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1、肿瘤相关性贫血临床实践指南（20152016版）肿瘤相关贫血(CANCER RELATED ANEMIA, CRA) 恶性肿瘤常见的伴随疾病之一因素主要包括：前 言肿瘤消耗、失血、溶血、骨髓受侵犯放化疗所致骨髓抑制肿瘤本身肿瘤治疗 国际上，肿瘤相关贫血的治疗指南或共识 （NCCN指南，ASH/ASCO指南 ，ESMO指南) 2010.9 CSCO发布： (2010-2011版) 基于国内外针对 CRA 研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的 CRA 的治疗 共识 目的：利用现有的循证医学证据，对肿瘤相关贫血的诊疗 提供指导和帮助前 言内 容前 言肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相
2、关性贫血临床实践指南 肿瘤相关性贫血（CANCER RELATED ANEMIA, CRA）：肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血肿瘤相关性贫血概述复合因素肿瘤贫血的发生机理肿瘤消耗衰竭出血治疗Epo生成相对不足红细胞寿命缩短红系祖细胞对Epo反应性减弱铁代谢障碍贫血CRA分类：按红细胞形态学分类表3.肿瘤相关性贫血的分类贫血类型概 述鉴别诊断小细胞性贫血正常细胞性贫血大细胞性贫血红细胞平均体积（MCV）减小（MCV100 fl）,红细胞体积变大缺铁性贫血慢性疾病性贫血轻型地中海贫血铁粒幼红细胞性贫血慢性疾病性贫血溶血性贫血再生障碍性贫血肾衰竭维生素B12缺乏叶酸缺乏骨髓细胞生
3、成障碍综合症慢性疾病性贫血溶血性贫血肿瘤相关性贫血的诊断 贫血分级标准： NCI (NATIONAL CANCER INSTITUTE,美国国立肿瘤研究所）标准 WHO (WORLD HEALTH ORGANIZATION,世界卫生组织)标准 两者主要区别：轻中度贫血的分级差别 欧美国家大多采用NCI贫血分级标准 本共识基本上采用NCI标准肿瘤贫血严重程度分级：贫血分级标准109.5986.5636.58J Natl Cancer Inst,1999张之南等，血液病诊断及疗效标准，2007表3 肿瘤贫血严重程度分级（3-4）级别NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中国（Hbg/dL）4
4、0级（正常）1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（极重度）6.56.512g/dL，女性11g/dL肿瘤相关性贫血 (CRA)的流行病学情况A. CRA流行病学调查：欧洲、澳大利亚、中国B. CRA患病率：1040，且有别于其它类型的贫血C.与瘤种、肿瘤分期和疾病状态、治疗措施、地区和人种等存在差异D.针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段国内肿瘤相关贫血的治疗现状 中国贫血调查（2008年）的报告结果： 大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB8G/DL 2000多例患者中，贫血者为757例 （35%） 因 CRA 接受输注红细胞悬液者82例（10.83%） 而接受过 EP
5、O 治疗者仅12例（1.59%）表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合计重度贫血中度贫血轻度贫血肿瘤贫血比较：中国 VS. 欧洲发 生 率：相似严重程度：女性 男性重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外 HB10G/DL 必需治疗 国内 HB7-8G/DL 才考虑治疗 ECAS VS.CCAS治疗比
6、例 39 % 12.42 % 输血比例 14.9 %10.83 % EPO 比例 17.4 % 1.59 % 内 容前 言肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关性贫血的治疗输血治疗 输血优点： 迅速升高血红蛋白水平 输血缺点：多 在HB下降至6G/DL 之前，原则上不考虑输血 可考虑输血：当HB6G/DL或临床急需纠正缺氧状态时表9 输血治疗肿瘤相关贫血优点 起效快 可用于EPO无效的病人缺点过敏的危险性 感染的危险性 免疫抑制 血容量增大 铁负荷过重输血的问题：病毒感染病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常见的传播途径：输血、血浆、血
7、制品等，80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎丙型肝炎高危人群接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗 CRA ，推荐EPO 的使用等级，中国应强于欧美国家中国病毒性肝炎防治基金会数据， 2007年中国一般人群抗-HCV阳性率为3.2，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查）丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势 （中国卫生部法定报告传染病疫情统计 ） 丙型病毒性肝炎EPO治疗： CRA常用的治疗方法优点：减少因贫血而导致的输血需求 提高患者的生存质量，更加符合病人的生
8、理状况曾经存在争论：最新的荟萃分析： 肿瘤相关性贫血的治疗EPO治疗JCO荟萃分析Heinz Ludwig，et，JCO, 2009:（27）17 ：2838-47在说明书用法之内 使用ESAs是安全的ESAs 和患者的 OS、PFS、 肿瘤进展无任何相关性EPO缩短病人生存期？JCO荟萃分析结果 4ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95% CI，0.85至1.1），也不会对无进展生存时间（危险比=0.93；95% CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95% CI，0.82至1.03）产生影响1235ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95% CI，1.
9、10至2.26）总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，似乎血红蛋白能达到超过12或13 g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险内 容前 言肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南4.1 指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估Hb11g/dl或者Hb低于基线值2g/dlb肿瘤相关性贫血（非化疗相关）见指南2肿瘤化疗引起的贫血血液学检查b病情评估 贫血严重性 轻度 （Hb11g/dl） 中度（Hb8g/dl）
10、重度（Hb6g/dl） 极重度（Hb4g/dl）症状严重性 生理性症状 心脏症状 肺部症状 伴随症状 心脏病史/失代偿慢性肺疾病脑血管疾病治疗见指南3非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗根据病因进行治疗a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。古根据近期检查血红蛋白下降值2gdL的患者也需要关注b：血液学检查，包括全血细胞检查，铁蛋白检查，维生素B12检查，叶酸检查，网织红细胞检查，溶血检查等4.2 指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗肿瘤相关性贫血（非化疗相关）实体肿瘤根据病因进行治疗 进行铁指标研究，根据需要进行
11、补铁a 如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4 无明显症状密切观察 不适用EPO类药物造 血 系 统恶性肿瘤MDS见指南6其 他 造 血 系统恶性肿瘤根据相关指南进行病因治疗 根据症状进行输血c，见指南4 还需要进行研究确定是否适用 EPO类药物治疗a： 在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南54.3 指南 3肿瘤化疗相关性贫血治疗肿瘤化疗引起的贫血症状评估重度以上的贫血患者中度并伴随有严重症状的， 需立即纠正Hb的
12、患者以往使用EPO无效的患者可以考虑输血并见指南4输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险a,预防患者血栓形成风险，详见指南5推荐使用EPO药物进行治疗b治疗方法见指南5轻度贫血患者 中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养师即可改善症状的患者有输血过敏史的患者a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明22 ，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补贴治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,94.4 指南4肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值Hb6g/da无症状，无明显的合并症观察定期在评价无症状，有并存病或高风险
13、 并存病 心脏病包括充血性心力衰竭和冠心病 慢性肺病 脑血管疾病高风险近期增强化疗或放疗伴有血红蛋白递减有症状 持续心动过速，呼吸急促，胸痛，运动性呼吸困难，轻度头痛，晕厥，影响工作和惯常活动的重度疲劳进行红细胞输注考虑红细胞输注指南4输血纠正贫血的目标值1、急性出血，伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的证据：输血的目标是纠正血流动力学不稳定，并维持充足的氧气输送。2、症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血（血红蛋白10g/dL）：输血的目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL，以避免这些症状的发生3、在急性冠脉综合症或急性心肌梗死情况下的贫血目标值:输血的目标是将血红蛋白维持在1
14、0g/dL有症状目标值无症状目标值无急性冠脉综合症的血流动力学稳定的慢性贫血患者：输血的目标是将血红蛋白维持在7-9g/dL应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dl时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群1 ，见指南 5，应采用低分子肝素治疗，每日20004000IU，可每日1次，也可每日2次。一般应用12周如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗。也可应用沙利度胺和雷利度胺及靶向治疗药物亦可应用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预防深部静脉血栓。参考2012 NCCN肿瘤与血栓治疗指南血栓形成风险评估，以作相应预防4.5 指南 5输血和EPO治疗所
15、致血栓的预防高危血栓者评估血栓栓塞史遗传变异血液高凝状态化疗前血小板计数升高高血压类固醇长期制动近期手术多发性骨髓瘤的沙利度胺和雷利度胺激素类药物等、抗血管生成抑制药物此分级是MDS治疗以及MDS相关性贫血治疗的基础4.6.1 国际预后评分系统（IPSS）危险度分组（%IPSS人群） 总分 无治疗中位生存时间（年） 无治疗时25%进展到AML的时间（年）低危（33） 0 5.7 9.4中危-1（38） 0.5-1.0 3.5 3.3中危-2（22） 1.5-2.0 1.1 1.1高危（7） 2.5 0.4 0.24.6.2 WHO分型为基础的MDS预后评分系统（WPSS）WPSS危险度分组/评
16、分 总生存时间（月，中位） AML进展（概率） 2年 5年极低危/0 141 0.03 0.03低危/1 66 0.06 0.14中危/2 48 0.21 0.33高危/3-4 26 0.38 0.54极高危/5 9 0.80 0.84指南6MDS分级EPO 20,000 IU每周3次，或者36,000IU每周2次，皮下注射，并跟情况进行补充铁剂a.b4.7 指南7EPO使用方法和剂量EPO 10,000 IU每周 3 次 ， 或 者36,000IU每周1次，皮下注射，1疗程46周有反应（第89周Hb上升1g/dl）继续治疗在 化 疗 疗程内Hb处于 基 线 水平酌 情 增 加EPO剂量任 何
17、 情 况 下Hb12g/dl,则停止使用EPO，如患者对EPO有反应，且仍有贫血症状，则根据此指南重新进行评估治疗在化疗疗程 内 H b持续下降进行输血，见指南4a使用EPO治疗的目的在于减少输血需求，同时提高患者生活质量 b我们期待的疗效是Hb平稳上升（每4周上升幅度为12g/dl），因此EPO的使用剂量应个性化考虑，表中的使用剂量仅供参考 c 对于接受EPO治疗的患者，如何判断需要进行功能性铁缺乏的治疗，请见指南8d对于接受EPO治疗的患者，如何选择铁剂以及剂量，请见指南9无反应有 反 应 （ H b 上 升1g/dl） 讨论功能性缺铁和非缺铁的详细区别 将不同情况的治疗分开铁检查 血清铁
18、 总铁结合力 血清铁蛋白功能性缺铁 铁蛋白800ng/ml 且，转铁蛋白饱和度800ng/ml 或，转铁蛋白饱和度20%考虑补铁a，b不需要补铁指南8-接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择 近年来，肿瘤本身所致的肿瘤相关性炎症越来越引起重视。肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r），上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素是一种阻碍铁（在网织内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统对贫血反应迟钝 强调肿瘤相关性炎症和贫血的关系肿瘤
19、相关性炎症 细化非化疗相关性贫血的实验室检查表现，必要时作鉴别诊断病因 表现缺铁 转铁蛋白饱和度15%，铁蛋白30ng/mlB12、叶酸缺乏 B12或 叶酸水平低下出血 便潜血阳性或内镜发现出血溶血 Coombs 试验阳性，DIC试验阳性，结合珠蛋白水平低下，间接胆红素升高肾性疾病 GFR60ml/min/1.73m2,EPO水平低下遗传性贫血 有家族史铁粒幼细胞贫血 骨髓中出现大量“环形”铁粒幼红细胞非化疗相关性贫血的实验室检查表现表 4 非化疗相关性贫血的实验检查表现2周4周8周冲击-维持用法: d1-2,20000U;d3-8,10000U,qd 说明书用法：40000U,qw 或 10
20、000U,tiw低剂量用法：20000U, qw不用益比奥血红蛋白升幅华西药学杂志 2005,20(6):563-4 福建医药杂志 2010，32(3):122-5中国医院药学杂志 2009,29 (23)2023-5 实用癌症杂志2005年20（6）:624-8g/L备注:各用药组均在前4周内Hb升幅0.05)两组血红蛋白上升的最大值分别为112 g/L和113 g/L,最大值与基线的差值分别为22 g/L和23 g/L,两组比较差异均无显著性两组血红蛋白较基线值上升10 g/L的中位天数分别为18 d和16 d(P0.05)两组血红蛋白较基线值上升20 g/L的中位天数分别为31d和32 d(P0.05)两组治疗期间输血比例分别为2.9%和8.7%，两组间输血次数和输血总量差异均无显著性(P0.05)对照组全部不良事件发生率为21.6%，试验组18.3%；对照组不良反应发生率为2.9%，试验组为1.9%，对照组严重不良事件发生率为3.9%,试验组为1.0%。无显著性差异将此剂型加入指南 由于36000IU EPO单次注射剂量较大，且效果以及副作用与单次小剂量相 似， 故可以大大改善患者舒适度新的EPO剂型以及等效性比较