2022年遗传流行病学- .pdf

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1、1遗传流行病学简介李辉北京协和医学院流行病学系2007 年12月Introduction? The mapping of the human genome and tremendous advances in molecularbiology will forever change epidemiologic research on disease etiology.? Modern epidemiologists find themselves armed with several new strategies to assess precursors of disease, identif

2、y biologic markers of exposure, and search for the biologic basis for responses.Genetic EpidemiologyParent sciences (genetics & epidemiology) share common goals but they differ in their histories & perspectives.Genetic EpidemiologyGeneticsEpidemiologyA hybrid science focusing on complexdiseases(wher

3、e both genetic & environmental factors contribute to etiology of disease)Landmarks in Genetic EpidemiologyA new journal GENETIC EPIDEMIOLOGY1984Lillienfieldsuggests family studies can assess interaction between genetic & environmental risk factors1964Neel & Schullargue genetics should be part of mod

4、ern epidemiology1954CommentsYearInternational Genetic Epidemiology Society is formed.1990“Mixed ” models allow tests of genetic vs. environmental causes of familial resemblance1974Comparing genetics & epidemiologyMostly on common diseasesOften on rare diseasesEtiologic factors in disease & methods o

5、f controlMechanisms of inheritance & gene expressionFocusDescriptive & AnalyticBreeding & ExperimentalMethodologicscience of Public HealthBiologic science of inheritanceOriginsEpidemiologyGeneticsComparing genetics & epidemiology (cont d)?Diseases of interest (heart disease, cancer,diabetes)?Prevent

6、/control diseaseOver-lapUnderstand disease etiology & distributionUnderstand mechanisms of inheritanceGoals1.Descriptive Studies2.Case/Control3.Cohort Designs4.Clinical Trials1.Family Studies2.Laboratory Methods3.Statistical Models4.Population ModelsTools 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - -

7、 - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 17 页 - - - - - - - - - 2What is Genetic Epidemiology ? Phillippe(1982) ：Genetic epidemiology studies the interaction between genetic and environmental factors at the origin of disease.? King (1984) ：Genetic epidemiology is the study of how and why diseases c

8、luster in families and ethnic groups.遗传流行病学定义遗传流行病学借助于群体遗传学的理论、分子遗传学的实验手段，结合流行病学的研究设计方法，应用生物统计学的数据分析模型，以求阐明与疾病的遗传因素、环境因素及其交互作用。遗传流行病学研究的核心问题（1）疾病或性状是否有家庭聚集性？（2）能否用基因或共同环境暴露来解释家庭聚集性？（3）最佳的遗传模式是什么？（4）复杂疾病或性状的基因能否定位？（5）基因如何影响疾病？遗传流行病学研究内容? 研究内容：? 研究群体中遗传现状的分布及其影响因素，包括遗传和环境因素? 研究疾病的家庭聚集性及其影响因素，包括遗传和环境因素

9、? 研究一切与遗传有关的疾病的遗传机制 染色体异常引起的疾病 单基因异常引起的疾病 多基因异常引起的疾病? 构建疾病病因假说：基因与环境相互作用导致许多疾病发生遗传流行病学基本术语ABab等位基因：A位点： A, aB位点： B, b复等位基因：A位点： a, b, cB位点： e, f , g基因型：A位点： AA, Aa, aaB位点： BB, Bb, bb单体型：AB, abAB位点名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 17 页 - - - - - - -

10、 - - 3? Locus ：A specific position on the genome.? Alleles ：alternative forms of DNA sequence that occur at a locus/gene. (e.g. the A, B, O alleles of the ABO gene).Codominant: If both alleles of a pair are expressed in the heterozygous state. (e.g. AB)Dominant : The expression of a gene is the same

11、 in heterozygous as in homozygous. (e.g. A vs O). In some situation the homozygous state can produce a more severe phenotypeRecessive : The phenotype of a gene is expressed in the homozygous state. (e.g. O vsA)? Genotype : The particular set of alleles that an individual has at a given region of the

12、 genome. (e.g. AB, AO, BO, OO)? Phenotype (or trait): The observable properties and characteristics of an individual or a locus. (e.g. AB, A, B, O)? Haplotype :A particular combination of alleles that are closely linked on a chromosome. (e.g. A, B allele an AB haplotypein a chromosome)? Polymorphism

13、: A region of the genome that varies between individual members of a population 三代多态性标记? RFLP: 第一代多态性标记；? 重复序列多态性 : 特别是那些可通过PCR方法检测的短串重复序列(short tandemrepeat, STR) ，被称第二代多态性标记；? 单碱基多态性 (SNP): 是序列的单个碱基的差别，被称为第三代多态性标记。RFLP ，特殊的 SNP，也可由重复序列造成? 突变与多态性 ：突变 产生多态性 ( 在群体中存在多种形式)在群体中突变是罕见的 ；如果一个突变在群体中成为常见 ，这

14、个变异便被认为是群体的多态性；罕见与常见的划分是武断的! 通常将pM 0.01 或 0.05 作为多态性的界限Pedigree Drawings -Symbolsaffected maleunaffected femaleSex unknowndeceasedProband名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 17 页 - - - - - - - - - 4Pedigree DrawingsfounderNon founderDizygotic twins Mo

15、nozygotic twins Autosomal Dominant PedigreeAutosomal Recessive Pedigree减数分裂 /重组/连锁? 重组：在减数分裂过程中，两条染色体上不同位点的等位基因发生互换? 连锁：同一条染色体上两个位点的等位基因作为一个单位从亲代传递给子代? 重组率 ()：用于判定是否存在连锁 0.5: 两位点形成的四种单体型的概率相同，即重组和非重组单体型数相同为1:1 时，两位点不存在连锁0 0.5: 重组单体型数低于非重组单体型数时，存在连锁? 检验两位点是否存在连锁即检验重组率()是否等于 0.5Hardy-Weinberg Equilibr

16、ium(HWE)Example: allele system(e.g. SNP marker)? 等位基因频率的计算：Frequency of allele1: p= (2N11+ N12) 2NFrequency of allele2: q= (2N22+ N12) 2N? Expected proportions of heterozygotes andhomozygotes:1 1 = p21 2 = 2pq2 2 = q2? A SNP is genotyped and genotype counts areobserved as follows:Distribution of Gen

17、otypes Observed: (in 500 subjects)1 1 3001 2 5002 2 200?The allele frequency for the allele 1:p=(600+500)/2000=0.55The allele frequency for the allele 2 q=(500+400)/2000=0.45note: q=(1-p) 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 17 页 - - - - - - - - - 5?H

18、ere: p=0.55 The following frequencies for the 1 1 (p2), 1 2 (2pq) and 2 2 (p2) genotypes are expected. p2=0.3025, 2pq=0.4950 q2= 0.2025The expected number of 1 1, 1 2 and 2 2 genotypes under complete HWEare as follows:# 1 1 genotypes = 0.3025 x 1,000 = 302.5# 1 2 genotypes = 0.495 x 1,000 = 495# 2 2

19、 genotypes = 0.2025 x 1,000 = 202.5?HWE Significant test:(observed-Expected)22 = -ExpectedGenotypesObservedExpected1 1 300302.51 2500495.02 2200202.52 = (300-302.5)2/302.5+(500-495)2/495+(200-202.5)2/202.5=0.102 p=0.75(df = 1)连锁平衡 (Linkage Equilibrium)?Alleles in random association are said to be in

20、 linkage equilibrium.1(1- PB)PB合计(1- PA)(1-PA) (1- PB)(1-PA)PBaPAPA (1-PB)PAPBAbB合计标记位点B疾病位点A? 设： PA=0.2 and Pa=1- PA=0.8; PB=0.4 and Pb=1- PB=0.6? 连锁平衡 : 指减数分裂过程中，A 和 B两位点的等位基因组合的单体型达到随机组合，即= 0 时为连锁平衡；本例A和B两位点期望的单体型频率：AB: P eAB= PAPB = 0.2x0.4 = 0.08Ab: P eAb= PAPb= PA(1- PB) = 0.2x0.6 = 0.12aB: P

21、eaB= PaPB= (1- PA)PB= 0.8x0.4 = 0.32ab: P eab= PaPb= (1- PA)(1- PB) = 0.8x0.6 = 0.48 = PAPBx PaPb- PAPbx PbPA= 0.08X.048-0.12X0.32 = 0连锁不平衡 (Linkage Disequilibrium)?Alleles not in random association are said to be in linkage disequilibrium 连锁不平衡 : 病例组中 A和B两位点等位基因组合的单体型频率不等于随机组合期望频率，即01 时为连锁不平衡?Examp

22、le:Observed the following data for 100 ChromosomesObserved FrequencyA1B1 = Po11 = 18 0.18A1B2= Po12= 2 0.02 A2B1= Po21= 420.42 A2B2= Po22= 380.38(D) = Po11 Po22 Po12 Po21= 0.18x0.38 0.02x0.42=0.06?Conclusion: alleles 1, 2 are in linkage disequilibrium 连锁不平衡 (LD)? 采用病例 -对照研究， LD可以把未发现的致病基因定位于已经发现的遗传标

23、记上? LD 对所研究的人群而言是特异的? LD 随人群的不同而发生变化? 由于重组作用（即遗传学距离），LD 程度随时间减弱，但两位点处紧密连锁时，LD 可能持续很长时间? 连锁和不连锁是指两位点间的关系，只能通过家系资料才能检测到? 连锁平衡和不平衡是指两位点疾病基因和标记基因有无关联，是指两特定的等位基因间的关系遗传流行病学研究方法? 群体研究：?移民流行病学研究? 生态学研究? 病例对照研究 /队列研究 /现况研究? 家系研究：? 双生子研究? 核心家系和系谱研究? 养子研究? 病例-父母研究? 病例-同胞研究名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - -

24、 - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 17 页 - - - - - - - - - 6几种常用的遗传流行病学设计与分析方法? 移民流行病学研究设计( migration study design )? 以人群为基础的病例对照研究设计( population-based case-control study design)? 遗传学传统的家系研究设计( family study design )? 以家系为基础的病例对照研究设计( family-based case-control study design)? 以人群为基础的病例对照家系

25、设计( population-based case-control family design)研究设计可有重叠人群研究生态学比较移民研究通婚研究病例对照研究单纯病例研究病例非血缘关系对照研究家系研究双生子和同胞对核心家系和系谱多家系中的连锁分析病例血缘亲属对照研究家庭为基础的关联研究远交研究系谱登记养子登记生命统计记录疾病登记移民流行病学研究设计移民研究? 原理：根据移民、原籍居民、移居国三者的疾病频率的差异来推测疾病可能的病因。 原籍国居民疾病频率为： CO 移民的疾病频率为：M 移居国居民的疾病频率为：CA? 当 M CO 并且 M CA 时，提示疾病发生主要与环境因素有关? 当 M C

26、O 并且MCA 时，提示疾病发生主要与遗传因素有关移民研究实例男性胃癌标化死亡比（ SMR ）比较人群SMR日本男性100日本移往美国的第一代移民（Issei ）72日本移往美国的第二代移民（Nisei ）38 美国白人17 迁移研究实例凉山彝族高血压年龄调整率比较人群高血压患病率 (%) 临界高血压患病率 (%)凉山彝族山区农民男0.66 2.86女0.33 2.51 凉山彝族迁移城镇后男4.25 7.00女2.40 6.28凉山彝族迁移城镇汉民男4.91 6.04女4.76 6.24名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - -

27、 - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 17 页 - - - - - - - - - 7移民研究存在的问题? 移民缺乏代表性：何种因素促使其移民？疾病、社会经济、文化背景? 移民时年龄的影响? 移民后移民并未完全放弃原来国家的环境因素家族聚集性研究存在家族聚集性的流行病学证据? 患者亲属的患病率或发病率高于普通人群? 患者亲属的患病率或发病率高于对照亲属? 患者亲属的患病率或发病率随亲缘关系的级数的降低而逐渐升高? 亲属间数量性状（如血压水平）的相关性大于非亲属之间的相关? 机遇 (chance)年龄和家庭大小评价家族史与疾病的关联时有必要对年龄和家庭大小进行调整? 环

28、境因素 (environmental factors)：共同环境暴露共享生活方式(shared lifestyle) 和和教养方式饮食习惯、行为方式? 遗传因素 (genetic factors)家族聚集性原因的解释以人群为基础的病例对照研究设计以人群为基础的病例对照研究?用于检验基因如何影响患病的危险性-复杂疾病中有关遗传危险因素的信息反映出其对疾病的直接或者间接的影响-检验交互作用或者遗传异质性? 研究设计病例 -非血缘关系对照的研究设计名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - -

29、 第 7 页，共 17 页 - - - - - - - - - 8病例-非血缘关系对照研究（case-unrelated control study)? 病例：能够代表所有患病人群? 对照：能代表具有发生所研究疾病的风险；同时与病例无血源关系的未患病人群? 比较两组之间的遗传标记遗传标记：双等位基因的单核苷酸多态性(SNP) 多等位基因的短串联重复序列(STR)候选基因策略或全基因组扫描策略确定遗传标记检验等位基因、基因型和单体型频率的差异? 注意人群分层对研究结果的影响混杂问题：研究人群是具有不同遗传特征人群的混合，不同遗传背景的人群与疾病的相对危险和基因频率可能存在差异，导致候选基因或遗传

30、标记和疾病状态之间的关联因受到人群结构的混杂而出现假阳性结果分析等位基因或基因型比较Case1ControlK2标记等位基因ControlCaseKK131211标记基因型等位基因数2xK合计 =2N (研究对象）基因型数2xK(K+1)/2合计=N (研究对象）疾病与遗传标记统计学显著关联的解释? I 类错误? 标记等位基因在致病通路上的“ 直接效应 ”? 研究的遗传标记和尚未发现的疾病易感等位基因之间存在连锁不平衡（LD）“ 间接效应 ” ：标记本身并不是致病基因但和某些致病基因存在连锁如果存在 LD, 可以定位尚未发现的致病基因必须了解人群史，因为连锁不平衡可能由遗传漂移或选择等原因所致

31、?未知的亚组之间的混杂所致(群体分层 )群体中不同层间遗传标记的等位基因频率和疾病的患病率都不相同，可导致候选基因或遗传标记与疾病状态之间的关联因受到这种人群结构的混杂影响而出现假阳性遗传学传统的家系研究设计名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 17 页 - - - - - - - - - 9双生子研究? 双生子研究（一种自然、平衡的研究设计）比较同卵和异卵双生子同卵双生子的基因100% 一致 ,异卵双生子 50%的基因相同估计遗传度（基因变异的百分比）异卵双生

32、子(同胞 ) 能够检验连锁双生子家系提供进一步的机会? 同卵双生子的后代是半同胞，而不是一级堂表亲? 女性双胞胎的后代与男性双胞胎的后代对比能够检验表型的母方控制度双生子研究如果同卵双生同病率高于异卵双生者，提示遗传在发病中起作用。同卵双生同病率异卵双生同病率双方高血压患者数20 3一方高血压患者数11 8合 计31 64.5 11 27.3 双生子研究根据双方患病情况确定遗传/ 环境在发病中的意义? 同卵双生同病：遗传或环境? 同卵双生非同病：环境来源为主? 异卵双生同病率 同卵双生同病率：不确定双生子研究实例双生子 代谢综合征代谢综合征患病率研究MZ （同卵双生）DZ （异卵双生）合计同病

33、对子17 8 25非同病对子32 36 68无病对子259 147 406合计308 191 499同病率（ % ）34.7 18.2总患病率（ % ）10.7 13.6? 双生子研究存在的问题：? 双生子样本很难做到有代表性。双生子缺乏对普通人群的代表性：双生子比普通婴儿出生体重轻，智力偏低，多种生理状况的差异可以影响双生子方法的研究结论及其推广；双生子样本缺乏对双生子总体的代表性：研究多采用自愿者，这样得到的样本以女性和同卵双生子居多从而引入选择偏性。克服的方法： 是建立以人群为基础的双生子登记系统。目前，美国、澳大利亚以及欧洲的许多国家，如芬兰、挪威、瑞典、比利时、荷兰等都建立了大型的双

34、生子登记系统，为开展双生子研究创造了有利的条件。不过，其中有的系统 在 研 究 对 象 的 年 龄、 性 别 、 职 业 等 方 面 具 有 局 限性，有碍结论的外推。以家系为基础的病例对照研究设计名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 17 页 - - - - - - - - - 10病例同胞对设计（case-sibling design)? 病例 - 血缘关系对照研究(case-related control study):用和病例有相同遗传背景的亲属作为对照

35、，可以在比较病例组和对照组基因型或等位基因频率时，克服非血缘关系病例对照研究易产生人群分层影响的弱点。? 设计：研究对象：来自病例和其未受累同胞有代表性的家系样本病例：来自研究所定义的家系中的病例，以此作为选择对照的基础对照：来自病例所在的家系中有血缘关系但无该研究疾病的同胞? 用途： 用于检验连锁不平衡，探索与疾病关联的易感基因? 缺点： 遗传背景的过度匹配：统计效能降低病例-父母研究设计(case-parent study design)? 原理：比较父母传递给子代病例的基因型或等位基因频率与未传递给子代的基因型或等位基因频率间的差异，来确定候选基因对疾病的影响。? 设计：虚拟的病例对照研

36、究设计病例组：将父母传递给子代病例的基因型或等位基因作为病例；对照组：将父母未传递给子代病例的基因型或等位基因作为对照；? 特点：需要测定患者及其父母的标记物基因型；只有杂合子双亲提供的遗传信息是有统计学分析的价值。病例 -父母研究设计(case-parent study design)?统计检验：Ho: 致病基因与标记基因无连锁不平衡(= 0 ); 或两位点不连锁(即重组率= 0.5)；H1: 两位点间存在连锁不平衡/连锁McNemar s卡方检验：用于比较致病基因在传递及不传递等位基因中的频率。不传递设: b为父/母传递的M1不传递的M0对子数 ; M1 M0c为父/母传递的M0不传递的M

37、1对子数；M1传递x2=(b-c)2(b+c)M0dbca7.880.0029.3262.79162743TNF- -238GG(1.96 31.68)17.6514317GA + AA(1.47 10.23)35.00261440CT + TT3.880.0057.8467.65112334VDR-FokICC(0.95 16.93)25.009312CC + CT4.000.0503.8657.14182442VDR-TaqITT(1.76 127.5)9.0910111AA15.000.0029.1660.00182745TNF- -863CC + CA (1.90 22.45)20.0

38、016420CT + TT6.530.00110.0862.00193150TNF- -857CCGHRR （95%CI ）P2传递率 %不传递传递n基因型多个同胞受累家系父母基因型传递频率的GHRR 分析多个子女 HBsAg 阳性核心家系传递不平衡分析实例TDT 分析的优势与局限性z传递不平衡检验可提供确定病例对照研究揭示的标记位点与某性状 (如疾病)间存在的关联是否为虚假关联的证据；zTDT 只需家系中有一个患病子代，资料收集相对较容易；z存在连锁不平衡的前提下，TDT 方法比非参数连锁分析法 (ASP 、APM) 灵敏度高；z不易获得双亲资料遗传流行病学研究资料分析名师资料总结 - -

39、-精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 17 页 - - - - - - - - - 11单基因遗传病研究分析方法系谱分析初步了解某种疾病（性状）遗传方式判断某病为单基因遗传或是多基因遗传病对单基因遗传病，确定是常染色体显性遗传、隐性遗传或是性连锁遗传病分离分析 估计上一代的基因传到下一代的分离比 确定某种性状或疾病的遗传方式多基因遗传病研究分析方法多基因遗传病polygenic-multifactorialinheritance? 性质：是 多对 微效基因共同作用的结果这类基因不具

40、有显性或隐性的特点，属于共显性基因的作用是微效的 （minor effect）和 累加的? 特点：性状变异呈现连续的数量级差改变，不符合孟德尔遗传所具有的质量性状的变异主要为一些常见病和先天畸形，在人群中的发病率远高于染色体病和单基因遗传病。? 遗传机制： 多对基因与环境因素相互作用的结果多基因遗传病的遗传度估计? 遗传度（ heritability）：遗传因素所导致效应的大小? 遗传度是一种群体概念。某病的遗传度为50% ，指在该病的总变异中， 1/2与遗传差异有关，其余 1/2与环境变异有关? 遗传度估计只适用于遗传上没有异质性、也没有主基因效应的疾病。 如致病基因中有一个显性主基因，那么

41、估计的遗传度可超过100% 如为隐性主基因，则由先证者一级亲属同胞所估计的遗传度，可以高于由先证者父母或子女分别估计的遗传度多基因遗传病的遗传定位分析? 连锁分析 参数法： LOD 分析法 非参法：等位基因共享分析方法受累同胞对分析和受累家系成员分析? 关联分析和连锁不平衡检验? 单倍体相对风险性和传递不平衡分析两种主要的连锁研究设计方法? 参数法（ LOD SCORE ）? 非参数法（ ALLELE SHARING METHOD）2143651 31 42 32 42143653 41 31 42 31 475 69811101 54 54 61 6名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载

42、- - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 11 页，共 17 页 - - - - - - - - - 12连锁分析 (参数法 )?该法主要适用于已知遗传方式的单基因遗传病的基因定位21436586, 8890, 9286, 9086, 9088, 9086, 92794, 9698111086, 9486, 9492, 9686, 96标记 : D8S1130研究假设 :1) 受累的可能是基因携带者2) 未受累的可能不是基因携带者3 )显性遗传D, dd, dD, dD, dd, dD, dD, dd, dd, dD,

43、 dd, dNRNRNRNRNRRNRNRLOD 计算法 :1)计算发生重组的人数2)LOD = log10qRx(1-q)NR/0.5(R+NR)= log (0.11x0.97)/0.58= log (12.25)= 1.09非参数分析法? 此法不依赖于疾病的遗传模式，被认为是多基因疾病的理想分析法。? 建立在等位基因共享基础上的分析法? 常用的非参数分析法有患病同胞对法和患病家系成员法。关联分析? 关联分析（ association study) 是基于群体中无亲缘关系的病例组和表现型正常的对照组在某个遗传标记位点上会出现不同的频率而设计的。? 本质上属于病例对照研究的范畴。单纯病例研究

44、(case-only study)GENE-ENVIRONMENT INTERACTION ANALYSIS FOR CASE-ONLY STUDYCharacteristics:?not need to select control group;?this study design can be used for evaluating gene-environment interactionor gene-gene interactionin aetiologystudy.Comparison between the case-only studyand the regular case-c

45、ontrol studyModel of Gene-environment Interaction Analysis for regular case-control study-genotype E* No. of No. of ORcases controls-A1 B1 OR00 = 1.0-+ A2 B2 OR01 = A2B1/A1B2+ -A3 B3 OR10 = A3B1/A1B3+ + A4 B4 OR11 = A4B1/A1B4-* environment exposure?If ORint= A1A4/A2A3 = 1, then:there is no interacti

46、on between geneand environment.?If ORint= A1A4/A2A3 1, then:there is positive interaction betweengene and environment.?If ORint= A1A4/A2A3 141414Pack -year sCCCCCT+TTCT+TTCCCCCT+TTCT+TTFigure 2 Risk of pancreatic cancer associated with MTHFR and drinking4. 39( 2. 25- 8. 78)2. 81( 1. 65- 4. 98)0.9 8(

47、0. 40-2. 30)1. 00012345noye snoyesd ri nki ngCCCT+TTCCCCCT+T TCT+T T名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 16 页，共 17 页 - - - - - - - - - 17How do we look at the interaction between variant MTHFR polymorphism and tobacco smoking or alcohol drinking panceaticca

48、ncer?Smoking:well-known folate antagonistinterfere with formation of methyl groups bylowering folateconcentrations and impedingthe vitamin B12 metabolism?Drinking : deplete systemic and intracellular folatePublic Health Implication? If the MTHFR C677T polymorphism is indeed confirmed to increase the

49、 risk of PC? Target population for Screening : Individuals with variant MTHFR C677T genotypeinadequate folateintake significant alcohol and/or tobaccoconsumption ? folatesupplementation to prevent thedevelopment of PCCSPO -Florence? Conclusion:Molecular epidemiology has provided valuable new data on

50、 the existence of complex interactions between environmental exposures and susceptibility factors and has spurred researchers to further investigate differences in susceptibility among subsets of the population.名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 17 页，共 17