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1、药理学作业B20085132 尹和英名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 8 页 - - - - - - - - - 非甾体类抗炎镇痛药非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一 类具有解热镇痛、且多 数兼具消炎、 抗风湿、 抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我 国， 是仅次于抗感染药物的第二大类药物。第1节 概 述炎症是机体 对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理
2、过程。对于炎症的治疗，早期人 们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍 。 但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。水杨酸的临床应用始于19世纪末， 阿斯匹林 (1899) 、保泰松 (1949) 、吲哚美辛 (1963) 等相 继介绍到医学领域。自1952 年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs ， 如目前仍在 临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等 。长期以来， 人 们对 NSAIDs 作用机制 进行了广泛研究，1
3、964 年 Vane. J.R 等人 发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase，PGs) 的作用 ，并于 1971 年证实 , NSAIDs 的共同作用机制 ,主要是通 过抑制前列腺素合成-环氧化酶 (cyclooxygenase， COX) 而减少或阻断前列腺素(PGs)的合成 实现其抗炎作用。PGs 前身是 结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸(arachidonic acid ，AA) ，因此 ，为便于理解 NSAIDS 的药理作用， 首先 应了解 AA代谢。一、 花生四 烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药花生四 烯酸是 20个碳的不饱和脂肪酸，绝
4、大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。当细胞膜受到某种刺激(如炎性刺激 )时， 膜磷脂由磷脂酶A2 和磷脂酶 C系统催化水解而释放出AA ，名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 8 页 - - - - - - - - - AA 经环氧酶 (COX) 和脂 氧酶 (lipoxygenase LOX) 两条途径氧化成不同的代谢产物。(一) 脂肪酸 环氧 (化)酶途 径环氧化酶 (COX) 存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。AA 经COX
5、 催化后 转化为 PGG2 ，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2 ，同 时释放氧自由基。PGG2 、PGH2 不稳定第一 节镇痛药镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择地消除和缓解疼痛的药物。它与体内脑啡肽神经元释放的内源性物质脑啡肽一样，直接作用于阿片受体 ， 通 过激动阿片受体，激活 脑内抗痛系统，阻 断痛觉传导，提高痛阀，产生中枢性镇痛作用的。故 镇痛药作用机理不同于解热镇痛药，能 缓解解热镇痛药不能控制的剧烈疼痛，如 严重创伤、烧伤、外科手 术及恶性肿瘤等引起的各种急性锐痛，以 减轻病人痛苦，防止病情恶化， 有利于治疗和恢复健康。治 疗量的镇痛药在消除和缓解疼痛的同时，不影 响触、
6、 听 、视觉等其它感受，但能 减轻由 疼痛引起的恐惧、紧张、焦 虑不安等情绪反应，从而使病人对疼痛易于接受，并可产生不同程度的欣快感。欣快感可诱使病人渴望再次用药、反 复用药以致成瘾，故此 类药物又称为“成 瘾性镇痛药” 或“ 麻醉 药品”，因此 ，本 类药物必须按麻醉 药品管理条例严格管理，控制生 产、 供 应和使用，以保障人民身体健康。阿片具有悠久的药用历史，很早就用于镇痛止咳，1806 年 从阿片中提取分离得到纯品吗啡，1925 年 罗宾逊阐明了其化学结构，直到 1952 年由盖茨等人全合成成功才证实了吗啡的立体结构，至此 ，吗啡成为最早发现并应用于临床的有效镇痛药。吗啡虽具有优良的镇痛
7、及止咳功效，但其有容易成 瘾的缺点，而且染上吗啡瘾的人很难戒断，所以 寻找有效而不易成瘾的镇痛药，是 医学界发现吗啡以来迫切需要解决的问题。人 们首先对吗啡结构进行修饰，将吗啡酚羟基烃化制得甲基吗啡（可待因 ） 和乙基 吗啡（ 狄 奥宁），成 瘾性小，但 镇痛效果较吗啡差，如可待因主要作镇咳药用，乙基 吗啡主要作局部刺激药用。将吗啡两羟基乙酰化制得海洛因，镇痛作用大大增强，但毒性、 成 瘾性均大于吗啡，不 为临床使用，现已被列入禁用毒品。然后 将吗啡结构进行改造，简化吗啡结构，经过几十年的研究，已合成了许多镇痛作用比吗啡强 、 成 瘾性小，结构简名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - -
8、 - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 8 页 - - - - - - - - - 单的有临床价值的合成代用品如哌替啶、芬太尼、 美沙 酮、镇痛新等。其中 镇痛新为非成瘾性镇痛药。镇痛药按来源分为生物碱类和合成代用品两大类。一、生物 碱类盐酸 吗啡Morphine Hydrochloride 本品 为 17- 甲基 -3- 羟基 -4,5 -环氧 -7,8- 二 脱氢吗啡喃-6 -醇 盐酸三水合物。本品 为白色、有 丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭 ； 遇光易变质。溶于水 ， 略溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚；
9、比旋度 为110.0 至 115.0(2%的水溶液)。本品的游离体吗啡分子结构中具有酚羟基，同 时具有叔胺，故呈酸碱两性，既溶于碱，又溶于酸。临床上常用其盐酸盐。本品分子中的酚羟基，在中性或碱性条件下极易被氧化破坏失效，氧化产物主要为毒性较大的双吗啡（伪吗啡7-1 ）以及其 它有色物质，故其注射液 变色或产生沉淀即不可供药用。为防止盐酸吗啡注射液氧化变质，在配制 时应采用一系列防氧化措施：如 调稳定 pH 为 3.04.0； 使用中性玻璃的安 瓿； 充惰性气体氮气或二氧化碳驱氧；加 EDTA-2Na减少重金属离子影响； 加 亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或维生素C等作抗 氧剂； 加 0.05% 对氯间酚
10、阻止某些真菌引起的氧化；采用 100 流通蒸汽灭菌 30min 等 。本品可被铁氰化钾氧化生成双吗啡，铁氰化钾则被还原成亚铁氰化钾，后者可 与三氯化铁试液作用生成亚铁氰化铁（普 鲁士蓝 7-2 ）而 显蓝色。若3375.85H2O.HClC17H19NO3HOONCH3OHH2O.HCl3OOHOOHCH2CH2H3CNH3CNCH2CH2OHHOOCH2CH2ONCH3OH2（7-1）HO名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 8 页 - - - - - - -
11、 - - 直接 与铁氰化钾试液作用，则显蓝绿色。借此可鉴别之，并可区别可待因（ 可待因分子中不含酚羟基，无上述反应）。吗啡有许多显色反应可供鉴别：与甲醛硫酸试液反应显紫堇色，而芬太尼和 哌替啶显橙红色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后 变为棕绿色；与中性三氯化铁试液反应显蓝色。吗啡在硫酸、盐酸或磷酸中加热，经脱水及分子重排，生成去水吗啡（ 阿扑 吗啡 7-3 ）。 阿扑 吗啡可被稀硝酸氧化，生成 红色的醌型化合物（7-4）。 也可被 碘溶液氧化，生成翠 绿色的化合物，在水及乙醚存在时，醚层为深宝石红色，水 层为绿色。利用此性质可检查吗啡中有无阿扑吗啡存在。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应
12、。本品 为镇痛药。用于 剧烈疼痛及麻醉前给药。易 产生成瘾性和耐受性。本品 应遮光，密封保存。盐酸阿扑吗啡Apomorphine Hydrochloride C17H19O3N+K3Fe(CN)6H4Fe(CN)6C34H36O6N2K4Fe(CN)64+423K4Fe(CN)63+FeCl3Fe4Fe(CN)63KCl412（双吗啡） (7-2)OH-（7-4）（7-3）HNO3ONOCH3NCH3H+CH2CH2NCH3OHHO-CH2CH2OHNCH3OHHONCH3OHHOH2OONCH3OHHOHOOH名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - -
13、- - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 8 页 - - - - - - - - - 本品 为 (R)-6- 甲基 -5,6,6 ,7- 四 氢-4 H-二 苯并 de ， g喹啉 -10,11- 二 酚盐酸盐半水化合物。本品 为白色或灰白色有闪光的结晶或结晶性粉末；无臭 ； 在空 气或日光中渐变绿色。溶于 热水， 略溶于水或乙醇，极微溶于氯仿或乙醚。本品分子结构中具有二个酚羟基，极易氧化，固体露置空气中或日光下极易氧化变质，生成 邻二醌结构的绿色物质，其水溶液氧化更快。故配制其注射液时应采用一系列防氧化措施：如 调稳定 pH 为 2.54.0；
14、 加焦 亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂；充惰性 气体氮气或二氧化氮驱氧；置中性玻璃的安 瓿中； 采用 间歇灭菌或过滤灭菌法灭菌等。本品易氧化， 其水溶液与硝酸作用，生成暗紫红色的邻醌化合物。其水溶液加碳酸氢钠试液，则析出白色或绿白色的去水吗啡沉淀，加 碘试液，并强力振摇，因 氧化作用渐变为翠绿色，静置后分层，乙 醚层显深宝石红色， 水 层仍显绿色。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品 为催吐药。用于 误食毒物而不宜洗胃患者的催吐，因催吐作用很强 ， 易引起 虚脱的危险，应慎用。应遮光，密封保存。二、 合成代用品盐酸哌替啶Pethidine Hydrochloride 本品 为 1-甲基 -4-
15、苯基 -4- 哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。本品 为白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。 易溶于水或乙醇， 溶于 氯312.8012H2O.HCl.C17H17NO2H2O.12.HClCH3OHHONOCCH3OC2H5NHCl.C15H21NO2.HCl283.80名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 8 页 - - - - - - - - - 仿， 几乎不溶于乙醚。 熔点 186 190 。本品分子结构中虽具有 酯键， 但由于苯基空间位阻效应的影响，水解的
16、倾向性较小，其水溶液在pH 为 4.06.0时较稳定，短 时间煮沸也不致破坏，故可制成注射液供临床使用。本品的水溶液用碳酸钠试液碱化后，析出油状物哌替啶，如以乙醚提取， 蒸去乙 醚， 游离的 哌替啶先呈油状物析出，冷却后 渐凝成黄色或淡黄色固体，熔点 为 30 31 。 本品的乙醇溶液与三硝基苯酚（苦味酸） 的乙醇溶液反应， 析出 黄色结晶性的苦味酸盐沉淀，熔点 为 188 191 。本品 与甲醛硫酸试液作用，显橙红色，可 与吗啡区别（吗啡显紫堇色）。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品 为镇痛药。其 镇痛作用虽弱于吗啡，但起效快， 且成 瘾性比吗啡低， 因此 临床上几乎取代了吗啡。同 时具有
17、阿托品样的解痉作用，故 对平滑肌痉挛引起的剧烈内脏绞痛，有 较好的疗效。亦可用于麻醉前给药及人工冬眠。久用可成瘾。应密封保存。枸 橼酸芬太尼Fentanyl Citrate 本品 为 N- 1-(2- 苯乙基 )-4- 哌啶基-N-苯基 -丙 酰胺枸橼酸盐。本品 为白色结晶性粉末；味苦 ； 水溶液呈酸性反应。 易溶于 热异丙醇，溶于甲醇， 略溶于水或氯仿。 熔点 148 151 。本品的水溶液滴加氢氧化钠溶液 ， 析出游离芬太尼， 熔点 为 83 84 。与 苦味酸 试液作用，生成苦味酸盐， 熔点 为 173 176 。 另本品可与甲醛 硫酸 试液反应，显橙红色，可 与吗啡区别。本品的水溶液显
18、枸橼酸盐的鉴别反应，与吡啶-醋 酐（ 3 1） 溶液作用，生成 黄色到红色或紫红色的溶液。与稀硫酸共热至沸，加高 锰酸钾试液，振 摇， 紫色即消失， 溶液分成两份， 一 份中加硫酸汞试液，另一 份中逐滴NC2H5COC6H5CH2CH2HOCH2COOHCCOOHCH2COOHN.C22H28N2O.C6H8O7528.60名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 8 页 - - - - - - - - - 加溴试液，均生成白色沉淀。本品 为镇痛药。镇痛作用较吗啡强
19、100 倍 ， 用于各 种剧痛，与全麻药或局麻药合用，可 减少麻醉药用量。应密封保存。三 、镇痛药的构效关系分析 吗啡和合成镇痛药的化学结构与镇痛剂的受体活性部位的图象，一般 认为镇痛药与受体进行多点结合而发挥镇痛效应，镇痛效力的差异随药物空间结构不同而异。通常 镇痛药应具备下列结构特征：1.分子中 应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应的部位通过范德华力相联结。2.分子中 应具有一个碱性中心。通常 为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便 与受体表面阴离子部位结合。3.碱性中心和平坦结构的芳环应处同一平面上，以便 与受体结合，并且联结它们两者之间的烃链部分在立体构型中
20、应突出于平面之前方，以便与 受体空穴部分相契合。4.芳 环与一个季碳原子相连，通 过季碳原子与叔胺氮原子之间的距离相隔两个碳原子。5.如在分子的合适部位存在可与受体形成其它类型的化学键（如 氢键等） 者 将有助于增强镇痛的效力。CH2COOHC(OH)COOHCHCOOHO2COCO2H2OHgSO4H2OHg2(OH)SO4H2SO42+2CH2COOHCH2COOH2+2+2+SSOOOOHOOCHOOCCH2CH2COHgOHOHgOHOOOOOOOHgOHgCH2CH2CCC（白）+H2OCH2COOHCH2COOHCOBr2CO2HBrCHBr2CBr3+52+5+CO(白）五溴丙酮名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 8 页 - - - - - - - - -