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1、.-风险评估报告风险评估名称综合车间冻干生产线共线产品风险评估参加人起草人/日期批准人/日期一、前言我公司综合车间建于2009年，为了降低污染和交叉污染的风险，并根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求，对厂房、生产设施和设备进行了合理设计、选型和布局，于2010年3月取得药品GMP证书。本报告拟对生产共线产品安全进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险预见的控制措施，使生产质量的风险降低到可以接受的水平。二、目的本报告是对公司多品种共线生产的安全性进行风险管理的报告，报告对多品种共线生产过程中可能产生混淆和交叉污染的风险要素进行分析判定。对于每种风险可能产生损
2、害的严重度（S）和危害的发生概率（P）进行估计。在某一风险水平不可接受时，提出降低风险预见的控制措施，以期将剩余风险降低到可以接受的水平。三、适用范围本报告适用于综合生产车间冻干线的产品生产四、引用资料 药品生产质量管理规范 2010（国家食品药品监督管理局）五、共线产品说明 1、共线产品情况 综合车间冻干线粉针线1、注射用哌拉西林钠1、注射用美洛西林钠2、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠8：12、注射用阿洛西林钠3、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4：13、注射用氨苄西林钠舒巴坦钠4、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠4：14、注射用氨苄西林钠氯唑西林钠5、注射用替卡西林钠克拉维酸钾2、冻干线共线产品特性序号共线
3、产品名称共线产品性质1注射用哌拉西林钠高致敏性化学药品、-内酰氨类。主要成分：哌拉西林钠、白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温度升高溶解度增加。2注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠8：1高致敏性化学药品、-内酰氨类。主要成分：1、哌拉西林钠：白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温度升高溶解度增加。2、他唑巴坦钠：白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加。3注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4：1高致敏性化学药品、-内酰氨类。主要成分：1、哌拉西林钠：白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲醇中极易溶解，在
4、无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温度升高溶解度增加。2、他唑巴坦钠：白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加。4注射用哌拉西林钠舒巴坦钠4：1主要成分：1、哌拉西林钠：白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温度升高溶解度增加。2、舒巴坦钠：白色，微有特臭、在水中易溶，本甲醇中略溶，随温度升高溶解度增加。3、共线产品生产工艺及预期用途序号共线产品名称共线产品生产工艺1注射用哌拉西林钠非最终灭菌产品，原辅料：哌拉西林、碳酸氢钠、活性炭肌注、静注2注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠8：1非最终灭菌产品，原辅料：哌拉西林、他唑巴坦、碳酸氢钠、活性炭
5、肌注、静注3注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4：1非最终灭菌产品，原辅料：哌拉西林钠、他唑巴坦钠、碳酸氢钠、活性炭肌注、静注4注射用哌拉西林钠舒巴坦钠4：1非最终灭菌产品，原辅料：哌拉西林钠、舒巴坦钠、碳酸氢钠、活性炭肌注、静注4、公司厂房、公用设施、设备及防污染与交叉污染情况说明本公司生产厂房综合车间，车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑、易清洗的彩钢板防火材料，为青霉素专用生产车间。内设的两条生产线，分别为冻干粉针剂生产线和粉针剂生产线，所有产品均为青霉素类。空调系统两条生产线，共有5条HVAC系统，相互独立的送风系统，每条系统均有一台独立的中央空调箱，初、中效过滤器采用联袋式无纺布过滤袋
6、。回风与进风混合开初效前，用止回阀防止新风倒灌，在空调箱中，新风和回风一起经初级过滤后，经温湿度调节，最后经中效过滤后，由风管送至每个房间独立的高效送风口，为生产区提供净化空气。其中冻干生产线有组空气净化系统：JK1-1，额定风量31000 m3/h，为冻干十万级与万级有菌区域提供净化空气；JK1-2，额定风量28000 m3/h，为冻干万级无菌区域提供净化空气；JK2-1额定风量30000 m3/h，为粉针十万级与万级有菌区域提供净化空气；JK2-3额定风量3500 m3/h，为粉针万级无菌区域（分装室）提供净化空气；JK2-2额定风量30000 m3/h，为粉针万级无菌区域（混合、称量、辅
7、助等）提供净化空气新风风口位于本综合车间南侧，冻干线排风位于厂房东侧，粉针线排风位于厂房西侧，排风均经过NaOH及高效过滤排放；各生产线、空调系统互不干扰。纯化水系统采用一级反渗透二级反渗透，产水量为5吨/小时。原水经砂滤、活性炭过滤、保安过滤、一级反渗透、二级反渗透后进入贮罐。贮罐中的纯化水再经紫外灯消毒后送入循环管道，循环管道分别分为C1支路（冻干）、C2支路（粉针）与C3（在线清洗支路）。贮罐和循环管道均采用内壁抛光的316L不锈钢，贮罐的通气口安装0.22m的疏水性除菌滤器。纯化水储罐和输送管道定期用纯蒸汽消毒，炭滤器定期用巴氏消毒。注射用水采用纯化水为原水，经过六效蒸馏水机蒸馏，产水
8、量为1吨/小时。注射用水循环管道分别分为Z1支路（冻干）、Z2支路（粉针）与Z3（在线清洗支路）。贮罐和循环管道均采用内壁抛光的316L不锈钢，贮罐的通气口安装0.22m的疏水性除菌滤器。注射用水采用70以上循环，80以上保温，储罐和输送管道定期用纯蒸汽消毒。压缩空气为采用：空气螺杆空压机冷却储气罐油水分离器冷干机F178IG常规保护过滤器F178IH精密过滤器F178IA活性炭过滤器各压缩空气使用岗位0.22聚四氟过滤使用点。进入洁净车间的管道采用304不锈钢。冻干线共用的生产设备主要有洗瓶机、隧道、配制系统、无菌过滤系统、灌装机、轧盖机、包装贴标机。车间工艺流程布局基本合理，人流、物流分开
9、，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、十万级洁净区（洗瓶），万级有菌区（配料、轧盖、容器具清洗、辅助），万级无菌区（无菌灌装），各自有相应的更衣室、卫生通道、缓冲区。为了防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志。生产用的设备、容器、输送药液的管道等用后均立即按规定进行清洁。各生产操作严格依照公司管理规定和岗位操作法执行，有防止物料混淆、交叉污染的检查和措施。车间生产采用的是阶段性生产，一个品种生产结束清场合格后才生产另外的品种，避免了混淆的发生。车间按生产区域环境、个人、设备工具、物料的卫生要求，建立有清洁卫生制度
10、及清洁规程，定期检查并记录。质量管理部派专职质监员（QA）到车间代表质量管理部行使质量监督管理的职权，对药品生产的全过程实行质量监控，各工序配备兼职质检员对进入工序的原辅料、进入下道工序的中间产品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。六、多品种共线生产风险识别（1）4个品种均为青霉素类冻干制剂，功能主治相近，基本工艺流程相同，因此确定了产品共线的可行性。（2）沿工艺路线，产品的共线生产从配制开始，配制罐、配制管路等为产品共用，存在残留超标风险；洗瓶阶段有10ml、20ml、30ml三种规格西林瓶，存在清场不
11、彻底不同规格相混的风险；贮液桶、管路、陶瓷泵、分液器、灌装针等器具共用，存在残留超标风险；胶塞为同一规格，经超声波清洗、注射用水漂洗后送灭菌烘干箱中灭菌干燥后使用，暂无因共线生产导致的风险；轧盖过程中产生的铝屑造成产品污染粒子的风险；灯检存在清场不彻底混批的风险；包装存在清场不彻底混批的风险。七、风险分析根据产品生产工艺，我们对车间生产可能出现的导致产品质量风险进行分析，认为多品种共线产品引起的交叉污染主要存在可以从以下几个方面分析：1、多品种共用生产厂房情况：厂房从设计上易于清洁、维护、保养；符合特殊药品生产要求2、工艺布局、人流、物流情况：工艺布局设计合理；人流、物流分开，各操作区域能得到
12、有效控制。3、共用设备清洁不彻底，及清洁的有效性：洗瓶机：将西林瓶用超声波清洗后，用注射用水和压缩空气交替冲洗，再送入隧道烘箱中经一定温度灭菌一定时间送入分装区使用。不接触产品，交叉污染的风险可以接受。规格不同，瓶大、小不同，清场易辨识。胶塞清洗灭菌：胶塞经超声波清洗、注射用水漂洗后送灭菌烘干箱中灭菌干燥，送入分装区使用。不接触产品，交叉污染的风险可以接受。称量：分别按指令称量原辅料。在称量过程可能存在交叉污染的风险配料：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。无菌过滤：滤芯专用，滤壳、管路产品共用，因清洁不彻底风险较大。灌装：贮液桶、管路、陶瓷泵产品共用，因清洁不彻底风险较大。轧盖：轧盖过程
13、中产生的铝屑造成产品污染粒子的风险。灯检：人工目检，独立生产线，产品已密闭，产生交叉污染的风险可以接受。包装：一条独立包装生产线，QA清场检查，产生混淆的风险可以接受。4、物料管理暴露状态：从物料在贮存、使用、加工过程中因物料管理及暴露可能产生污染与交叉污染的风险。七、风险等级评估方法（FMEA）说明1、进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：1.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。1.2 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。1.3 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能
14、危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。严重程度分为四个等级，如下：严重程度（S）描述关键（4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用。直接影响GMP 原则，危害生产厂区活动。高（3）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差。中（2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。低（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对
15、产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。1.4 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可能性（P）描述极高（4）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。高（3）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。中（2）很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。1.5 可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可检测性（D）描述极低（4）不存在能够检测到错误的机制低
16、（3）通过周期性手动控制可检测到错误通过中（2）应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误高（1）自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）1.6 RPN（定量分级值）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN = S*P*D）高风险水平：RPN 16 或严重程度= 4由严重程度为4 导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大= 8。中等风险水平：16 RPN 8低风险水平：RPN 7八、风险评估1、工艺布局、人流、物流序号步骤/操作单元可能的不良事件S可能原因P现有的控制措施D起始RPN建议采取的措施采取措施后的风
17、险等级SPDRPN1厂房从设计上易于清洁、消毒、维护、保养；厂房墙壁有裂缝，屋顶、楼面漏水等；灯具、管道口、风口出现密封性不好2设计缺陷自然灾害1工程部按厂房维护保养程序进行维护保养；24工程部按厂房维护保养程序进行维护保养；-轧盖区铝屑污染环境厂房交叉污染2设计缺陷1轧盖区与洁净走廊有缓冲控制，对轧盖间与走廓保持正压，分别在缓冲区两侧安装压差计，控制气流流向24轧盖区与洁净走廊有缓冲控制，对轧盖间与走廓保持正压，分别在缓冲区两侧安装压差计，控制气流流向2124称量间的设计不利于防止交叉污染；产品交叉污染3设计缺陷2称量间保持相对负压，上抽式吸尘，吸尘器一直处于开启状态，活性炭与原辅料进行物理
18、隔断，分别在抽风两个罩下称量16称量间保持相对负压，上抽式吸尘，吸尘器一直处于开启状态，活性炭与原辅料进行物理隔断，分别在抽风两个罩下称量32162未经授权人员进入车间厂房、产品污染4设计缺陷1人工控制，进入车间有批准并记录14检查车间的进入控制及人流3113人员未进行正确的更衣进入车间或进入另一不同级别生产区厂房、产品污染4不条合SOP培训不当2设计上只有经过更衣才能进入SOP到位洗手及消毒设施到位18检查车间的进入控制及人流；检查卫生更衣SOP；经过更衣确认与培养培养基灌装试验。3216人流流向在进出时在共用区域交叉厂房、产品污染4设计控制不当，不符合SOP2更衣室为气锁SOP到位18更衣
19、室在人流流向采检查SOP（卫生、更衣）32163非预期物料进入车间物料进入车间前的清洁空间不足物料包装的污染导致产品污染4培训不到位不符合SOP1设计上只有经过过清洁消毒、灭菌才能进入车间；物料进入控制；SOP到位；28检查车间的进入控制及物流；检查进入洁净区的传递消毒记录；检查进入无菌区的灭菌记录；检查卫生SOP、培训到位3126发料、称量错误产品交叉污染4不符合SOP培训不到位1发料、称量时双人复核；14发料、称量时双人复核；QA检查31132、共用设备清洁及清洁有效性序号步骤/操作单元可能的不良事件S可能原因P现有的控制措施D起始RPN建议采取的措施采取措施后的风险等级SPDRPN1配制
20、罐清洁不彻底产品交叉污染4不符合SOP培训不到位2在线CIP经过清洁验证SOP到位状态标识明确QA清洁后检查216引入新产品，经过清洁验证清洁后增加TOC周期检查加强人员培训32162管道、过滤系统清洁不彻底产品交叉污染4不符合SOP培训不到位1滤芯品种专用经过清洁验证SOP到位状态标识明确QA清洁后检查28引入新产品，经过清洁验证清洁后增加TOC周期检查加强人员培训31263灌装机及灌装硅胶管等容器具清洁不彻底产品交叉污染4不符合SOP培训不到位2经过清洁验证SOP到位状态标识明确QA清洁后检查216引入新产品，经过清洁验证清洁后增加TOC周期检查加强人员培训31264清洁方法的有效性和可重
21、现性产品交叉污染3人员变更、人员培训不到位或未严格执行清洁程序。2人员必须经培训合格后方能上岗操作16人员必须经培训合格后方能上岗操作32163为手工清洁，参数不能设置2详细的清洁程序；生产设备规定了具体而完整的清洁方法，对于需拆装设备规定了拆装的顺序和方法212进行清洁验证加强人员操作培训，及培训效果的考核清洁后增加TOC周期检查22163每次执行清洁的等效性3QA清洁后检查确认212检查清洁SOP进行清洁验证加强人员操作培训，及培训效果的考核清洁后增加TOC周期检查22145使用前未确认设备状况产品污染与交叉污染3没有适合的清洁检查方法2规定适合的清洁检查方法16规定适合的清洁检查方法-设
22、备清洁后保存时间过长导致清场失效2规定清洁后的最长保存期限16规定清洁后的最长保存期限-6清洁效果的维护产品污染与交叉污染4人员培训不到位1人员经培训合格后方能上岗操作14人员经培训合格后方能上岗操作-已清洁设备存放、处置不合适1已清洁设备在清洁、干燥的条件下存放14已清洁设备在清洁、干燥的条件下存放-未遵守清场后的管理制度1凡清场合格的工作室，门应常闭，人员不得随意进入。14凡清场合格的工作室，门应常闭，人员不得随意进入。-九、结论：上述风险要素在采取相应的预防措施后，生产安全的剩余风险降低到可以接受的水平。在综合考虑药品的特性、工艺、清洁验证的结果和有效性和国家相关法规的前提下，该车间采用多品种共用厂房、设施和设备的方式进行生产，生产安全的剩余风险是可以接受的。