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1、心力衰竭中的应用心力衰竭中的应用 中国医科大学盛京医院中国医科大学盛京医院 李晓东李晓东MERIT-HF, AHA nov 982l正性肌力药的应用历程及地位正性肌力药的应用历程及地位l正性肌力药的分类及临床应用正性肌力药的分类及临床应用MERIT-HF, AHA nov 983175018001850190019502000洋地黄洋地黄(William Withering, 1785)利尿剂利尿剂,血管扩张剂血管扩张剂,非洋地黄类正性肌力药非洋地黄类正性肌力药1987 ACE inhibitors2019 Beta-blockers2019 Aldosterone antagonists20
2、19 Angiotensin receptor (AT-1) antagonistsApproaches withPrognosticimpactApproaches withsymptomaticimpact onlyMERIT-HF, AHA nov 984 1775年年12月月8日，日，William Withering首次给一位首次给一位50岁左右的男性岁左右的男性“气喘气喘”患者服用洋地黄叶的煎剂，患者服用洋地黄叶的煎剂，取得了缓解症状和取得了缓解症状和“大量排尿大量排尿”的治疗效果的治疗效果 1785年，在其传世之作年，在其传世之作洋地黄在医学中的某洋地黄在医学中的某些应用些应用中
3、就详细描述了洋地黄中毒的临床表现，中就详细描述了洋地黄中毒的临床表现， 70年代以后非洋地黄类正性肌力药问世年代以后非洋地黄类正性肌力药问世 多巴胺多巴胺(1972), 多巴酚丁胺多巴酚丁胺(1975), 氨力农氨力农(1979), 米力农米力农(1984)MERIT-HF, AHA nov 985 DIG（Digitalis Investigation Group）本实验观察了地高辛对心衰患者存活率的影响本实验观察了地高辛对心衰患者存活率的影响，多中心研究，入选多中心研究，入选7788例心衰患者，其中例心衰患者，其中级（级（ 13.7% ）、）、级级（ 53.3% ）、）、级（级（ 30.7
4、% ）、）、级（级（ 2.2% ）.平均平均EF45%在在ACEI和利尿剂治疗的基础上随机分为对照组和地高辛治疗组。和利尿剂治疗的基础上随机分为对照组和地高辛治疗组。平均随访平均随访37个月（个月（28-58个月）个月）结果结果 总死亡率两组分别为总死亡率两组分别为35.1%和和34.8%，（，（P=0.80）。）。结论结论 地高辛不影响心力衰竭患者的总病死率，但能降低总住院率、心地高辛不影响心力衰竭患者的总病死率，但能降低总住院率、心力衰竭恶化住院率和死亡或心力衰竭恶化住院的总发生率力衰竭恶化住院率和死亡或心力衰竭恶化住院的总发生率 N Engl J Med 2019;336 :525- 5
5、33 MERIT-HF, AHA nov 986l为多国家、多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估米力农长期口服治疗对严重心力衰竭患者生存率的影响。l对象为心功能级或级至少已经持续3个月，并已使用地高辛、利尿剂和ACE抑制剂至少4周的心力衰竭患者。l共1088个患者已进入试验，随访时间为6.1个月（1d20个月）。N Engl J Med 1991;325 :1468-1475MERIT-HF, AHA nov 987l主要结果主要结果如下：l（1）病死率：米力农组为168例，安慰剂组为127例，米力农组增加28%（P=0.038）。死于心血管病原因者，米力农组为165例，安慰剂组为
6、119例，米力农组增加34%（P=0.016） l（2）心功能变化：两组患者在观察期间，心功能级别改善或恶化的例数无差别。米力农组需再次入院治疗的患者数显著多于安慰剂组（44%对39%，P=0.041）l 结果表明结果表明，严重心力衰竭患者在标准疗法即地高辛、利尿剂和ACE抑制剂三联治疗的基础上加用米力农，会增加病死率和病残率。N Engl J Med 1991;325 :1468-1475这个转变即从短期的血液动力学/药理学措施转为长期的修复性的策略目的是改变衰竭心脏的生物学性质目的是改变衰竭心脏的生物学性质心力衰竭的治疗目标心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状，提高生活质量不仅仅是改善症状，
7、提高生活质量更重要的是针对心肌重塑的机制，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展，防止和延缓心肌重塑的发展，从而降低心力衰竭的死亡率和住院率。从而降低心力衰竭的死亡率和住院率。 MERIT-HF, AHA nov 989 地高辛已不属于常规用药地高辛已不属于常规用药, 应用的目的是改善症状应用的目的是改善症状 患者应首先应用能降低死亡和住院危险的药物患者应首先应用能降低死亡和住院危险的药物 如如ACE抑制剂和抑制剂和-受体阻滞剂受体阻滞剂 如患者已在应用地高辛者，也不必停用，如患者已在应用地高辛者，也不必停用， 而应立即加用而应立即加用ACE抑制剂和抑制剂和-受体阻滞剂受体阻滞
8、剂 由于地高辛不能降低病死率，因而不主张早期应用，由于地高辛不能降低病死率，因而不主张早期应用， 不推荐应用于不推荐应用于NYHA心功能心功能级患者级患者 2019 ACC/AHA从从I类到类到IIa类推荐类推荐 洋地黄类洋地黄类 2019 ACC/AHA用于选择性病人的用于选择性病人的IIa类推荐的药类推荐的药MERIT-HF, AHA nov 9810 慢性心衰患者长期慢性心衰患者长期,间歇静脉滴注间歇静脉滴注cAMP依赖性依赖性正性肌力药正性肌力药 未证实有效、不推荐应用的药物未证实有效、不推荐应用的药物 -2005 ACC/AHA 急性心衰时有外周低灌注的表现(低血压,肾功能减退)伴或
9、不伴充血或肺水肿(在利尿剂和血管扩张剂剂量合理时无效)的病人,可以用正性肌力药, IIa类推荐 ESC急性心衰诊断和治疗指南 MERIT-HF, AHA nov 9811分为两大类，l 洋地黄类，l 非洋地黄类。 受体激动剂； 磷酸二酯酶抑制剂。 钙增敏剂MERIT-HF, AHA nov 9812 洋地黄制剂在心衰中的作用洋地黄制剂在心衰中的作用 与其它正性肌力药物不同，洋地黄类药物的作用与其它正性肌力药物不同，洋地黄类药物的作用v不依赖于细胞内不依赖于细胞内CAMP水平升高水平升高v抑制心肌细胞膜钠抑制心肌细胞膜钠Na+-K+-ATP酶活性酶活性v 降低神经内分泌系统的活性降低神经内分泌系
10、统的活性惟一长期治疗不增加死亡率的正性肌力药物惟一长期治疗不增加死亡率的正性肌力药物MERIT-HF, AHA nov 9813MERIT-HF, AHA nov 9814MERIT-HF, AHA nov 9815当CLcr90 ml/min， 地高辛可用0.25mg/d；CLcr在6089 ml/min ，地高辛用0.125mg/d， CLcr在3059 ml/min， 地高辛用0.125mg/隔天，当CLcr29 ml/min， 不能应用地高辛。 简易评价肌酐清除率（CLcr）:即Crockroft和Gault公式：CLcr=（140-年龄）+体重（ kg）72肌酐（mg/L）。 MER
11、IT-HF, AHA nov 9816受体激动剂作用机制受体激动剂作用机制: 受体激动剂与心肌细胞膜上受体结合,通过G蛋白偶联激活腺苷酸活化酶(AC) ,催化ATP 生成c-AMP ,c-AMP 促使L型钙通道Ca2 +内流增加,细胞内Ca2 + 浓度上升,起到正性肌力作用。 多巴胺(dopamine) 及多巴酚丁胺(dobutamine) MERIT-HF, AHA nov 9817 多巴胺是合成去甲基肾上腺素的前体。 静注5min内起效,持续5-10min ,半衰期2min。 1 12 gkg2 gkg-1-1 min min-1-1时时, 兴奋多巴胺1 受体, 使肾动肠系膜动脉及冠状动脉
12、扩张,肾血流滤过率增加、 有利尿作用。 2 210g kg-1min -110g kg-1min -1时时, , 兴奋1受体, 增加心肌收缩力和心输出量,降低外围阻力。 10gkg-1min-110gkg-1min-1时时, , 主要兴奋和1 受体, 心输出量增加,动、静脉收缩,外围阻力加大,血压上升。 MERIT-HF, AHA nov 9818l适用于: 难治性心衰 低血压或少尿的心衰 心源性休克 心脏手术时及手术后急性心衰与多巴酚丁胺合用可减少两药的剂量多巴酚丁胺合用可减少两药的剂量与硝普钠合用治疗严重泵衰竭与硝普钠合用治疗严重泵衰竭连续使用4-7天后可产生耐受性MERIT-HF, AH
13、A nov 9819l多巴酚丁胺为人工合成的儿茶酚胺类药物,有较强的正性肌力作用。l 药理作用药理作用:选择性1 受体激动剂,对2受体及受体作用较弱。l静注1-2min内起效,10min达高峰,半衰期2min,l静注速度 2.5 10gkg-1min-1， 可使心力衰竭患者心肌收缩力加强,心输出量增加;左室充盈压下降,肺毛细血管楔嵌压和血管外周阻力下降MERIT-HF, AHA nov 9820l适用于:AMI并发心力衰竭难治性心力衰竭心脏手术后出现的低心排血量综合征MERIT-HF, AHA nov 9821 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左室功能,故对低心排且左心
14、室充盈压高低心排且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺 多巴胺多巴胺 有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用,故对低心排血量伴明显血压偏低低心排血量伴明显血压偏低的患者，作用优于多巴酚丁胺。MERIT-HF, AHA nov 9822l异布帕胺是一种口服多巴胺受体激动剂,药理作用: l(1) 刺激多巴胺1 受体发挥多巴胺的扩血管作用;l(2) 刺激多巴胺2 受体使去甲基肾上腺素产生减少,多巴胺合成释放增加,l短期应用异布帕胺可增加心脏指数、心搏出量及心脏做功指数,外周血管阻力下降,对平均动脉压及心率无影响。l长期应用(PRIME2 研究) 可增加病死率MERIT-HF, AHA nov 982
15、3 普瑞特罗普瑞特罗l普瑞特罗 是人工合成非儿茶酚胺化学结构的拟交感胺类药物,l 有1 受体部分激动剂作用,类似多巴酚丁胺。l此药易致心律失常,不能长期使用。MERIT-HF, AHA nov 9824lPDEI 为非洋地黄非儿茶酚胺类正性肌力药,通过抑制c-AMP在心肌及周围血管平滑肌中的降解,而发挥正性肌力作用。l氨力农(amrinone) 和米力农(milrinone) , 依诺昔酮,皮洛昔酮,威那力农,MERIT-HF, AHA nov 9825l氨力农具有正性肌力和直接扩血管作用。可使心脏指数增加,左室舒张末压下降,肺毛细血管楔嵌压下降,心输出量增加,肾血流量增加,改善肾功能,有利尿
16、、消肿作用。l静注后2min起效,10min内达高峰,半衰期4-6minl静注 0.75mg/ kg, 每日1-2次l静滴 初始给0.75mg/ kg静注，(不超过50mg) 再以510g/(kgmin)维持滴注MERIT-HF, AHA nov 9826l临床观察表明: l (1) 氨力农加地高辛治疗心衰效果不如单用地高辛;l (2) 氨力农加血管紧张素转换酶抑制剂或血管扩张剂可引起低血压; l (3) 氨力农加多巴酚丁胺,疗效有相互叠加作用。l 长期应用可致血小板减少MERIT-HF, AHA nov 9827l米力农药理作用与氨力农相同,但其正性肌力作用是氨力农的20 倍,可使左室舒张末
17、压下降,心脏指数增加,肺毛细血管楔嵌压下降,右房压下降,外周血管阻力下降。无药物性血小板减少症发生。l用法用法: 短期静注 首剂25g/ kg ,10-20分钟内注射完, 而后以0.3750.75g/ /(kgmin)速度静脉滴注。 一般用药为4872 hMERIT-HF, AHA nov 9828l米力农适合于治疗急性心衰,尤其是心脏手术后因心肌抑制所致的收缩性急性心衰,l慢性心衰急性恶化时可做短期辅助治疗。l快速房颤患者先用洋地黄控制心室率,频发室性心律失常者亦应先控制心律失常后再使用米力农l肾功能不全者慎用。 MERIT-HF, AHA nov 9829 左西孟旦（左西孟旦（levosi
18、mendan） 它不是通过增加心肌细胞内的钙离子浓它不是通过增加心肌细胞内的钙离子浓度，而是通过增加细胞收缩蛋白对度，而是通过增加细胞收缩蛋白对Ca+敏感敏感度来增加心肌细胞的收缩力。度来增加心肌细胞的收缩力。 在改善心脏泵功能时，并不增加心率，能在改善心脏泵功能时，并不增加心率，能有效缓解症状，改善预后。有效缓解症状，改善预后。MERIT-HF, AHA nov 9830l左西孟旦抗心力衰竭作用机制有三点，即：左西孟旦抗心力衰竭作用机制有三点，即：钙离子敏感作用，可直接与肌钙蛋白相结合，使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加；磷酸二酯酶抑制作用，可
19、使心肌细胞内 CAMp浓度增高，发挥额外的正性肌力作用；血管扩张作用，通过激活 ATP敏感的钾离子通道使血管扩张。MERIT-HF, AHA nov 9831l203例患有严重低排血量心衰的病人l比较了左西孟旦与多巴酚丁胺在输注24小时对血流动力学的作用。l结果，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦改善血流动力学更好，24小时左西孟旦治疗组中有28%获得血流动力学改善，而多巴酚丁胺组中有15%； 180天后左西孟旦死亡率明显低于多巴酚丁胺组(26%VS38%,P=0.029）。. Lancet, 2019, 360(9328):196-202.MERIT-HF, AHA nov 9832l共纳入600例急性心衰患者，l随机接受左西孟旦、多巴酚丁胺或安慰剂治疗。l结果;左西孟旦6个月死亡率明显低于多巴酚丁胺组和安慰剂组（15.3%，39.6%，24.7%）。MERIT-HF, AHA nov 9833l正性肌力药物的地位已降为二线用药l不同药物有其临床应用的范围l新型药物的作用有待进一步确定MERIT-HF, AHA nov 9834