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1、主讲：赵昕20160517 癌症领域的两位顶尖人物Douglas Hanahan教授和Robert Weinberg教授在 2000 年出版的Cell杂志上联名发表了一篇综述文章癌症的标志（Hallmarks of Cancer），提出了癌症的单克隆理论。这篇文章认为，所有恶性肿瘤均开始于一个叛逆细胞（Renegade Cell），这个细胞因为基因突变而具备了 6 大特征，分别是刺激自己无限生长、不理会其他禁令、逃避细胞自杀机制、躲过染色体端粒长度对细胞分裂次数的限制、发展出一套血液供应系统以维持自己的生长，以及具备入侵到其他组织中去的能力。背景介绍背景介绍 但是，自这篇文章发表后不久后就有人
2、发现，肿瘤里的癌细胞不都是来自同一个克隆，而是包含各种不同种类的癌细胞。这些癌细胞除了源于基因突变以外，还包括基因重组、片段缺失和 DNA 甲基化等各种方式。更重要的是，肿瘤当中甚至不光有癌细胞，还混有大量健康细胞，所有这些细胞一起构成了一个复杂的微环境，甚至体内的微生物也会参与进来，共同构建了一个适合肿瘤生长的复杂的信号网络。背景介绍背景介绍 在此基础上有人提出，肿瘤的发生和成长完全符合达尔文提出的自然选择理论，是一个不断进化的过程。具体来说，人体内的所有细胞就像是一个个单独的生命，随时发生各种基因变异，这些变异赋予这些细胞不同的性状，这些性状在体内被选择，分裂速度越快，同时又越善于逃避免疫
3、监督的细胞便越有机会活下来，最终成为癌细胞。与“进化论”如出一辙，这个过程不断地重复，癌细胞逐渐获得了一个又一个独特的性状，数量越来越多，肿瘤越长越大，就像某个物种被大自然选择一样。对抗癌症方法层出不穷“聪明的聪明的”癌细胞癌细胞癌症治疗发展史癌症治疗发展史早期凭经验做手术切除癌组织（只能用于尚未扩散的实体肿瘤）放疗、化疗（见效快、杀敌一千自损八百）抗癌靶向药物（作用位点专一，但造价高、适应症窄、耐药性）免疫治疗（利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞） 从1970 年起，第一个致癌基因（Oncogene）被科学家发现。这个基因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。 在1984 年
4、，第一个肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）被科学家发现。 自从找到了致癌基因和肿瘤抑制基因，就相当于找到了癌细胞和健康细胞的不同之处。这对开发出只针对癌细胞，同时又不会伤害健康细胞的抗癌靶向药物奠定了基础。抗癌靶向药物抗癌靶向药物癌症治疗发展史癌症治疗发展史早期凭经验做手术切除癌组织（只能用于尚未扩散的实体肿瘤）放疗、化疗（见效快、杀敌一千自损八百）抗癌靶向药物（作用位点专一，但造价高、适应症窄、耐药性）免疫治疗（利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞）1.细胞因子治疗（白介素、干扰素、细胞因子治疗（白介素、干扰素、 肿瘤坏死因子等）肿瘤坏死因子等）2. 检查点阻断法（检查
5、点阻断法（Checkpoint Blockade）3.过继免疫疗法过继免疫疗法免疫治疗方法免疫治疗方法 背景背景：1984 年，美国科学家Steve Rosenberg曾用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时也有人尝试用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。从此基础学家进行了各种大量实验，发现了很多与癌症相关的细胞因子，为癌症与免疫之间的联系奠定了基础。Coussens L M, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature, 2002，420:960-867Wang Y, Li G, Zheng G G, e
6、t al. Detection and sequencing analysis of IL-18 expression in J6-1 leukemic cells. Leuk Res. 2001, 25:273-.2741.细胞因子细胞因子治疗治疗 1996年，美国免疫学家James Allison教授发现CTLA-4 蛋白和其他免疫活性分子不一样，被激活后反而抑制了 T 细胞的活性。（1996，science） 日本京都大学的本庶佑教授于 1992 年在 T 细胞表面发现了另一个具有刹车的蛋白质，取名为 PD-1。之后，美籍华裔科学家陈列平教授于 1999 年发现了和 PD-1 配对的受体
7、蛋白，取名 PD-L1。发现当 PD-1 和 PD-L1 发生特异性结合后，T 细胞便会启动自杀程序。 药物研发： 虽然黑色素瘤病人极少，但名为 Ipilimumab 的 CTLA-4 抗体作为当时治疗黑色素瘤晚期唯一有效药，在 2013 年一年的销售额高达 9.6 亿美元。另外一些制药厂也把注意力放到了 PD-1 / PD-L1 通路上，至少有几十种针对这一通路的单抗药物正在研发的过程中。（2013 年底出版的science将这类基于检查点阻断的肿瘤免疫治疗药物评为年度十大科学突破的首位，引起了广泛关注。）2. 检查点阻断（检查点阻断（Checkpoint Blockade）原理：adopt
8、ive cell transfer therapy（ACT），是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞，在体外进行修饰、扩增和功能鉴定，然后向患者转输，从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答来杀伤肿瘤细胞。 a.非非特特异性过继免疫治疗异性过继免疫治疗 b.特异性过继免疫特异性过继免疫治疗治疗3.肿瘤肿瘤过继免疫疗法过继免疫疗法包括淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer，LAK）疗法和细胞因子介导的杀伤细胞（cytokine induced killer，CIK）疗法。 LAK疗法是利用白细胞介素2（IL-2）刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞，这些细胞主要是由很多种
9、淋巴细胞组成的混合体，包括NK细胞和T淋巴细胞，在体外对肿瘤具有HLA（human leukocyteantigen，人类白细胞抗原）非依赖型的杀伤作用。 CIK是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子(抗CD3mcAb. IL-2, IFN-, IL-1a等)共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。其中CD3+和CD56+细胞是CIK细胞群体中主要的效应细胞，被称为NK样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC(主要组织相容性复合体)限制性杀瘤优点。a.非非特特异性过继免疫治疗异性过继免疫治疗 包括肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltratinglymphocy
10、tes，TIL）治疗，T细胞受体（Tcell receptor，TCR）基因治疗，嵌合抗原受体治疗（chimeric antigen receptor，CAR）等。 TIL治疗：是从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，经离体培养，由IL-2诱导而成，具有特异性肿瘤杀伤活性 TCR治疗：利用分子生物学的手段克隆肿瘤特异性T细胞的TCR，并通过构建含TCR的病毒载体，把TCR转入正常的T细胞中，使这些T细胞因携带肿瘤特异性TCR而成为特异性肿瘤杀伤细胞。 CAR-T细胞治疗：主要特点是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受体T细胞的个性化治疗方法。b.特异性过继免疫治疗特异性过继免疫治疗 与传统的T细
11、胞识别抗原相比，经CAR识别肿瘤抗原无须主要组织相容性复合体限制，同时CAR可以通过增加共刺激分子信号从而增强T细胞抗肿瘤的杀伤性，因此CAR-T细胞可以克服肿瘤细胞下调主要组织相容性复合体分子和减少共刺激分子表达等免疫逃逸机制。 CAR-T细胞技术已经发展出4代，第1代CAR在胞内只有个细胞CD3受体的信号区；在此基础上第2代增加了1个共刺激分子信号；第3代增加了2个共刺激分子信号。CAR-T细胞治疗细胞治疗j将自体将自体T细胞细胞结合结合CD19靶向的嵌合抗原受体慢病毒靶向的嵌合抗原受体慢病毒载体载体(CTL019) 注注 入入 复发或难治性复发或难治性ALL患者患者(30名患者名患者)(
12、0.76 X 10620.6 X 106 CTL019 Cells/kg） 检检 测测CTL019 T cells免疫应答免疫应答 毒性效应毒性效应 扩增数扩增数 持久性持久性 Figure 2.Ashows the results of detection of CTL019-positive T cells detected by means of flow cytometry in peripheral-blood samples. B. shows the KaplanMeier curve of the time to the first confirmed negative mea
13、surement in peripheral blood and bone marrow. C. shows measurements of CTL019 gene-modified T cells in peripheral blood as assessed by means of quantitative real-time polymerase-chain-reaction (PCR) assay. A. shows the results of testing to detect the percentage of CD19-positive lymphocytes in perip
14、heral-blood samples by means of flow cytometry. B. shows a KaplanMeier curve of the time to either CD19 positivity or relapse. A. shows peak levels of interleukin-6 in the first 28 days after infusion of CTL019cells in patients with severe cytokine-release syndrome as compared with patients withcyto
15、kine-release syndrome that was not severe. B. shows the severity of cytokine-release syndromeaccording to the baseline disease burden in bone marrow after chemotherapy and beforeinfusion (in the pediatric trial only).1.嵌合抗原受体嵌合抗原受体-抗抗CD19修饰的修饰的T细胞疗法细胞疗法对治疗对治疗复发和难治型复发和难治型ALL有效有效。研究中30位接受此类治疗的急性淋巴细胞白血
16、病病人中，有27位病人其癌症迹象消失，完全缓解率达到90%，多数持续性长达24个月，6个月无症状生存率为67%。2. CTL019细胞治疗与高细胞治疗与高缓解率有关，缓解率有关，即使对干细胞即使对干细胞移植移植失败失败的患者也有效的患者也有效。文献结论文献结论 目前，CAR-T 细胞治疗最大的副作用是发生细胞因子释放综合征，被注入的T 细胞释放大量细胞因子，可能导致危险的高热和急剧的血压下降，一些患者可能需要采取额外的处理措施。 过继免疫细胞疗法具有高度的肿瘤抗原特异性，但这类疗法也面临着一系列挑战，诸如肿瘤细胞特异的抗原往往非常少，输入体内的T 细胞存活期短，活化的T 细胞也很难进入肿瘤组织和免疫抑制性的肿瘤微环境等。需要需要改善：改善：1.如何将免疫治疗与靶向药物优化运用？如何将免疫治疗与靶向药物优化运用？ 2.如何找到一个特殊的生物标记物，如何找到一个特殊的生物标记物，来快速挑选来快速挑选出最适出最适合接受免疫治疗的病人？合接受免疫治疗的病人？