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1、Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC第一章第一章 绪论绪论Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCIan WilmutDolly多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCDr. EvilDr. Evils Clone“Mini Me”Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCEpigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCRainbowCopy Cat
2、Allie?Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 小头小头r 2. 巨舌巨舌r 3. 胎盘增生胎盘增生Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 一、人类基因组计划完成带来的挑战一、人类基因组计划完成带来的挑战r 二、表观遗传学的发展历史二、表观遗传学的发展历史r 三、表观遗传学的研究内容三、表观遗传学的研究内容r 四、表观遗传学与遗传学四、表观遗传学与遗传学r 五、表观遗传学对医学的影响五、表观遗传学对医学的影响r 六、国际人类表观基因组计划六、国际人类表观基因组计划Epigenetics, 2008
3、-2009, Semester 1, USTCr 1. 100多个物种的基因组测序已经完成；多个物种的基因组测序已经完成；r 2. 4,000个物种的基因组计划正在进行；个物种的基因组计划正在进行；r 3. 比较基因组学：比较多个物种的基因、蛋白质的序列比较基因组学：比较多个物种的基因、蛋白质的序列来揭示功能的保守性，并发现新的规律。来揭示功能的保守性，并发现新的规律。Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCEpigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCEpigenetics, 2008-2009, Semester 1
4、, USTCr 1. 遗传的基本功能单位遗传的基本功能单位r 2. 基因由基因由DNA编码编码r 3. 一个基因编码一条蛋白质一个基因编码一条蛋白质r 4. 基因序列的改变可能导致功能及表型的改变基因序列的改变可能导致功能及表型的改变r 基因型基因型 (Genotype) - 表型表型 (Phenotype)Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. antenna-触角，触角，pedia-足足r 2. 触足突变触足突变r 3. 同源异型基因同源异型基因: homeotic genesr 4. Antennapedia：hox geneAntenn
5、apediaEpigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. Huntingtons disease：亨廷顿舞蹈病：亨廷顿舞蹈病r 2. Huntingtin (11-41): FESLKSFQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQPEpigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 搞清楚人类基因组的搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序碱基的内容和顺序r 2. 编码区编码区 (编码蛋白的编码蛋白的DNA序列序列)：占基因组的：占基因组的5,000万个万个| (2) 组蛋白修饰：组蛋白密码组蛋白修饰：组蛋白
6、密码 (Histone code)Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 1942年，年，Conrad Hal Waddington提出现代提出现代Epigenetics的概念，认为基因型通过一些的概念，认为基因型通过一些“偶偶然的、不确定的机制然的、不确定的机制”决定了不同的表型决定了不同的表型r 2. 1941年，年，Hermann J. Muller发现发现Position-effect variegation (PEV)第一种表观遗传学第一种表观遗传学现象现象r 3. 1958年，年，R.A.Brink发现发现paramutation现
7、象现象r 4. 1961年，年，Mary Lyon发现发现X染色体失活现象染色体失活现象r 5. 1983年，年，DNA甲基化的发现甲基化的发现r Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因型基因型表型表型Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因型基因型表型表型Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr white 基因基因 vs. 转座子转座子Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCEpigenetics, 2008-2009,
8、 Semester 1, USTCr 一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默r maize P-rr gene：Myb 转录因子转录因子Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 分子机理一分子机理一 (Pairing model)：染色体发生交联，使：染色体发生交联，使得等位基因受到影响；得等位基因受到影响；Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 分子机理二分子机理二 (RNA-mediated trans-induction of chromatin)：
9、RNA参与调控参与调控Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 雌性的一条雌性的一条X染色体完全失去活性染色体完全失去活性RainbowCopy CatAllieX染色体失活染色体失活Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCSAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-adenosylmethionineEpigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 基因选择性转录表达的调控基因选择性转录表达的调控r 2. 基因转录后的调控基因转录后的调控r 3
10、. 蛋白质的翻译后修饰蛋白质的翻译后修饰Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. DNA甲基化甲基化 (DNA Methylation)r 2. 基因印记基因印记 (Genomic Imprinting)r 3. DNA甲基化与转座子的稳定性甲基化与转座子的稳定性 (Transposon)r 4. 染色质重塑染色质重塑 (Chromatin remodeling)r 5. 伪基因伪基因 (Pseudogene)Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCEpigenetics, 2008-2009, Semes
11、ter 1, USTCr Genomic Imprinting: 两条染色体需要随机沉默其一两条染色体需要随机沉默其一r Beckwith-Wiedemann Syndrome: 1/15,000r BWS：20%的致死率的致死率r BWS: embryonic tumorEpigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 叶酸：很重要叶酸：很重要r IAP: intracisternal A particle| 非甲基化：异常表达非甲基化：异常表达Agouti| 甲基化：正常表达甲基化：正常表达Epigenetics, 2008-2009, Semester
12、1, USTCr axin-fusedEpigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 染色质染色质 (Chromatin): 染色体上高度致密的部分，染色体上高度致密的部分，通常不表达基因通常不表达基因Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 非编码非编码RNA: e.g., Xist and Tsixr 2. MicroRNAr 3. Antisenser 4. Riboswitch RNAsEpigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCEpigenetics, 2008-2
13、009, Semester 1, USTCr 主要定位于基因的主要定位于基因的5非转录端附近，能够感知代谢物并调非转录端附近，能够感知代谢物并调控基因表达控基因表达Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 组蛋白的甲基化和乙酰化组蛋白的甲基化和乙酰化Staticr 2. 组蛋白的其他修饰组蛋白的其他修饰Dynamicr 3. 非组蛋白的共价修饰非组蛋白的共价修饰Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCEpigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 表观遗传学是经典遗
14、传学的补充和进一步的发表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发展；展；r 2. 拉马克的进化学说拉马克的进化学说: | (1) 用进废退用进废退| (2) 获得性遗传获得性遗传r 3. 表观遗传学仅见于真核生物中，遗传模式有：表观遗传学仅见于真核生物中，遗传模式有：r 4. 遗传模式：遗传模式：| (1) 稳定模式稳定模式| (2) 动态模式动态模式/衰减模式衰减模式 (可逆的可逆的)Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. 环境对基因表达的调控作用环境对基因表达的调控作用r 表型表型=基因型基因型+环境环境r 2. 环境因素对人的影响环境因素对
15、人的影响| (1) 癌症癌症| (2) 衰老衰老| (3) 心血管疾病心血管疾病| (4) 自身免疫性疾病自身免疫性疾病| (5) 心血管疾病心血管疾病r 3. 表观治疗表观治疗Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr DNA甲基化甲基化| (1) 高甲基化高甲基化 (Hypermethylation)：基因表达量低：基因表达量低| (2) 低甲基化低甲基化 (Hypomethylation)：基因表达量高：基因表达量高r 肿瘤细胞：肿瘤细胞：| (1) 整个基因组甲基化程度很低整个基因组甲基化程度很低| (2) 某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默某些
16、抑癌基因错误的发生甲基化被沉默r 甲基化程度低：染色体容易发生功能异常甲基化程度低：染色体容易发生功能异常Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. Dnmt1chip/-: Dnmt1的表达量为正常小鼠的表达量为正常小鼠的的10%；r 2. 低甲基化低甲基化r 3. Dnmt1chip/-小鼠出小鼠出生体重为正常的生体重为正常的70%r 4. 80%的小鼠的小鼠4-8个月个月内产生淋巴瘤内产生淋巴瘤r 5. 癌基因癌基因c-myc表达表达量异常增高量异常增高Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1.
17、DNA甲基化抑制剂甲基化抑制剂| (1) CpG岛的异常甲基化：癌症发生早期岛的异常甲基化：癌症发生早期| (2) 小分子抑制剂：特异性不高小分子抑制剂：特异性不高| (3) 研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因r 2. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂| (1) 组蛋白的乙酰化酶组蛋白的乙酰化酶 (HATs)：增强转录因子活性：增强转录因子活性| (2) 组蛋白的去乙酰化酶组蛋白的去乙酰化酶 (HDACs)：减弱转录因子活性：减弱转录因子活性| (3) 抑制去乙酰化：增强转录保护性基因抑制去乙酰化：增强转录保护性基因| (4) 对特
18、异性要求不高对特异性要求不高Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr 1. The Human Genome Project: provides the blueprint for life, but the epigenome will tell us how this whole thing gets executed.r 2. Human epigenome project: DNA methylation| (1) 不同组织、细胞不同组织、细胞| (2) 不同发育阶段不同发育阶段| (3) 正常细胞正常细胞 vs. 癌症、疾病细胞癌症、疾病细胞Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC