细胞信号通路，从而可以产生广泛的药理活性和毒性作用。因此，应用中应考虑与其药理学效应相关的潜在危害。 例如某些生长因子EGF、VEGF和NGF，除了促进表皮、血管、神经组织的生长外，也是胚胎正常发育必不可少的。阻断这些通路（如FGFR拮抗剂）即使未发现发育毒性，在理论上存在风险。4、免疫原性和免疫毒性 免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质,有免疫原性不一定导致

24、毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。 免疫毒性：指受试品引起免疫抑制（感染，肿瘤）或增强（过敏反应）或自身免疫反应。可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或不相关(如部分抗肿瘤药物)。（1） 免疫原性的强弱是生物技术药物开发的决定因素之一。治疗用生物制品：评价其免疫原性，在于考察药物的免疫原性对药效和安全性评价可能的影响。 例如，抗药物抗体可能会中和药物的活性、影响药物的清除、血浆半衰期和组织分布，改变药效/药动学，使在非临床研究中观察到的效应可能并非药物真正的药理和/或毒性反应。预防用生物制品：评价其免疫原性，在于考察药物的免疫原性强弱及其免疫保护作用的关系。（2）免疫原性检测对

25、生物药物至关重要。在非临床研究中评价免疫原性，主要目的在于考察生物药物的免疫原性强弱和免疫原性对安全性评价可能的影响。 三、论述题： 1、药物毒性作用包括哪些？举例药物。毒性作用（toxic reaction）：指外源化学物/药物作用下，机体表现的不良或有害的生物学改变。毒性反应 (toxic reaction )：在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。如异烟肼肝损伤；氯霉素灰婴综合征等. 变态反应(allergic reaction)：某些作为半抗原(hapten) 的化学物质与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生(称为致敏)。当再度与该化学物质或结构

26、类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生过敏反应症状。过敏反应损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者休克，甚至死亡。如青霉素过敏反应.特异质反应 （idiosyncrasy）指由遗传所决定的特异性体质对某种毒物的异常反应性。 l 如遗传性胆碱酯酶缺陷者：琥珀酰胆碱毒性，持续的肌肉松弛和呼吸暂停l 遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷者：伯氨喹、蚕豆马、磺胺、VitK等药物引发溶血型贫血l 乙酰化快、慢代谢型：乙酰基转移酶的差异异烟肼快代谢型外周神经炎、肝毒性致癌性（carcinogenesis）：属于长期用药产生的毒性,包括损伤遗传物质产生肿瘤及非遗传物质损伤途径产生肿瘤。如化疗药物；

27、还可以是迟发效应产生肿瘤如己烯雌酚。生殖毒性和发育毒性 (reproductive and developmental toxicity） 生殖毒性：对育龄人群用药后产生的对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。如精子卵子异常、不育不孕、流产等。 发育毒性：指药物对胚胎的直接影响（胚胎器官形成器及其他发育阶段）所导致的胎儿毒性。如胎儿畸形、发育迟缓、功能异常、死亡。如反应停、抗癫痫药物、抗过敏药、抗凝药等，可致胎儿畸形、流产、死亡。致突变与遗传毒性 (mutagenesis and genetic toxicity)：药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代

28、的影响（致畸毒性）。如抗肿瘤药物。2、终毒物是否与靶分子反应产生毒性取决哪些因素？举例药物说明。3、药物毒代动力学的概念和研究目的是什么？毒物代谢动力学（Toxicokinetics，TK）：运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点, 进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。毒代动力学有别于的药代动力学和毒理学是：所用剂量远远高于临床所用剂量；多为重复多次给药；侧重点是阐明药物毒性发生和发展的动态变化规律性。毒代动力学研究目的：1、阐述机体与药物（在毒性剂量条件下）接触的强度和时间与药物毒性发生发展的内在关系,明确引起毒性反应的量效

29、关系和时效关系。2、预测药物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制。3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的毒性反应，以及毒性反应种属间的差异的关系。4、探索毒性反应种属之间的差异，明确动物毒性剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。5、为临床前毒性研究的实验设计（如动物种属,试验剂量和用药方案的设计）提供依据。4、药物导致毒性作用的四个作用步骤是什么？（一）药物到达靶组织 直接毒性作用 如磺胺尿道结晶 药物毒性的强度主要取决于终毒物在作用部位的浓度及其持续时间。(二)与靶器官相互作用 毒物/药物与靶分子作用后产生毒性。 是否激发毒性，取决以下因素：1)终毒物与靶分子反应的类型：(

30、见教材)2)靶分子的属性 (见教材)3)毒物/药物对靶分子的效应(见教材)（三）细胞功能失调导致的毒性(见教材)1、基因表达失调（1）转录失调 如药物可作为外源性配基，引起转录因子介导的毒性,如致畸性、致癌性。P15 表1-1（2）信号转导失调 药物影响转录因子（磷酸化或脱磷酸化），影响基因的表达。如烷化剂引起胸腺细胞凋亡、肝毒物引起肝细胞凋亡等。（3）信号产生失调：如巴比妥的甲状腺毒性2、细胞活动失调（1）电兴奋细胞活动失调药物可影响神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌的正常功能，导致毒性。通过影响一下环节： 药物-神经递质水平改变 药物-神经递质受体相互作用 药物-信号传导相互作用（2）非电兴奋

31、细胞活动失调：外分泌腺细胞、内分泌腺细胞 (四) 修复不全或错误修复 (见教材)不适当的修复1、分子（层面）修复：蛋白、脂质、DNA2、细胞组织（层面）修复：调亡、增生4靶分子的毒物效应有那些？举例说明(1)功能紊乱:如阿托品：M型胆碱受体 阻断-口干、尿潴留等 筒箭毒：N型胆碱受体阻断-呼吸抑制 长春碱：微管蛋白防碍聚合-骨髓毒性(2)结构破坏:如阿霉素：嵌入肿瘤细胞DNA双螺旋结构,与DNA分子形成加成物,破坏了DNA结构。又如氮芥：能与细胞骨架蛋白、DNA或DNA与蛋白形成交叉联接,通过交叉联结等使靶分子结构破坏。 (3)新抗原生成:氟烷：在肝药酶作用下转为三氟乙酰基 + 蛋白全抗原肝炎

32、样综合征5、叙述肾脏对药物毒性的易感性的原因有哪些?6、理解下图，叙述治疗指数（TI ）评价药物安全性的可靠性如何。如何更全面评价两种不同药物的毒性大小？李老师复习重点一、名词解释：前致癌物：致癌物必须经过代谢活化才具有致癌活性，这些致癌物称为前致癌物。直接致癌物：有些致癌物可以不经过代谢活化就具有活性，称为直接致癌物。终致癌物：直接致癌物和间接致癌物形成的具有致癌作用的衍生物，称为终致癌物。癌基因：指具有致癌能力或致癌潜能的基因的总称，包括病毒癌基因和细胞癌基因。 在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因 是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用。抑癌基因：是正常细胞分

33、裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成。如野生型P53基因。胚胎毒性：指药物等造成的孕体着床前后直到器官形成期（大、小鼠615天,兔为810天）结束的所有毒性。胎儿毒性：指器官形成期结束后的因素引发的任何毒性表现，包括死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常。致畸指数：指药物等对母体的半数致死剂量（LD50）和最小致畸剂量之比。（100强致畸）药物耐受性：人体反复用药后，人体对药物的反应性降低的状态。特点：有选择性、可逆性、交叉耐受性交叉依赖性：人体对一种药物产生生理依赖性时，停用该药所引发的戒断综合症可能为另一性质相似的药物所抑制，并维持已形成

34、的依赖状态，称交叉依赖性。（两药药理作用可相互替代，亦可为部分药理作用的交叉依赖。）药物滥用： 指的是与医疗、预防和保健目的无关的反复大量使用有依赖性特性（或称依赖潜能）的药物，用药者采用自身给药的方式，导致精神依赖性和生理依赖性，造成精神紊乱和出现一系列异常行为。遗传结构：种群中占主导地位的交配方式和基因的遗传特性。种群中的基因多样性取决于基因突变、基因重组和外界种群的基因流入。遗传毒理学：研究理化因素（化学性物质、放射性物质）的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的有害效应。二、简答题1. 简述化学致癌作用的分子机制？页脚内容38（一）DNA加合物：遗传毒性物质与DNA发生作用，形成DN

35、A加和物（二） DNA修复与致癌过程：DNA损伤修复突变肿瘤（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因： 1、癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene）：2、抑癌基因（anti-oncogene）（四）基因表达调控异常与肿瘤的发生2. 简述化学致癌过程3. 简述药物药物诱发突变的类型。(一) 基因突变 基因突变即遗传物质在分子水平上的改变，有碱基置换、移码和大段损伤。 1.碱基置换：碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变。此时首先在DNA复制时会使互补链的相应位点配上一个错误的碱基，即发生错误配对。这一错误配上的碱基在下一次DNA复制时却能按正常规律配对，于是一对错误

36、的碱基置换了原来的碱基对，亦即最终产生碱基对置换。2.移码: 移码是DNA中增加或减少了一对或几对不等于3的倍数的碱基对所造成的突变。结果产生一个无功能的肽链片段，移码较易成为致死性突变。 3.大段损伤：大段损伤是DNA链大段缺失或插入。这种损伤有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸， 它往往是DNA断裂的结果。游离出来的DNA片段可整合到另一染色体某一位置而形成插入。每次整合都可发生突变。(二)染色体畸变 1.染色体结构异常：是染色体或染色体单体受损而发生断裂，且断端不发生重接或虽重接却不在原处。 2.染色体数目异常：各种生物都有其固定的染色体数目和核型。染色体数目异常可能表现为整倍

37、性畸变和非整倍性畸变。整倍性畸变可能出现单倍体、三倍体或四倍体。非整倍性畸变系指比二倍体多或少一条或多条染色体。 4、简述药物致突变的机制？(一)直接以DNA为靶的诱变 1.碱基类似物取代 ：有些化学物的结构与碱基非常相似，它们能与天然碱基竞争，并取代其位置，取代后碱基类似物造成错误配对。2. 烷化剂的影响：烷化剂是对DNA和蛋白质都有强烈烷化作用的物质。烷化剂能够提供甲基或乙基与DNA共价结合。3.平面大分子嵌入DNA链：有些大分子能以静电吸附形式插入DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间，如果插入到新合成的互补链上，就会使之缺失一个碱基；如果嵌入到模板链的两碱基之间，就

38、会使互补链插入一个碱基。无论多或少一个碱基都造成移码突变。4. 致突变物改变或破坏碱基的化学结构：有些化学物可对碱基产生氧化作用，从而破坏或改变碱基的结构，有时还引起链断裂。(二)不以DNA 为靶的间接诱变1.纺锤体抑制：一些化学物能作用于纺锤体，中心粒或其他核内细胞器，从而干扰有丝分裂过程。2.对酶促过程的作用：对DNA合成和复制有关的酶系统作用也可间接影响遗传物质。例如，一些氨基酸类似物可使与DNA合成有关的酶系统遭受破坏从而诱发突变. 5、简述经典的三代两窝生殖危险度评价的方案。 大鼠断奶或出生8周后，与受试物接触，共进行812周，直到性发育成熟，相当出生后4个月左右。每周至少称体重一次

39、，记录进食量并观察有无中毒症状或死亡。将雌雄亲代动物（F0）同笼交配，雌雄比例为1：1或2：1，直到受孕或进行3周为止。雌鼠受孕后即单笼饲养，继续接触受试物。交配3周后，如仍未受孕，则停止交配，并进行生殖器官病理学检查。 确定是否受孕的方法是每日清晨进行雌性动物阴道涂片，检查有无精子；亦可检查阴道有无阴栓出现，以确定受精日期。现阴栓或检出精子，即为受孕0日，也有作为受孕第1日。 亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代(F1)。出生后第4天和第21天逐个称取重量，仔鼠断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝仔鼠，亲代共生出仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。 F1b出生后，将雄性亲鼠淘汰，雌

40、性亲鼠继续喂受试物，直至F1b出生后21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情况，不再喂受试物。F1b断奶后，继续接触受试物812周，直到性发育成熟，选出雌雄各1620只，按前法进行交配。F1b所产第一窝幼仔为F2a，F2a断奶后，其母鼠F1b休息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后，将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次，所产仔鼠为F3a，不再进行第二次交配，试验结束。6、 简述发育毒性的具体表现方式。 1.生长迟缓：即胚胎与胎儿的发育过程在外来化合物影响下，较正常的发育过程缓慢。 2.致畸作用：由于外来化合物干扰，活产胎儿出生时，某种器官表现形态结构

41、异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。 3.功能不全或异常：即胎儿的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。4.胚胎或胎儿致死作用：某些外来化合物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎儿发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。7. 简述母体毒性作用与致畸作用的关系1.概念：母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症状、直至死亡。2.母体毒性作用与致畸作用的关系：具有致畸作用，但无母体毒性出现；出现致畸作用的同时也表现母体毒性；不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生

42、理稳态，以致对胚胎具有非特异性的影响，并造成畸形；仅具有母体毒性，但不具有致畸作用；在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。此种情况并不能确定受试物确实不具致畸作用。可能是动物接触的剂量未达到致畸作用的最小有作用剂量。 8、药物依赖性特征有哪些？药物与机体相互作用所形成的一种特殊精神状态和身体状态，表现为欲求定期和不间断地反复用药，以期体验用药后的心理效应和避免由于停药所引起的严重身体不适和痛苦。往往伴有对该药物的耐受性。分精神依赖性、生理依赖性、交叉依赖性9、简述影响神经毒性作用的因素？1、药物的分子构型和理化性质 ；药物的分子构型明显改变对神经系统的毒性。例如DA和5-HT是正常脑

43、组织中存在的神经介质，其类似物6-羟多巴胺和5，6-羟色胺(5，6-DHT)作用恰和DA、5-HT相反。2、人和动物的种属差异，年龄，生理或病理状态； 药物毒作用存在着动物种属差异是普遍现象 ，原因是解剖，生理或生化背景。神经性毒物对人较敏感，猴、狗、猫次之，兔、大鼠、小鼠又次之。年龄明显影响神经性毒物的毒作用。一般说来对胎儿、婴幼儿的敏感性较高，与血-脑屏障和血神经屏障完整性有关。3、中毒条件和外环境的影响。 10、简述药物滥用的防治原則？（一）减少供应 （禁种、禁制、禁贩、严格管理）（二）减少需求 戒毒治疗康复(禁吸) 预防教育 药物滥用监测（三）减少危害 美沙酮维持治疗 针具交换 推广安

44、全套 11、简述神经性毒物的作用特点。1. 神经细胞再生能力差，神经元自身不能增殖，某一神经元受药物损害而死亡，损伤持续存在，其功能不能由其他神经元所代替。2. CNS中受外源性化学物损害的轴突再生效果很差，周围神经系统中轴突再生也十分缓慢，且再生后功能也不完全。3. 长神经纤维末梢对某些毒物反应较灵敏，受损后的修复过程需自体细胞体通过轴浆运输必需物质到受损部位，需要较长时间，因此修复十分缓慢。4. 神经毒性表现可随年龄的增长有所不同。如发育中的神经系统由于血脑屏障没有发育完全，则在婴幼儿期接触铅，可易发生中毒性铅性脑病。而在成人接触铅，由于血脑屏障发育完全，则不易发生中毒性铅性脑病，而易损伤

45、周围神经系统。5. 有些神经细胞最初是过量存在的，因此对损伤具有一定的缓冲作用，神经细胞少量损失不会影响神经功能和行为活动。这种细胞过量存在的结果可能会使毒物的作用呈现一个阈值，或呈现非线性的剂量反应关系。6. 神经毒性反应的表现可能是进行性的，轻微的功能损伤也可能变得异常严重。轻微的改变也许成为接触的标志物，中等强度的变化也可能是疾病发生前的信号，而较大程度的改变就可能表示疾病的发生。7. 由于在后半生神经细胞的减少和神经系统的其他改变，神经毒性可以随着年龄衰老逐步增强。8. 某些物质特别是各种药物在不同剂量下，神经系统可产生不同的反应。如抗抑郁药在低剂量下，产生兴奋作用，具有良好的治疗作用

46、，但在高剂量下则产生抑制作用，甚至威胁生命。9. 化学物质的联合接触会产生相互作用，职业性和环境接触溶剂混合物会产生累积性毒性效应。12、 简述DNA损伤的修复方式。(一) 复制前的修复1、 光复活2、 适应性反应对DNA的烷化作用可以诱导一种具有专一作用的烷基转移酶的合成，它能将O6-烷基鸟嘌呤的烷基转移至酶本身的半胱氨酸的巯基上，从而恢复鸟嘌呤的原有结构。（二） 复制过程中的修复在复制过程中，Pol 具有校正读码功能的外切核酸酶活性，可以识别刚刚错配的碱基，并切除。（三） SOS修复由DNA损伤或抑制复制的处理所引起的一系列复杂的诱导效应，称为应急反应（SOS） 13、 简述遗传毒性实验的组合原则。1. 应包括5类遗传学终点 2. 应包括多种进化程度不同的物种3. 体内试验与体外试验配合4. 体细胞试验阳性，再进行生殖细胞试验 5. 验证阳性结果在体内的真实性，必要时再选用生殖细胞致突变试验14、简述外源化合物对免疫系统作用的特点。1