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1、第一讲：厂房与设施第一讲：厂房与设施药品生产质量管理l几个名词：几个名词：l厂房（厂房（premises）主要是指生产、储存、）主要是指生产、储存、质量管理与控制所需要的空间场所。质量管理与控制所需要的空间场所。l设施（设施（facilities）是指向该空间场所提供）是指向该空间场所提供条件并使其状态符合要求的状态和措施。条件并使其状态符合要求的状态和措施。l洁净区（洁净区（clean room/area）是指需要对）是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域）其建筑结构、装备及其使用应当（区域）其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物
2、的引入、产生和能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。滞留。l设备（设备（equipment）是药品生产中物料投）是药品生产中物料投入到转化成产品的工具或载体。入到转化成产品的工具或载体。厂房与设施厂房与设施l对于药品生产企业而言，按照对于药品生产企业而言，按照GMP和其他的和其他的有关法律和法规要求搞好厂房和设施等硬件建有关法律和法规要求搞好厂房和设施等硬件建设，是设，是GMP工程系统建设中成本投入最大的工程系统建设中成本投入最大的部分，也是一个药品药品生产企业实施部分，也是一个药品药品生产企业实施GMP 的基础。的基础。l不论是新建厂房与设施的建设，还是原有厂房不论是新建厂房与设施的建设
3、，还是原有厂房与设施的与设施的GMP改造，都应做到严格遵守改造，都应做到严格遵守GMP等法律法规，精心策划、严格施工。等法律法规，精心策划、严格施工。l第一节：厂址的选择和厂区的规划第一节：厂址的选择和厂区的规划l第二节：厂房内布局与管理第二节：厂房内布局与管理l第三节：设施第三节：设施l第四节：仓储区、质量控制区与辅助区第四节：仓储区、质量控制区与辅助区l第五节：厂房设施管理第五节：厂房设施管理第一节：厂址的选择和厂区的规划第一节：厂址的选择和厂区的规划l药品生产企业生产地点的选择与厂区的规划对药品生产企业生产地点的选择与厂区的规划对企业产品质量与质量管理有非常重要的影响。企业产品质量与质量
4、管理有非常重要的影响。l选择厂址和规划厂区是药品生产企业开办必须选择厂址和规划厂区是药品生产企业开办必须首先进行的重要决策，也是药品生产企业能否首先进行的重要决策，也是药品生产企业能否实施好实施好GMP的基础。的基础。l厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度的必须符合药品生产要求，应当能够最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。操作和维护。GMP对厂房设施的要求对厂房设施的要求l1、应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所、应当根据厂房及生产防
5、护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。风险。l2、企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运、企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。内的人、物流走向应当合理。l3、应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药、应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。
6、应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。或必要的消毒。GMP对厂房设施的要求对厂房设施的要求l4、厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生、厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。受到影响。l5、厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其、厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备
7、、物料、产品造成污染。、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。l6、应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。道。l7、应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的、应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。竣工图纸。一、厂址的选址一、厂址的选址l宗旨：厂址所处的环境应最大限度的降低物料或产品宗旨：厂址所处的环境应最大限度的降低物料或产品遭受污染的风险。遭受污染的风险。l考虑：周围环境对企业产品生产质量的影响；周边企考
8、虑：周围环境对企业产品生产质量的影响；周边企业对本企业生产质量的影响；企业产品的特点；国家业对本企业生产质量的影响；企业产品的特点；国家有关法律法规和当地政府的政策等。有关法律法规和当地政府的政策等。l就就GMP的实施而言，环境因素成为药品生产企业厂的实施而言，环境因素成为药品生产企业厂址选择的首要因素，厂址选择必须结合企业产品特点、址选择的首要因素，厂址选择必须结合企业产品特点、自身条件、环境因素和政府规定等，进行调查、比较、自身条件、环境因素和政府规定等，进行调查、比较、分析、论证，最终定出理想的厂址。分析、论证，最终定出理想的厂址。l（一）自然环境条件的选址l药品生产企业根据药品生产企业
9、根据GMP的要求，对环境项目：的要求，对环境项目：地理地理位置位置、气候气候、空气质量空气质量、水土质量水土质量、周围绿化情况周围绿化情况、污染污染、其他企业的情况其他企业的情况、气象部门记录的气温和风向气象部门记录的气温和风向资料进行调研，并做好调研记录资料进行调研，并做好调研记录。l在调研工作的基础上，企业可聘请药品监督管理部门在调研工作的基础上，企业可聘请药品监督管理部门进行过药品企业进行过药品企业GMP认证和指导和对药品生产企业认证和指导和对药品生产企业GMP管理有研究的专家、学者，有丰富的医药行业管理有研究的专家、学者，有丰富的医药行业设计经验的设计院，实地考察，集思广益，研究讨论。
10、设计经验的设计院，实地考察，集思广益，研究讨论。l（二）水、电的质量与能源供给（二）水、电的质量与能源供给l良好的水源质量能大大降低生产企业水制造系统的运良好的水源质量能大大降低生产企业水制造系统的运转成本，提高药品质量。转成本，提高药品质量。l（三）交通与道路：（三）交通与道路：物、流通道分离物、流通道分离l（四）环境保护与安全生产：（四）环境保护与安全生产：自排、三废处理自排、三废处理l（五）长远发展：（五）长远发展：政府规划相结合。政府规划相结合。（二）厂区划分（二）厂区划分l药品生产企业的运行是由许许多多的功能区域药品生产企业的运行是由许许多多的功能区域运行构成的。通常分为四大功能区：
11、生产、生运行构成的。通常分为四大功能区：生产、生活、行政、辅助。活、行政、辅助。l生产区：洁净厂房和与之相关的建筑组成。生产区：洁净厂房和与之相关的建筑组成。l辅助区：生产厂房、仓储、锅炉房和辅助区：生产厂房、仓储、锅炉房和“三废三废”处理站等组成。处理站等组成。l行政：办公楼等行政用房行政：办公楼等行政用房l生活区：食堂、普通浴室等生活设施生活区：食堂、普通浴室等生活设施综合制剂楼生产、洁净厂房、质控实验厂房等办公、行政楼污水处理站三废处理站人通行通道物通行通道原料库成品库公用设施设备生活锅炉房（三）厂区布置（三）厂区布置l主要是基于厂区划分的基础上，进行厂区布置。主要是基于厂区划分的基础上
12、，进行厂区布置。l考虑的问题有厂房、辅助用房、仓储、通道、考虑的问题有厂房、辅助用房、仓储、通道、设施等的具体位置和所占厂区面积的比例；厂设施等的具体位置和所占厂区面积的比例；厂区地面的硬化的环境的绿化；区地面的硬化的环境的绿化；l宗旨：宗旨：流程通畅、快捷；流程通畅、快捷；l 通道规范、整洁；通道规范、整洁；l 环境宜人、美观。环境宜人、美观。（三）厂区布置（三）厂区布置l1. 确定位置确定位置风向位置（环境污染、实验动风向位置（环境污染、实验动物房）物房）l2. 厂区布置厂区布置与药品生产的工艺相吻合与药品生产的工艺相吻合l3. 通道设计：选用优质沥青或高标号水泥铺设通道设计：选用优质沥青
13、或高标号水泥铺设路面。路面。l4. 厂区绿化：绿化百分比厂区绿化：绿化百分比30%-50%之间。之间。 绿化植物通常为：不产生花粉、绿化植物通常为：不产生花粉、绒毛、粉尘的树种、优质草坪绒毛、粉尘的树种、优质草坪（四）厂区布置原则（四）厂区布置原则 1、生产区、行政区及辅助区布局合理。、生产区、行政区及辅助区布局合理。2、厂区人流、物流分开。、厂区人流、物流分开。3、厂区道路使用整体性好、不发尘的覆面材、厂区道路使用整体性好、不发尘的覆面材料。料。4、厂区无露土地面，并有相应的绿化面积。、厂区无露土地面，并有相应的绿化面积。5、物流仓储、危险品库等位置适当。、物流仓储、危险品库等位置适当。6、
14、厂区无垃圾、杂草、痰迹；垃圾集中存放，、厂区无垃圾、杂草、痰迹；垃圾集中存放，生活、生产垃圾分开存放。生活、生产垃圾分开存放。第二节：厂房内布局与管理第二节：厂房内布局与管理l厂房生产区的管理厂房生产区的管理l常见厂房组成形式分为单体式、集中式。常见厂房组成形式分为单体式、集中式。l单体式厂房：单体式厂房：是指某一工艺过程的一部分或几部分相是指某一工艺过程的一部分或几部分相互分离，并分离在几个厂房中。互分离，并分离在几个厂房中。l适用范围：适用范围：生产规模大、各工段生产特点差异显著的生产规模大、各工段生产特点差异显著的药品生产企业。药品生产企业。l举例：举例：原料药生产企业原料药生产企业l集
15、中式厂房：集中式厂房：指生产区、辅助生产区、生活用室等安指生产区、辅助生产区、生活用室等安排在同一厂房内。排在同一厂房内。l适用范围：适用范围：生产规模小、工段联系紧密、车间生产能生产规模小、工段联系紧密、车间生产能力小的药品生产，多见于制剂生产。力小的药品生产，多见于制剂生产。l厂房的布局和设计应厂房的布局和设计应:p最小化错误风险最小化错误风险p易于易于有效清洁有效清洁p易于易于保养维护保养维护p 避免交叉污染和灰尘堆积避免交叉污染和灰尘堆积p 避免避免对产品质量产生副作用对产品质量产生副作用l人流、物流、工艺流程确保符合逻辑人流、物流、工艺流程确保符合逻辑四、厂房生产区的设计原则四、厂房
16、生产区的设计原则l一、药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的一、药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品非药用产品 l二、生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放二、生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免避免不同产不同产品或物料的品或物料的混淆、交叉污染混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错生遗漏或差错。l三、应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等三、应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通
17、风，并有温度、湿度配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度 。四、厂房生产区的设计原则四、厂房生产区的设计原则l四、洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当四、洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、
18、接口严密、无颗粒物脱落，平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 l五、各种管道、照明设施、风口和其他公用设施五、各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。当尽可能在生产区外部对其进行维护。l六、排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的六、排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒明沟宜浅，以
19、方便清洁和消毒 四、厂房生产区的设计原则四、厂房生产区的设计原则l七、产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合七、产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 l八、用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以八、用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施有隔离措施 l九、生产区应当有适度的照明，目
20、视操作区域的照明应当九、生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。满足操作要求。l十、生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给十、生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险药品带来质量风险五、厂房生产区的技术要求五、厂房生产区的技术要求l洁净区要求：洁净区要求：l换气次数换气次数 ：1212次次/h /h l洁净区与室外大气的静压差洁净区与室外大气的静压差 15pa 15pa l洁净级别不同的相邻房间之间的静压差洁净级别不同的相邻房间之间的静压差 10pa 10pa l空调过滤器空调过滤器 ：中效过滤器：中效过滤器+ +高效过滤器高效过滤器l悬浮粒子
21、（个悬浮粒子（个/2.83L/2.83L）0.5m0.5ml空气沉降菌数空气沉降菌数/ /皿皿 ：10CFU 10CFU l温度：温度： 18-26 18-26 l相对湿度：相对湿度：45-65% 45-65% l照明度照明度 ：300LX 300LX l其他项：有联锁装置并运行正常；地面、墙壁、天花板等内表面应平其他项：有联锁装置并运行正常；地面、墙壁、天花板等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，对生产不造成污染、门窗密封好；地漏有液整，易于清洁，不易脱落，对生产不造成污染、门窗密封好；地漏有液封，易于清洗；人物流通道畅通，并且能防止交叉污染封，易于清洗；人物流通道畅通，并且能防止交叉污染 。
22、五、厂房生产区的技术要求五、厂房生产区的技术要求l一般区要求：一般区要求：l厂房密闭性厂房密闭性 ：厂房无孔洞，门窗密封好：厂房无孔洞，门窗密封好 l现场卫生状况现场卫生状况 ：地面、墙壁、天花板等内表面应：地面、墙壁、天花板等内表面应平整，易于清洁，无脱落。平整，易于清洁，无脱落。 l辅助设施辅助设施 ：照明充足，防虫鼠、消防、排水、通：照明充足，防虫鼠、消防、排水、通排风设施完好。排风设施完好。六、厂房生产区的管理六、厂房生产区的管理l （一）洁净室（区）的管理（一）洁净室（区）的管理l药品生产的特殊性之一就是对于生产环境的洁净要求，药品生产的特殊性之一就是对于生产环境的洁净要求，而且这个
23、洁净要求随药品给药途径本身要求的提高而而且这个洁净要求随药品给药途径本身要求的提高而提高，控制生产环境的途径就是靠洁净室（区）和其提高，控制生产环境的途径就是靠洁净室（区）和其管理来实现。管理来实现。l1. 1. 洁净室（区）的概念洁净室（区）的概念lclean roomclean room：无尘室、清静室。：无尘室、清静室。l洁净室的环境标准是通过空调净化系统实现的。洁净室的环境标准是通过空调净化系统实现的。l工作原理：将自然空气在一定的压力下通过必要的过工作原理：将自然空气在一定的压力下通过必要的过滤装置，除去一定的尘埃粒子和所附着的微生物，调滤装置，除去一定的尘埃粒子和所附着的微生物，调
24、节空气的温度、湿度，调节进入或排除空气的质量，节空气的温度、湿度，调节进入或排除空气的质量，达到控制生产或实验等环境洁净标准的目的。达到控制生产或实验等环境洁净标准的目的。lA级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速风速为为0.36-0.54m/s（指导值）。应当
25、有数据证明（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。作器或手套箱内，可使用较低的风速。lB级：指无菌配制和灌装等高风险操作级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁级洁净区所处的背景区域。净区所处的背景区域。lC级和级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。较低操作步骤的洁净区。 表：各级别空气悬浮粒子的标准表：各级别空气悬浮粒子的标准l注：l（1 1）为确认）为确认A A级洁净区的级别，每个采级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于样点的采样量不得少于
26、1 1立方米。立方米。A A级洁级洁净区空气悬浮粒子的级别为净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8ISO 4.8，以，以 0. 5 m0. 5 m的悬浮粒子为限度标准。的悬浮粒子为限度标准。B B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为别为ISO 5ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于浮粒子。对于C C级洁净区（静态和动态）级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7ISO 7和和ISO 8ISO 8。对于。对于D D级洁净区（静态）空气级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为悬浮
27、粒子的级别为ISO 8ISO 8。测试方法可参。测试方法可参照照ISO14644-1ISO14644-1。l注：注：l（2 2）在确认级别时，应当使用采样管较）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。采用等动力学的取样头。l（3 3）动态测试可在常规操作、培养基模）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试
28、验要求净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在在“最差状况最差状况”下进行动态测试。下进行动态测试。 洁净室控制对象洁净室控制对象l主要控制有生命微粒（细菌）与无生命微粒（尘埃）主要控制有生命微粒（细菌）与无生命微粒（尘埃）对工作对象的污染。又可分为：对工作对象的污染。又可分为：lA A、 一般生物洁净室：主要控制微生物（细菌）对象一般生物洁净室：主要控制微生物（细菌）对象的污染。同时其内部材料要能经受各种灭菌剂侵蚀，的污染。同时其内部材料要能经受各种灭菌剂侵蚀，内部一般保证正压。实质上其内部材料要能经受各种内部一般保证正压。实质上其内部材料要能经受各种灭菌处理的工业洁净室。例：制药工业、医院（手
29、术灭菌处理的工业洁净室。例：制药工业、医院（手术室、无菌病房）食品、化妆品、饮料产品生产、动物室、无菌病房）食品、化妆品、饮料产品生产、动物实验室、理化检验室、血站等。实验室、理化检验室、血站等。lB B、 生物学安全洁净室：主要控制工作对象的有生命生物学安全洁净室：主要控制工作对象的有生命微粒对外界和人的污染。内部要保持与大气的负压。微粒对外界和人的污染。内部要保持与大气的负压。例：细菌学、生物学、洁净实验室、生物工程（重组例：细菌学、生物学、洁净实验室、生物工程（重组基因、疫苗制备）。基因、疫苗制备）。洁净室八大特点洁净室八大特点l第一点，采用更适合洁净室原理的圆弧转角；第一点，采用更适合
30、洁净室原理的圆弧转角；l第二点，系统自动控制运行，双门电子互锁，并设有光电感应器，第二点，系统自动控制运行，双门电子互锁，并设有光电感应器，单向通道风淋室，从非洁净区进入，关门后红外线感应有人就吹单向通道风淋室，从非洁净区进入，关门后红外线感应有人就吹淋，吹淋后入门锁闭，只能从出门走出风淋室；淋，吹淋后入门锁闭，只能从出门走出风淋室；l第三点，整体冷轧钢板制作，外表面静电喷塑处理；第三点，整体冷轧钢板制作，外表面静电喷塑处理；l第四点，门、底板、喷嘴均采用不锈钢制造，美观大方；第四点，门、底板、喷嘴均采用不锈钢制造，美观大方；l第五点，软键触按式时间继电器，第五点，软键触按式时间继电器，LED
31、LED显示及设置吹淋时间，范围显示及设置吹淋时间，范围在在10-99s10-99s可调，吹淋时双门自动锁闭；可调，吹淋时双门自动锁闭；l第六点，采用初、高效两级过滤系统，有隔板高效过滤器，过滤第六点，采用初、高效两级过滤系统，有隔板高效过滤器，过滤效率为：效率为：99.99%99.99%，确保净化级别；，确保净化级别；l第七点，风嘴出风口风速高达第七点，风嘴出风口风速高达25m/s25m/s以上，吹到人体上风速以上，吹到人体上风速18m/s18m/s以上；以上；l第八点，采用第八点，采用EVAEVA密封材料，密闭性能高。密封材料，密闭性能高。（乙烯乙烯- -醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物 ）2.
32、洁净室内部构造洁净室内部构造l（1）总体要求：根据总体要求：根据GMPGMP的有关规定，洁净室内部构的有关规定，洁净室内部构造与建设是厂房内布局的重要内容，也是保证药品生造与建设是厂房内布局的重要内容，也是保证药品生产环境正常的基础建设。产环境正常的基础建设。l原则：洁净室的原则：洁净室的内表面内表面（墙壁、地面、天棚）应当平（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免落整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免落尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。l（2 2）墙体墙体要求：洁净厂房维护结构的材料选型应满要求：洁净厂房维护结构的材
33、料选型应满足保温、隔热、防火、防潮、少产尘等要求。（采用足保温、隔热、防火、防潮、少产尘等要求。（采用框架结构、轻质墙体填充材料等）框架结构、轻质墙体填充材料等）l（3 3）地面地面要求：洁净室地面应平整，耐磨、少产尘，要求：洁净室地面应平整，耐磨、少产尘，可以抵抗酸碱液和药液的侵蚀，且材料本身无污染；可以抵抗酸碱液和药液的侵蚀，且材料本身无污染；易清洗和维护，不易积聚静电，避免眩光，不开裂；易清洗和维护，不易积聚静电，避免眩光，不开裂；二次施工简便，地面可无缝加工等，地面垫层易配筋，二次施工简便，地面可无缝加工等，地面垫层易配筋，潮湿地区垫层应有防潮构造。潮湿地区垫层应有防潮构造。3.洁净室
34、（区）的洁净特征洁净室（区）的洁净特征l（1 1）进入洁净室（区）的空气必须通过必要的装置得到净）进入洁净室（区）的空气必须通过必要的装置得到净化并保持与生产工艺要求相适应的温度和湿度。化并保持与生产工艺要求相适应的温度和湿度。l（2 2）洁净室（区）应按生产工艺流程的要求划分洁净级别）洁净室（区）应按生产工艺流程的要求划分洁净级别区域，进行分级处理，符合规定标准，并得到控制。区域，进行分级处理，符合规定标准，并得到控制。l（3 3）洁净室（区）的结构、各类实施的安装及使用能防止）洁净室（区）的结构、各类实施的安装及使用能防止非洁净空气的进入。非洁净空气的进入。l（4 4）洁净室（区）内的房间
35、、走道应根据各自使用的性质）洁净室（区）内的房间、走道应根据各自使用的性质与作用保持适当的压力，预防、减少污染或交叉污染。与作用保持适当的压力，预防、减少污染或交叉污染。l（5 5）洁净室（区）人员、物质的进出与流动、越级应有预）洁净室（区）人员、物质的进出与流动、越级应有预防、减少、清除污染（交叉污染）的场所与设施、控制程序。防、减少、清除污染（交叉污染）的场所与设施、控制程序。l（6 6）洁净室（区）的内表面和设施应能方便、有效的得到）洁净室（区）的内表面和设施应能方便、有效的得到清洁和保持。清洁和保持。五、工艺洁净级别的确定五、工艺洁净级别的确定l（一）洁净室（区）洁净级别的确定（一）洁
36、净室（区）洁净级别的确定l洁净室（区）主要的特征就是该环境内的客气是通过洁净室（区）主要的特征就是该环境内的客气是通过净化后进入并达到与生产工艺流程相适应的洁净级别。净化后进入并达到与生产工艺流程相适应的洁净级别。l同一生产工艺流程中，其生产工序有可能是相同的空同一生产工艺流程中，其生产工序有可能是相同的空气洁净级别，也可能是不同的空气洁净级别；同一生气洁净级别，也可能是不同的空气洁净级别；同一生产操作，也可能是在同一空气洁净级别下进行，也可产操作，也可能是在同一空气洁净级别下进行，也可能是在不同的空气洁净级别下进行。能是在不同的空气洁净级别下进行。l空气洁净级别的确定空气洁净级别的确定取决于
37、取决于品种、剂型、工序等方面品种、剂型、工序等方面的质量特性和技术要求及方法。的质量特性和技术要求及方法。lGMPGMP附录部分按照无菌药品、非无菌药品、原料药、附录部分按照无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药六个类别生物制品、放射性药品、中药六个类别。（二）人通道净化处理的确定（二）人通道净化处理的确定l洁净室（区）应设立独立的人流出入口；洁净室（区）应设立独立的人流出入口；l洁净室（区）应设立独立的人员净化场所。洁净室（区）应设立独立的人员净化场所。l洁净室（区）内不宜设电梯。洁净室（区）内不宜设电梯。l洁净室（区）若设参观走廊，使洁净区与外界洁净室（区）若设参观走廊，
38、使洁净区与外界有一定的缓冲。有一定的缓冲。（三）物流净化处理的确定（三）物流净化处理的确定l此处的物流是指药品生产所需的物料与所产生的中间体、半成品等物资出入洁净室（区）并在其内部的流动。l物料自身的状态、物料流动的载体、物料使用时的变化等因素都会引起洁净室（区）内空气洁净度的变化。l物料与载体自身附着的尘埃粒子和微生物，物料的流动、物料的转化过程产生的尘埃粒子，物料的运动导致气流的变化等。l因而洁净室（区）需要因而洁净室（区）需要l设立独立的物流出入口设立独立的物流出入口l设立独立的物料净化区域，并置于洁净室（区）设立独立的物料净化区域，并置于洁净室（区）的入口附近。的入口附近。l物流净化用
39、室应按洁净度由低到高的顺序进行物流净化用室应按洁净度由低到高的顺序进行布置，并有和生产流程想使用的洁净级别。布置，并有和生产流程想使用的洁净级别。l物流通道应尽量缩短、方便。物流通道应尽量缩短、方便。（三）物流净化处理的确定（三）物流净化处理的确定第三节：设施第三节：设施l生产环境（洁净环境）的维护主要依靠诸如空生产环境（洁净环境）的维护主要依靠诸如空气净化处理设施，物料与人员净化处理、电气气净化处理设施，物料与人员净化处理、电气与安全设施，来预防减少与清除污染（交叉污与安全设施，来预防减少与清除污染（交叉污染）和差错的相关设施、洗涤、消毒与卫生设染）和差错的相关设施、洗涤、消毒与卫生设施、通
40、风除尘设施来完成。施、通风除尘设施来完成。l空气净化设施空气净化设施l人员与物料净化设施人员与物料净化设施l辅助设施（电力动力设施、生产辅助用房和设辅助设施（电力动力设施、生产辅助用房和设施、排下水设施）施、排下水设施）一、空气净化设施一、空气净化设施l药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空气净化设施，使生产区有效通风，部环境状况等配置空气净化设施，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境负荷要求。产环境负荷要求。l洁净区与非洁净区之间、不同级别洁
41、净区之间的压差洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于应当不低于10Pa。l空气净化设施主要指空调净化系统（空气净化设施主要指空调净化系统（HVAC）。）。l目的：使空调净化系统所产生的空气进入洁净室目的：使空调净化系统所产生的空气进入洁净室（区），一是满足洁净室（区）各环境指标如洁净度、（区），一是满足洁净室（区）各环境指标如洁净度、温度、湿度、压力等的要求；二是带走室内所产生的温度、湿度、压力等的要求；二是带走室内所产生的污染。污染。（一）、空气净化系统的结构（一）、空气净化系统的结构l空气处理装置：制冷和加热系统提供能量交换。空气处理装置：制冷和加热系统提供能量交换。l空
42、气输送装置：送风、传送空气输送装置：送风、传送l空气分配设备：通过压差传递通过不同滤器过空气分配设备：通过压差传递通过不同滤器过滤后的不同级别的空气滤后的不同级别的空气l该系统能够对空气进行冷却、加热、通风换气该系统能够对空气进行冷却、加热、通风换气和净化处理。和净化处理。（一）空气净化系统的结构（一）空气净化系统的结构l药品生产过程中对其生产环境的温、湿度有着严格的药品生产过程中对其生产环境的温、湿度有着严格的要求，且由于生产洁净区域较大，因此通常都是选用要求，且由于生产洁净区域较大，因此通常都是选用能耗较大的组合式空调机组。能耗较大的组合式空调机组。l组合式空调机组一般由新风、回风混合段、
43、初效段、组合式空调机组一般由新风、回风混合段、初效段、表冷段、风机段、加热段、中效段、加湿段等组成。表冷段、风机段、加热段、中效段、加湿段等组成。l其中重要的是表冷段和加热段。其中重要的是表冷段和加热段。l表冷段的冷却盘在需要时可通冷冻水，对空气进行降表冷段的冷却盘在需要时可通冷冻水，对空气进行降温除湿。温除湿。l加热段的加热盘管在需要时可通热水，对空气进行加加热段的加热盘管在需要时可通热水，对空气进行加热，保证洁净区的温度在规定范围内。热，保证洁净区的温度在规定范围内。（二）空气净化过滤器的分类和使用（二）空气净化过滤器的分类和使用l在空气净化系统中，一般使用三级过滤装置：第一级使用初效过滤
44、器主要是用于新风过滤，第二级使用中效过滤器或亚高效过滤器，第三级使用亚高效或高效过滤器。l使用原则：由于亚高效或高效过滤器成本比较高，且使用原则：由于亚高效或高效过滤器成本比较高，且不能再生，在洁净室中更换不便。因此，采用初、中、不能再生，在洁净室中更换不便。因此，采用初、中、高效过滤器顺序组合使用，可提高亚高效或高效过滤高效过滤器顺序组合使用，可提高亚高效或高效过滤器的使用寿命。器的使用寿命。l任何空气过滤器或其组合的过滤效率只是相对于环境任何空气过滤器或其组合的过滤效率只是相对于环境空气的洁净程度而言。空气的洁净程度而言。l如果洁净室的外环境污染严重，如空间尘埃粒子或微如果洁净室的外环境污
45、染严重，如空间尘埃粒子或微生物浓度过高，仅靠过滤器，进入洁净室的空气是达生物浓度过高，仅靠过滤器，进入洁净室的空气是达不到标准要求的。在这样的环境中，空气率过期也是不到标准要求的。在这样的环境中，空气率过期也是非常容易损坏的。非常容易损坏的。l因此，洁净室周围环境应清洁或建有相应的缓冲设施因此，洁净室周围环境应清洁或建有相应的缓冲设施或区域，如控制区、隔离通道等。或区域，如控制区、隔离通道等。（二）空气净化过滤器的分类和使用（二）空气净化过滤器的分类和使用（三）环境因子的控制（三）环境因子的控制l温湿度的控制：温湿度的控制：l温度：一般正常情况下，温度：一般正常情况下，1826，有特殊要求的药
46、品根据情况，有特殊要求的药品根据情况而定。而定。l湿度：相对湿度控制在湿度：相对湿度控制在45% 65%。l压力的控制：洁净室（区）与周围环境保持气压正压（压力的控制：洁净室（区）与周围环境保持气压正压（5-10Pa），），以防止周围空气进入造成污染。（特例：某些特殊的药品生产操以防止周围空气进入造成污染。（特例：某些特殊的药品生产操作区域应保持负压，如青霉素类等高致敏性药品、强毒微生物及作区域应保持负压，如青霉素类等高致敏性药品、强毒微生物及芽孢菌制品的生产。）通常压差的控制是设置气闸室（缓冲间）芽孢菌制品的生产。）通常压差的控制是设置气闸室（缓冲间）来实现。来实现。l洁净度的控制：洁净度的
47、控制：l依靠空调净化系统中的各级客气过滤器的排列组合来实现。依靠空调净化系统中的各级客气过滤器的排列组合来实现。l气流的控制：气流的控制：l顶送、底回或侧回的单向流形式可以达到最大限度的排除洁净室顶送、底回或侧回的单向流形式可以达到最大限度的排除洁净室（区）污染物的效果。（区）污染物的效果。第四节：仓储区、质量控制区与辅助区第四节：仓储区、质量控制区与辅助区l一、仓储区：一、仓储区：l（一）仓储区规划：应按照中药厂原料仓库（物流通（一）仓储区规划：应按照中药厂原料仓库（物流通道入口处）、包装材料仓库（与制剂楼距离较近的区道入口处）、包装材料仓库（与制剂楼距离较近的区域）、成品仓库（靠近物流通道
48、出口处，方便出入库）域）、成品仓库（靠近物流通道出口处，方便出入库）特别的：酒精的易燃易爆的物料、原料应放于危品库。特别的：酒精的易燃易爆的物料、原料应放于危品库。l（二）仓储环境控制：（二）仓储环境控制：l常温库：温度常温库：温度30，相对湿度，相对湿度60%；l阴凉库：温度阴凉库：温度20，相对湿度，相对湿度45%l冷藏库：温度冷藏库：温度210；l冷冻库：温度冷冻库：温度0。第四节：仓储区、质量控制区与辅助区第四节：仓储区、质量控制区与辅助区l二、质量控制区二、质量控制区l质控区域有效实施与管理是靠质量控制实验室来保证的。质控区域有效实施与管理是靠质量控制实验室来保证的。l药品生产企业的
49、质量控制实验室设有以下几个功能区：药品生产企业的质量控制实验室设有以下几个功能区：l（1）留样观察室：留样观察室的面积足够容纳企业所有留样产品至）留样观察室：留样观察室的面积足够容纳企业所有留样产品至有效期后有效期后1年。年。l（2）中药标本室：紧邻留洋观察室，单独设立一间中药材标本室，）中药标本室：紧邻留洋观察室，单独设立一间中药材标本室，面积能够陈列企业实验的中药材所做成的中药材标本。面积能够陈列企业实验的中药材所做成的中药材标本。l（3）精密仪器室：远离洁具清洗间，避免受到静电、震动、潮湿或）精密仪器室：远离洁具清洗间，避免受到静电、震动、潮湿或其他因素干扰。其他因素干扰。l（4）理化鉴
50、别室：应安装通风橱，且通风效果良好，并且保证排气）理化鉴别室：应安装通风橱，且通风效果良好，并且保证排气不在室内循环。不在室内循环。l（5）试剂间：能够通风避光，防止阳光照射或温度偏高造成实际变）试剂间：能够通风避光，防止阳光照射或温度偏高造成实际变质、失效。质、失效。l（6）微生物限度检测：配备适当的仪器设备和试剂，并配有恒温恒）微生物限度检测：配备适当的仪器设备和试剂，并配有恒温恒湿箱。湿箱。l三、辅助区三、辅助区l生活区：生活用室（厕所、更衣室、淋浴室、休息室等）不应当对生生活区：生活用室（厕所、更衣室、淋浴室、休息室等）不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。产区、仓储区和质量