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1、急性白血病的急性白血病的MICM分型和预后分型和预后白血病的概念白血病的概念白血病的概念白血病的概念 分化障碍分化障碍 增殖失控增殖失控 原始和幼稚细胞增生累积原始和幼稚细胞增生累积 凋亡受阻凋亡受阻 浸润其它器官和组织浸润其它器官和组织原始和幼稚细胞（白血病细胞）原始和幼稚细胞（白血病细胞） 白血病的概念白血病的概念临床表现：临床表现： 正常造血受到抑制：乏力、面色苍白、发正常造血受到抑制：乏力、面色苍白、发热、出血热、出血 浸润：肝脾淋巴结肿大、皮肤、中枢神经浸润：肝脾淋巴结肿大、皮肤、中枢神经系统等浸润系统等浸润急性白血病分型急性白血病分型世界卫生组织世界卫生组织(WHO)AML分类分类
2、 伴有伴有重现性遗传学异常重现性遗传学异常AML AML伴有伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或或t(16;16) (p13;q22),(CBF/MYH11) APLAML伴有伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及变异型及变异型 AML伴有伴有11q23(MLL)异常异常 伴有多系病态造血伴有多系病态造血AML 继发于继发于MDS或或MDS/MPD 无先期无先期MDS或或MDS/MPD 治疗相关性治疗相关性AML和和MDS 烷化剂相关型烷化剂相关型 拓扑异构酶
3、拓扑异构酶抑制剂相关型抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型某些可为淋巴细胞型) 其他型其他型 世界卫生组织世界卫生组织(WHO)AML分类分类不另做不另做分类的分类的AML AML 微分化型微分化型 AML 无成熟型无成熟型 AML 有成熟型有成熟型 急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病 急性原始单核细胞急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病 急性红白血病（红系急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病）粒单核系和纯红系白血病） 急性巨核细胞白血病急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 髓系肉瘤
4、髓系肉瘤 AML: 急性髓系白血病；急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病 MDS: 骨髓增生异常综合征；骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病 AML: WHO分类的特点分类的特点 与与FAB分类的区别分类的区别 1. WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类尽可能使每一亚类 成为具有不同实验、成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。临床、预后特点的特定病种。 而而FAB分类是简单的形态学分类。分类是简单的形态学分类。
5、 2. WHO分类中诊断分类中诊断AML的血或骨髓原始细的血或骨髓原始细胞下限从胞下限从FAB的的30%，降为，降为20%。 造血系统疾病常用的诊断方法形态学形态学(Morphology) : : 免疫学免疫学(Immunology ) ：细胞遗传学细胞遗传学(Cytogenetics) ： 染色体核型分析、荧光标记探针的原位杂交(FISH)分子生物学分子生物学(Molecular) ：(PCR、RT-PCR) （ DNA测序）MICM细胞学细胞学- -骨髓涂片骨髓涂片 细胞形态保存完好，各系、各阶段细胞分辨较容易 可能会出现干抽或稀释，影响诊断 不能观察骨髓组织的结构及其全貌。 不易察觉早期
6、的肿瘤细胞浸润。细胞学细胞学- -骨髓涂片骨髓涂片形态学形态学 M组织学组织学- -骨髓活检骨髓活检常规做HE染色和网织纤维染色及HGE染色。可以对细胞密度、组织结构、造血成分的比例及分化情况和间质情况等进行评估，不存在标本稀释问题。肿瘤、骨髓纤维化、特别是骨髓增生性疾病的诊断非常重要。细胞形态没有细胞涂片保存好。组织学组织学- -骨髓活检骨髓活检形态学形态学 M鞘液流动室鞘液流动室免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学光散射检测原理光散射检测原理FreqFluorescenceFALS SensorFluorescence detector免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学外周血白细胞分
7、类外周血白细胞分类免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学正常正常BM细胞的图形（细胞的图形（CD45/SSC）免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学R8R8：幼稚细胞群，正常骨髓中此群细胞数量极低或空缺幼稚细胞群，正常骨髓中此群细胞数量极低或空缺正常骨髓细胞的流式分布正常骨髓细胞的流式分布1：淋巴细胞区2：中晚幼粒细胞区3：单核细胞区4：原始幼稚细胞区5：嗜酸细胞区6：有核红细胞、或 细胞碎片区免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学正常正常/白白血病细胞免疫标志特点血病细胞免疫标志特点干祖（原始细胞）：干祖（原始细胞）：CD34、CD117、HLA-DR、CD38。髓系：髓系：CD13、CD3
8、3、MPO、CD11b、CD16、CD64； 分化抗原：CD14、CD15。T系系：CD3、CD5、CD7，分化抗原：CD4、CD8。B系系：CD10、CD19、CD22、CD79a；分化抗原：CD20。免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学大多数情况下, B细胞系淋巴瘤CD19、CD20阳性，分化早期CD20阴性，CD10、CD34阳性；分化晚期CD5、CD23阳性特征性表型特征性表型 成熟成熟B淋巴细胞淋巴细胞：CD10（-），CD20（+）； 单核细胞单核细胞：CD14（+）； T淋巴细胞淋巴细胞： CD3（+）； AML-M3特点特点：符合髓系：CD13、CD33均(+)；淋系（CD3
9、、CD20等）为阴性；单核系（CD14）为阴性；原始细胞标记（ CD34、CD117、HLA-DR、 CD11b、CD38）为阴性。免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学各系发育特征各系发育特征泛B标志：CD19，HLA-DR，cCD79a/CD22；幼稚B标志：CD34，TdT，CD10；成熟B标志：CD23，CD5。泛T：CD2，CD5，CD7,cCD3；幼稚T：CD34，TdT，CD1a，CD4/8；成熟T：CD3，CD4，CD8。全单核细胞标志：CD33，CD13，HLA-DR；幼稚单核细胞标志：CD34，CD117；成熟单核细胞标志：CD14，CD64。全粒细胞标志：CD13，CD3
10、3，cMPO；幼稚粒细胞标志：CD34，CD117，HLA-DR；成熟粒细胞标志：CD15，CD11b，CD10，CD64。T-ALL特点：1. 幼稚T细胞数量增多：CD34+，TdT+；2. 泛T标志丢失；3. CD4/8双阳或CD4/8单阳。免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学诊断白血病主要标志诊断白血病主要标志：B-ALL: CD34，HLA-DR， CD19， CD10+/-，cCD79aT-ALL: CD34， cCD3，CD38， CD7， CD2+/-， CD5+/-AML: CD34+， CD117+，CD33+，CD13+，cMPO+M3: CD34（-）， HLA-DR（
11、-），淋系（-），单核（-）M2: CD19+，t(8, 21)M4/M5: CD14+M6: GlyA+， CD71+M7: IIb/IIIa(CD41/CD61)+免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学双表型急性白血病诊断的积分双表型急性白血病诊断的积分系统系统白血病免疫分型的积分系统：白血病免疫分型的积分系统：0.5分分：髓系CD14、CD15、CD64；B淋巴系TdT、CD24；T淋巴系TdT、CD7、CD1a。1分：分：髓系CD13、CD33、CD117、CD65；B淋巴系CD19、CD20、CD10；T淋巴系CD2、CD5、CD8、CD10。2分：分：髓系MPO；B淋巴系cCD79
12、a、cCD22、cIgM；T淋巴系c/mCD3、抗TCR。免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学恶性前体与外周（成熟）恶性前体与外周（成熟）淋巴细胞疾病的鉴别淋巴细胞疾病的鉴别免疫学免疫学 I-流式细胞学流式细胞学细胞遗传学细胞遗传学C 等的急性白血病预后不好等的急性白血病预后不好细胞遗传学细胞遗传学C AML的遗传学异常单一异常：单一异常：45%2种异常：种异常：55%-5/5q-；-7/7q-；8；-Y；+11；+13；+21; +223q26； del(9q)t(6;9)； t(9;22)等等急性髓系白血病（AML）异质性较高，大约55%的AML患者可检出各种染色体异常，染色体具有独立的
13、预后价值。约40-50%的AML患者染色体核型正常，需通过基因检测进一步分层。t(8;21)10%t(15;17)8%inv(16)/t(16;16)5-10%11q23异常3-5%AML常见分子异常N Engl J Med. 2012;366(12):1079-89. 与AML相关联的基因甚多，97.3%的AML患者至少有一种基因突变。1. AML1/EAP(1)2. AML1/ETO(1)3. AML1/MDS1(2)4. BCR/ABL(4)5. CBF/MYH11(8)6. DEK/CAN(1)7. dupMLL(5)8. E2A/HLF(3)9. E2A/PBX1(2)10. FIP
14、1L1/PDGFR(4)11. MLL/AF10(18)12. MLL/AF17(1)13. MLL/AF1p(4)14. MLL/AF1q(4)15. MLL/AF4(12)16. MLL/AF6(4)17. MLL/AF9(8)18. MLL/AFX(4)19. MLL/ELL(8)20. MLL/ENL(4)21. NPM/ALK(1)22. NPM/MLF1(1)23. NPM/RAR(2)24. PLZF/RAR(2)25. PML/RAR(5)26. SET/CAN(1)27. SIL/TAL1(1)28. TEL/ABL(2)29. TEL/AML1(2)30. TEL/PDGF
15、R(1)31. TLS/ERG(5)分子生物学分子生物学Mn 治疗后白血病缓解（用形态学方法检测不出，其治疗后白血病缓解（用形态学方法检测不出，其它部位也无肿瘤浸润），但用更敏感的技术仍可它部位也无肿瘤浸润），但用更敏感的技术仍可检测到白血病细胞，称为微小残留肿瘤（检测到白血病细胞，称为微小残留肿瘤（MRDMRD）n 检测检测MRD MRD 的方法主要包括流式细胞分析技术的方法主要包括流式细胞分析技术（FCMFCM）或基因定量或荧光标记的原位杂交技术）或基因定量或荧光标记的原位杂交技术（FISHFISH）微小残留白血病（微小残留白血病（MRD)MRD) 用流式细胞技术检查出急性淋巴细胞白血病，
16、即使用流式细胞技术检查出急性淋巴细胞白血病，即使只有只有0.01%, 0.01%, 均复发；而对均复发；而对AMLAML，95% 95% 复发复发 PML-RARA PML-RARA 阳性的阳性的APLAPL，如反复检测出，如反复检测出PML-PML-RARARARA，即使仅有，即使仅有 1010-4-6-4-6，几乎都复发，需要积极，几乎都复发，需要积极处理处理 AML1-ETO AML1-ETO 基因，如持续基因，如持续1010-4-4，复发率较低，不，复发率较低，不需要太强烈的治疗需要太强烈的治疗AML规范诊治流程AML预后因素年龄60岁此前有MDS或MPN病史治疗相关性/继发性AML高
17、白细胞(100109/L)合并CNS-L伴有预后差的染色体核型或分子学标志诱导化疗2疗程未达完全缓解(CR，再评估指征)中国诊疗指南AMLAML危险分层指标危险分层指标 高危险高危险:AMLAML危险分层指标危险分层指标 低危险低危险AML : 染色体正常且无染色体正常且无FLT3-ITD基因突变，但有基因突变，但有NPM1+及及IDH1或或IDH2突变者突变者 无无c-KIT基因突变及基因突变及-Y的的 t(8;21)(q22;q22)/AML1-RUNX1(AML1-ETO)AML、inv(16)(p13q22)/ t(16;16)(p13;q22)/CBF-MYH11 AML 中等危险中
18、等危险AML：不符合以上：不符合以上AML患者染色体核型正常染色体核型异常中危低危高危45%55%AML 11种基因突变筛查 FLT3-ITD基因突变同时合并以下指标至少一种：TET2、DNMT3A、 MLL-PTD突变或+8染色体异常 无FLT3-ITD突变，但有TET2、ASXL1、PHF6和/或MLL-PTD突变。 染色体正常且无FLT3-ITD基因突变，但有NPM1+及IDH1或IDH2 突变者的预后最好 无基因突变者 无KIT基因突变的t(8;21)/AML1-ETO+或inv16/CBFB-MYH11+AML。精细分层流程预后等级细胞遗传及分子异常10年总生存率（OS）治疗方向低危
19、组t（8；21）/inv（16）/t（16；16）染色体异常及NPM1或者孤立CEBPA突变伴正常染色体核型69%多疗程阿糖胞苷化疗为主中危组正常染色体核型/+8/t（9；11）/其他未定义核型及c-kit突变伴t（8；21）/inv（16）/t（16；16）染色体异常37%进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），则有可能提高他们的预后，从而提高患者OS率高危组复杂染色体异常/- 5/5q-/- 7/7q-/llq23-/Inv（3）/t（3；3）/t（6；9）/t（9；22）及FLT3-ITD伴正常染色体核型11%2011版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南根据细胞遗传学及分子生物学表现将AML分为低危、中危和高危3个亚群：预后分层相关指南NCCN指南