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1、张在翔张在翔 公安县中医院公安县中医院 内五科内五科手术手术+ +放、化疗（综合治疗）放、化疗（综合治疗）抗癌药物治疗（化疗）抗癌药物治疗（化疗）放射治疗（放疗）放射治疗（放疗）生物制剂治疗（免疫治疗、基因治疗、生物制剂治疗（免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗分子靶向治疗）中医中药治疗中医中药治疗恶性肿瘤的治疗方法恶性肿瘤的治疗方法背景简介背景简介 随着分子生物学的不断发展，与肿瘤发生、发展过程随着分子生物学的不断发展，与肿瘤发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，如表皮生长因子受（相关的一些特异性蛋白质，如表皮生长因子受（EGFREGFR）、）、血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（VEGFVEG
2、F）信号转导分子、人表皮生长因）信号转导分子、人表皮生长因子受体子受体 2 2（HER-2HER-2）、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子）、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子等也被相继发现。等也被相继发现。 因为这些靶点都有可能成为肿瘤分子治疗的靶点，故因为这些靶点都有可能成为肿瘤分子治疗的靶点，故提出了肿瘤分子靶向治疗的概念，即利用特异性分子（单提出了肿瘤分子靶向治疗的概念，即利用特异性分子（单克隆抗体、小分子物质）封闭或抑制这些分子靶点，从而克隆抗体、小分子物质）封闭或抑制这些分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。分子靶向治疗分子靶向治疗针对细
3、胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。水平抑制肿瘤生长的治疗模式。传统的放疗、化疗抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、不良反传统的放疗、化疗抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、不良反应多应多, ,而且多数化疗药物都存在明显的量效依赖关系，但而且多数化疗药物都存在明显的量效依赖关系，但是分子靶向药物治疗是分子靶向药物治疗以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。 肿瘤靶向治疗优势肿瘤靶向治疗优势 利用具有一定特异
4、性的载体利用具有一定特异性的载体,药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位物质选择性地运送到肿瘤部位 把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内。内。 不影响正常细胞、组织或器官的功能不影响正常细胞、组织或器官的功能,而提高疗效、减少毒副作而提高疗效、减少毒副作用。用。 如果把传统的放化疗比作是如果把传统的放化疗比作是“地毯式轰炸地毯式轰炸”那么靶向治疗就如同精准制导导弹的那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除定点清除” 靶子靶子肿瘤细胞肿瘤细胞武器武器？分子靶向药物的分类分子靶向
5、药物的分类2 抗抗 HER-2 治疗药物治疗药物1 抗抗 EGFR 治疗药物治疗药物 3 抗抗 VEGF 治疗药物治疗药物 单克隆抗体药物单克隆抗体药物 小分子抑制剂小分子抑制剂 重组人源化单抗药物重组人源化单抗药物 小分子酶抑制剂小分子酶抑制剂 重组人源化单抗药物重组人源化单抗药物多靶点酶抑制剂多靶点酶抑制剂(西妥昔单抗、帕尼单抗西妥昔单抗、帕尼单抗)(吉非替尼、厄洛替尼吉非替尼、厄洛替尼)（曲妥珠单抗）（曲妥珠单抗）（拉帕替尼）（拉帕替尼）（贝伐单抗）（贝伐单抗）（索拉非尼、舒尼替尼）（索拉非尼、舒尼替尼）抗抗 EGFR单单克隆抗体药物克隆抗体药物u西妥昔单抗西妥昔单抗（Cetuximab
6、Cetuximab）u帕尼单抗帕尼单抗（PanitumumabPanitumumab）特点：特点： 这这2 2种单克隆抗体都种单克隆抗体都能直接封闭能直接封闭 EGFR EGFR 的胞外配基结合位点的胞外配基结合位点单克隆抗体药物单克隆抗体药物Cetuximab的临床应用的临床应用临床试验（见下页）显示：临床试验（见下页）显示：Cetuximab 虽然不能延长患者虽然不能延长患者的存活期，的存活期， 但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减缓但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减缓肿瘤的生长速度，肿瘤的生长速度， 同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌非小细胞肺
7、癌 ，但，但 Cetuximab 属于人鼠嵌合抗体，反复属于人鼠嵌合抗体，反复用药会产生人抗鼠抗体反应（用药会产生人抗鼠抗体反应（HAMA） ，具有局限性。，具有局限性。拉帕替尼拉帕替尼为人源化的单克隆抗体，与为人源化的单克隆抗体，与Cetuximab Cetuximab 相比，相比，Panitumumab Panitumumab 不会产生不会产生 HAMA HAMA 反应，并且拥有更长的半反应，并且拥有更长的半衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。Cetuximab in recurrent/metastatic head and neck squamo
8、us cell cancer (SCC) disease trialsTrialPhaseCaChemoRRPFS(m)OS(m)TrigoIISCCC22513%2.35.9HerbstIISCCCDDP + C22513%3.37.5BaselgaIISCCCDDP + C22510%2.86.1JCO 2019; 24: 5578, 5568 JCO 2019; 22: 488sCetuximab的临床应用的临床应用初治患者的同步放化疗初治患者的同步放化疗 顺铂（优先，顺铂（优先，类）类） 西妥昔单抗（西妥昔单抗（类）类）复发、不可切除或转移性癌复发、不可切除或转移性癌 顺铂顺铂/卡铂卡
9、铂5-Fu+西妥昔单抗（西妥昔单抗（类）类） 顺铂顺铂/西妥昔单抗西妥昔单抗v.1.2019 NCCN Guidelines不良反应不良反应80% 以上的患者可能出现皮肤反应以上的患者可能出现皮肤反应 ，主要表现为痤疮样，主要表现为痤疮样皮疹，其中约皮疹，其中约15症状严重。症状严重。皮疹多于治疗的前皮疹多于治疗的前3周内出现，周内出现，在停药后能自行消退且不在停药后能自行消退且不留疤痕。留疤痕。痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部。痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部。皮疹的发生频率呈剂量依赖性。皮疹的发生频率呈剂量依赖性。不良反应不良反应-皮疹皮疹 RT RT + C P-Value3 y
10、r-OS 45%55% 0.055 yr-OS 36.4% 45.6% 0.05Median 29.3 mos 49 mos 0.018结论：结论：CetuximabCetuximab组出现组出现2 2度以上皮肤反度以上皮肤反应的预后比未出现的好应的预后比未出现的好NEJM 2019;354:567；Lancet Oncol. 2019,11:14小分子抑制剂小分子抑制剂（Gefitinib）的临床应用的临床应用u吉非替尼（吉非替尼（Gefitinib）是一种）是一种可口服的可口服的 EGFR 小分子酪氨酸小分子酪氨酸激酶抑制剂（激酶抑制剂（TKI） ，主要用，主要用于抑制于抑制 EGFR 蛋
11、白的酪氨酸激蛋白的酪氨酸激酶活性，使癌细胞阻滞于酶活性，使癌细胞阻滞于 G1 期。期。埃罗替尼（埃罗替尼（Erlotinib）的临床应用）的临床应用n埃罗替尼（埃罗替尼（Erlotinib）是另一种有效、可逆的选择性）是另一种有效、可逆的选择性 HER-1/EGFR TKIn和吉非替尼（和吉非替尼（Gefitinib）一样均应用于晚期或转移性）一样均应用于晚期或转移性 NSCLC 的治疗。的治疗。特别提醒特别提醒 应用应用EGFR抗体做靶向治疗前须行抗体做靶向治疗前须行K-ras检查，检查，野生型野生型患者可以受益，突变型患者效果不明显患者可以受益，突变型患者效果不明显。60%患者为患者为K-
12、ras野生型。野生型。 检测检测K-ras可以预测疗效，减少费用，避免不良反应可以预测疗效，减少费用，避免不良反应及毒性。及毒性。什么是什么是K-RAS？什么是什么是KRAS RAS是细胞内信号传导途径中的是细胞内信号传导途径中的“下游区下游区”的一种信号传的一种信号传导蛋白，于受体激活后被激活，可以影响细胞的生长，存活和导蛋白，于受体激活后被激活，可以影响细胞的生长，存活和分化等功能。分化等功能。RAS基因与人类肿瘤相关，其中基因与人类肿瘤相关，其中 KRAS最为重要。最为重要。发生突变的称为突变型，未发生突变的称为野生型。发生突变的称为突变型，未发生突变的称为野生型。不良反应不良反应最常见
13、的不良反应有皮疹（最常见的不良反应有皮疹（75%）和腹泻（）和腹泻（56%） ，其，其中最严重的不良反应是间质性肺病中最严重的不良反应是间质性肺病 （ILD） ， 甚至可危甚至可危及生命，故及生命，故 一旦确诊为一旦确诊为 ILD，应立刻中断治疗并采取相，应立刻中断治疗并采取相应的治疗措施。应的治疗措施。 皮疹与生存率正相关皮疹与生存率正相关抗抗 HER-2 治疗的靶向药物治疗的靶向药物HER-2（相对分子质量（相对分子质量 185 000）也是一种受体型的酪氨）也是一种受体型的酪氨酸激酶。这类受体通常位于表皮型细胞的细胞膜表面，通酸激酶。这类受体通常位于表皮型细胞的细胞膜表面，通过结合特异的
14、生长因子调节细胞的生长与分裂。过结合特异的生长因子调节细胞的生长与分裂。在许多正常细胞中，在许多正常细胞中，HER-2/neu 的表达水平较低，的表达水平较低， 而在而在许多肿瘤组织许多肿瘤组织 （如（如乳腺癌乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胰腺、卵巢癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等）中则表现为过表达。癌、胃癌等）中则表现为过表达。临床应用临床应用曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（Trastuzumab）是第）是第 1 个被个被 FDA 批准用于批准用于 HER-2 阳性乳腺癌治疗的重组人源化单克隆抗体。阳性乳腺癌治疗的重组人源化单克隆抗体。临床研究表明，临床研究表明，HER-2 高表达的转移性乳腺癌经化疗加
15、高表达的转移性乳腺癌经化疗加 Trastuzumab 联合治疗后，与单独化疗组比较，缓解率提联合治疗后，与单独化疗组比较，缓解率提高了高了 23% 32%，中位疾病进展时间延长了，中位疾病进展时间延长了 3 个月，并个月，并且且 2 年总生存率也有显著提高。年总生存率也有显著提高。曲妥珠单抗的不良反应曲妥珠单抗的不良反应不良反应主要表现为不良反应主要表现为 患者会出现类似感冒的症（患者会出现类似感冒的症（40%）如发热、畏冷等。如发热、畏冷等。肿瘤部位的疼痛、气短、肌无力、皮疹、腹泻和头痛等。肿瘤部位的疼痛、气短、肌无力、皮疹、腹泻和头痛等。小分子酶抑制剂拉帕替尼（小分子酶抑制剂拉帕替尼（La
16、patinib）的临床应用）的临床应用n在在 HER-2 HER-2 过表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的过表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的 20%-25%20%-25%）中，）中，Lapatinib Lapatinib 单药一线治疗的有效率为单药一线治疗的有效率为28%28%另另外，外，Trastuzumab Trastuzumab 分子较大，无法通过血分子较大，无法通过血- -脑屏障，因此脑屏障，因此无法治疗乳腺癌的脑转移灶，而小分子的无法治疗乳腺癌的脑转移灶，而小分子的 Lapatinib Lapatinib 则则能通过血能通过血- -脑屏障，在一定程度上缩小乳腺癌的脑转移灶脑
17、屏障，在一定程度上缩小乳腺癌的脑转移灶因此，因此，Lapatinib Lapatinib 已成为单抗治疗无效的已成为单抗治疗无效的 HER-2 HER-2 阳性晚阳性晚期乳腺癌患者的治疗新药。期乳腺癌患者的治疗新药。拉帕替尼（拉帕替尼（Lapatinib）的主要不良反应）的主要不良反应最常见的不良反应有腹泻、恶心、呕吐、皮疹、虚弱、厌最常见的不良反应有腹泻、恶心、呕吐、皮疹、虚弱、厌食及便秘等，症状严重程度大多属于食及便秘等，症状严重程度大多属于 I、II 级，级，III、IV 级不良反应较为罕见，以及级不良反应较为罕见，以及有轻微的心脏毒性，但无明显的血液系统毒副作用。有轻微的心脏毒性，但无
18、明显的血液系统毒副作用。 重组人源化单抗贝伐单抗（重组人源化单抗贝伐单抗（Bevacizumab）临床应用）临床应用随机随机 III 期临床试验已证明将期临床试验已证明将 NSCLC 患者随机分为接受患者随机分为接受一线化疗药物联合一线化疗药物联合 Bevacizumab 单抗的治疗组与不联合单抗的治疗组与不联合 Bevacizumab 单抗的对照组，结果发现联合单抗的对照组，结果发现联合 Bevacizumab 单抗治疗组的有效率明显高于对照组（单抗治疗组的有效率明显高于对照组（27% vs 10%） ，其无进展生存期和稳定期也都显著优于对照组，总生存期其无进展生存期和稳定期也都显著优于对照
19、组，总生存期从从 10.2 个月提高到个月提高到 12.5 个月个月联合以联合以5氟脲嘧啶为基础的化疗方案，可用于转移性结氟脲嘧啶为基础的化疗方案，可用于转移性结直肠癌、晚期直肠癌、晚期NSCLC的治疗的治疗。请注意！请注意！ 1 在一线治疗失败的病例，联合贝伐单抗治疗，则大约有在一线治疗失败的病例，联合贝伐单抗治疗，则大约有40%的病例可以得到再次有效治疗的病例可以得到再次有效治疗 2贝伐单抗贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)必须在应用抗肿瘤药物必须在应用抗肿瘤药物基础上使用，单独应用效果不佳。基础上使用，单独应用效果不佳。Bevacizumab 的不良反应的不良反应主要表现
20、为静脉血栓。主要表现为静脉血栓。可出现轻微的高血压、蛋白尿以及鼻出血等症状。可出现轻微的高血压、蛋白尿以及鼻出血等症状。多靶点酶抑制剂索拉非尼（多靶点酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）的临床应用）的临床应用 sorafenib , Nexavar ，Bayer43-9006,多吉美：作用抑制多吉美：作用抑制为为RAF/MEK/ERK信号传导通路信号传导通路临床试验显示，临床试验显示，Sorafenib 具有显著的抗肾细胞癌活性，具有显著的抗肾细胞癌活性，其在肾细胞癌的单一药物治疗中获得了令人鼓舞的结果。其在肾细胞癌的单一药物治疗中获得了令人鼓舞的结果。还可被用于治疗具有丝氨酸还可被用于治疗
21、具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的黑色素瘤苏氨酸激酶活性的黑色素瘤和乳头状甲状腺癌。和乳头状甲状腺癌。索拉非尼治疗索拉非尼治疗PTC肺转移的临床应用肺转移的临床应用* * 62 62岁男性，甲状腺乳头状癌肺转移（岁男性，甲状腺乳头状癌肺转移（I-131I-131治疗无效）索拉非治疗无效）索拉非尼治疗获部分缓解（尼治疗获部分缓解（A A：治疗前；：治疗前； B B：治疗：治疗3 3月；月； C C：治疗：治疗6 6月）月）陈立波陈立波.中国医学论坛报中国医学论坛报. 2019,2甲状腺乳头状癌肺转移（甲状腺乳头状癌肺转移（I-131治疗无效）治疗无效）索拉非尼治疗索拉非尼治疗3月后获完全缓解月后获完全
22、缓解陈立波陈立波.中国医学论坛报中国医学论坛报. 2019,2入组条件：远处转移、入组条件：远处转移、131I治疗无效治疗无效AuthornPRSDPFS(w)Gupta-Abramson V307(23%)16(53%)79Kloos RT416(15%)23(56%)60期：索拉非尼治疗甲状腺癌期：索拉非尼治疗甲状腺癌结论：索拉非尼对转移性乳头状癌有结论：索拉非尼对转移性乳头状癌有效，对其它病理类型的癌疗效欠佳效，对其它病理类型的癌疗效欠佳JCO 2019;26:4714；JCO 2009,27:1675.索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib）的不良反应）的不良反应 最常见的不良反应主要
23、有腹泻、手足皮肤反应、最常见的不良反应主要有腹泻、手足皮肤反应、乏力、皮疹、恶心等乏力、皮疹、恶心等舒尼替尼（舒尼替尼（Sunitinib）的临床应用）的临床应用主要用于肾细胞癌、胃肠道间质瘤、晚期肺癌、直肠癌等主要用于肾细胞癌、胃肠道间质瘤、晚期肺癌、直肠癌等的治疗。的治疗。其不良反应主要表现为乏力、腹泻、中性粒细胞减少症、其不良反应主要表现为乏力、腹泻、中性粒细胞减少症、贫血等。贫血等。其它分子靶向治疗药物其它分子靶向治疗药物 临床已使用较广泛的还有临床已使用较广泛的还有:利妥昔单抗利妥昔单抗(美罗华美罗华)治疗治疗B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 、曲妥珠单抗曲妥珠单抗(赫赛汀赫赛汀)治疗乳腺癌治
24、疗乳腺癌 、甲磺酸伊甲磺酸伊马替尼马替尼(格列卫格列卫) 治疗胃肠道间质瘤等治疗胃肠道间质瘤等,临床均已证明了其有临床均已证明了其有效性。效性。 各类靶向药物优缺点对比各类靶向药物优缺点对比12单抗药物优势在于单抗药物优势在于对肿瘤的靶向性强、对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，单半衰期长等，单 抗药物的半衰期一抗药物的半衰期一般达数天至数周，般达数天至数周，故一般每故一般每 1 4 周周给药给药 1 次次3分子靶向治疗具有分子靶向治疗具有特异性强、用药量特异性强、用药量低、毒副作用小、低、毒副作用小、人体耐受性好等优人体耐受性好等优点点小分子抑制剂其小分子抑制剂其优势在于分子量优势在于分子量小，可口服给药，小，可口服给药，并且易于化学合并且易于化学合成，生产成本比成，生产成本比较低廉。缺点在较低廉。缺点在于其半衰期只有于其半衰期只有几小时，需每天几小时，需每天服用服用谢 谢