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1、第二章、微生物资源及其第二章、微生物资源及其开发利用开发利用应用微生物学-22.1 微生物资源的定义及其特点微生物资源的定义及其特点的权威定义（的权威定义（生物多样性公生物多样性公约约）：对人类具有实际或潜在用途、价）：对人类具有实际或潜在用途、价值的遗传资源、生物体或其部分、生物群值的遗传资源、生物体或其部分、生物群体或生态系统中任何其他生物组成部分。体或生态系统中任何其他生物组成部分。n生物资源三大支柱：生物资源三大支柱：，而微生物资源是一类与动植物资源不同而微生物资源是一类与动植物资源不同、生产特性优越生产特性优越、开发前景广阔开发前景广阔的生物资源。的生物资源。n（1）对其发现较晚，仅
2、对其发现较晚，仅300300年而已；年而已；n（2 2）形体较小，代谢类型多样化，生长）形体较小，代谢类型多样化，生长繁殖速度惊人；繁殖速度惊人；n（3 3）变异性大；）变异性大；n（4 4）种源丰富，）种源丰富，未知者众未知者众；n（5 5）对其开发研究比动植物晚很多，但）对其开发研究比动植物晚很多，但取得了极其辉煌的成就。取得了极其辉煌的成就。核心问题核心问题。n总体设计是微生物资源开发利用的首要总体设计是微生物资源开发利用的首要任务，核心是任务，核心是。n市场又是活的，既要考虑市场又是活的，既要考虑，也也要分析要分析潜在市场潜在市场，更要分析竞争对手和，更要分析竞争对手和自己的市场开拓能
3、力。自己的市场开拓能力。n总体设计还包括总体设计还包括开发的策略开发的策略，自己的，自己的工作基础工作基础，已具备的条件已具备的条件，自己的，自己的优势和劣势优势和劣势，合作伙伴合作伙伴的力量及诚信度，的力量及诚信度，投资投资大小、投资周期及风险大小、投资周期及风险等。等。n微生物资源开发往往需要合作伙伴，如果有力微生物资源开发往往需要合作伙伴，如果有力量互补、诚信度高的国内外合作伙伴参与，必量互补、诚信度高的国内外合作伙伴参与，必然对开发大有益处。为了使合作更富成效，订然对开发大有益处。为了使合作更富成效，订立一项分工明确、成果分享公道的协议是完全立一项分工明确、成果分享公道的协议是完全必要
4、的。必要的。n总体设计一旦确定，明确开发意图总体设计一旦确定，明确开发意图并贯彻始终，是微生物资源开发最并贯彻始终，是微生物资源开发最基本、时刻不离的原则，核心问题基本、时刻不离的原则，核心问题就是就是。这是开发成败的关键，所有的。这是开发成败的关键，所有的策略、路线、方法都要为这个中心策略、路线、方法都要为这个中心服务，而不要有所偏离。服务，而不要有所偏离。n2020世纪世纪5050年代从年代从10001000株株菌就可能找到菌就可能找到一种新抗生素一种新抗生素，现在却要从现在却要从1000010000个新化合物中才有可能开发成功一个个新化合物中才有可能开发成功一个有临床价值的药物，可见难度
5、和风险之大。有临床价值的药物，可见难度和风险之大。n如果你的开发目标跟别人相重，而且别人占了上风如果你的开发目标跟别人相重，而且别人占了上风 ( (如在你之先申请了专利如在你之先申请了专利) )，你就不得不及时改变战略，你就不得不及时改变战略，力争别处领先。力争别处领先。n一套好的总体设计往往有几套方案，根据情况变化而一套好的总体设计往往有几套方案，根据情况变化而随机应变。随机应变。创新创新是微生物资源开发的灵魂是微生物资源开发的灵魂寻找目的菌寻找目的菌: :n菌种的来源与分离：菌种的来源与分离：n（1 1）目前至少有）目前至少有5858个个国家建有国家建有484484个个菌种保藏中心，菌种菌
6、种保藏中心，菌种8080多万多万株，可作为菌种的重要来源；株，可作为菌种的重要来源；n（2 2）如）如自己分离自己分离菌种，要根据开发目标，选择取样地域、菌种，要根据开发目标，选择取样地域、环境。土壤是微生物种类最丰富的场所；海洋微生物是特别环境。土壤是微生物种类最丰富的场所；海洋微生物是特别值得开发的资源；极端环境微生物（高温温泉、盐湖、雪山、值得开发的资源；极端环境微生物（高温温泉、盐湖、雪山、冰川、放射性地区等）也是重要的微生物资源；冰川、放射性地区等）也是重要的微生物资源；n（3 3）采用）采用混合菌混合菌分离方法分离有用菌。分离方法分离有用菌。n微生物开发最活跃的领域，可根据作用机制
7、、微生物开发最活跃的领域，可根据作用机制、代谢途径的靶位、酶反应机制、基因操作中调代谢途径的靶位、酶反应机制、基因操作中调控因子、目的化合物的类型等设计控因子、目的化合物的类型等设计初选模型初选模型。n多筛选模型多筛选模型，可意外找到用途更大的非，可意外找到用途更大的非目的菌。目的菌。一菌多筛：一菌多筛：高通量筛选与组合生化相结合：高通量筛选与组合生化相结合：n前者是采用相关设备，将许多模型固定在各自前者是采用相关设备，将许多模型固定在各自不同的载体上，用机器人加样、培养后，用计不同的载体上，用机器人加样、培养后，用计算机记录结果、分析，实现快速、准确、微量；算机记录结果、分析，实现快速、准确
8、、微量；n后者是用后者是用已知有用化合物已知有用化合物或或已知骨架的化合物已知骨架的化合物分别与不同的微生物共培养，分析不同培养时分别与不同的微生物共培养，分析不同培养时间化合物的结构及其活性的变化（发生修饰或间化合物的结构及其活性的变化（发生修饰或转化），增加化合物的多样性，相应增加获得转化），增加化合物的多样性，相应增加获得理想化合物的可能性。理想化合物的可能性。n如两者组合会使筛选效率大大提高。如两者组合会使筛选效率大大提高。是微生物种类最丰富的场所，是取是微生物种类最丰富的场所，是取之不尽的微生物产地。之不尽的微生物产地。微生物是特别值得开发的资源。在微生物是特别值得开发的资源。在某种
9、意义上讲，海洋微生物还可以算是某种意义上讲，海洋微生物还可以算是处女地，是大有开发潜力的微生物资源。处女地，是大有开发潜力的微生物资源。微生物也是重要的微生物资源微生物也是重要的微生物资源 。关于混合菌：关于混合菌：n在微生物学发展的历程中，分离纯在微生物学发展的历程中，分离纯培养曾经是一个巨大的进步，现代培养曾经是一个巨大的进步，现代工业微生物发酵几乎都是用纯种。工业微生物发酵几乎都是用纯种。n在一些情况下，分离资源微生物在一些情况下，分离资源微生物不不一定需要纯培养一定需要纯培养。n（1 1）申请时机应在确定某种新活性、新）申请时机应在确定某种新活性、新用途或用途或新化合物新化合物时立即申
10、请；时立即申请；n（2 2）在可能别人仿制你的技术，而你又）在可能别人仿制你的技术，而你又无法找到明确证据的条件下最好采取保无法找到明确证据的条件下最好采取保密手段（在专利中实施技术保密）；密手段（在专利中实施技术保密）；n（3 3）研究人员往往对法律程序不熟悉，最好）研究人员往往对法律程序不熟悉，最好的申请专利的途径是的申请专利的途径是聘请法律顾问聘请法律顾问或或专利申请专利申请代理人代理人；n（4 4）新菌种新菌种也可以申请专利，但不同的国家也可以申请专利，但不同的国家有不同的规定。美国：新菌种发表后就不能申有不同的规定。美国：新菌种发表后就不能申请；西欧国家规定发表一年内可以申请。因此请
11、；西欧国家规定发表一年内可以申请。因此在新菌种被接受发表时（到发表还有约在新菌种被接受发表时（到发表还有约3 3个月个月到半年时间）立即申请专利最为合适。到半年时间）立即申请专利最为合适。生产菌种和专利菌种的保护生产菌种和专利菌种的保护n专利菌种专利菌种和和生产菌种生产菌种都是有价值的资源。都是有价值的资源。n专利菌种不一定有生产价值。生产菌种不一定专利菌种不一定有生产价值。生产菌种不一定可以申请专利。可以申请专利。n专利专利菌种及其产物菌种及其产物一定得新，有可能开发成生一定得新，有可能开发成生产菌种，实现产业化，但不一定在申请专利时产菌种，实现产业化，但不一定在申请专利时就有现实生产力。就
12、有现实生产力。n生产菌种必须有现实生产力。生产菌种必须有现实生产力。n在某些情况下专利菌种就是生产菌。这两者的在某些情况下专利菌种就是生产菌。这两者的保护均与当事人的经济利益有关，都是对知识保护均与当事人的经济利益有关，都是对知识产权的保护。产权的保护。n要全程开发一种新的抗生素，大约需要要全程开发一种新的抗生素，大约需要两亿多两亿多美元的投资、美元的投资、1010年左右时间、大量的人力物力，年左右时间、大量的人力物力，还有极大的风险还有极大的风险。n各国通常的做法是一旦证明某种新菌种产生某各国通常的做法是一旦证明某种新菌种产生某种新物质并具有某种活性种新物质并具有某种活性( (不一定就有临床
13、价不一定就有临床价值值) )，马上要做的第一件事就是申请专利马上要做的第一件事就是申请专利。然。然后再继续研究开发。这说明专利对于促进微生后再继续研究开发。这说明专利对于促进微生物资源开发的极端重要性。物资源开发的极端重要性。n没有专利保护，简直就不会有人敢搞抗生素及没有专利保护，简直就不会有人敢搞抗生素及其他微生物制品的开发。其他微生物制品的开发。l 能够利用廉价的原料，简单的培养基，大量高效地合成能够利用廉价的原料，简单的培养基，大量高效地合成 产物产物l 有关合成产物的途径尽可能地简单，或者说菌种改造的有关合成产物的途径尽可能地简单，或者说菌种改造的 可操作性要强可操作性要强l 遗传性能
14、要相对稳定遗传性能要相对稳定l 不易感染它种微生物或噬菌体不易感染它种微生物或噬菌体l 产生菌及其产物的毒性必须考虑（在分类学上最好与致病产生菌及其产物的毒性必须考虑（在分类学上最好与致病 菌无关）菌无关）l 生产特性要符合工艺要求生产特性要符合工艺要求1. 1.工业微生物应用的要求工业微生物应用的要求2.5 资源微生物的研究方向资源微生物的研究方向q 分子生物学的实验手段，在微生物鉴别及特定目标产物分子生物学的实验手段，在微生物鉴别及特定目标产物 的筛选方面发挥了着越来越重要的作用。如的筛选方面发挥了着越来越重要的作用。如:16SRNA:16SRNA同同 源性分析，基因序列分析及源性分析，基
15、因序列分析及DNA/DNADNA/DNA杂交技术等杂交技术等q 目前土壤中能够培养的微生物不到总数的目前土壤中能够培养的微生物不到总数的1%1%。微生物的微生物的 多样性及资源的开发多样性及资源的开发仍然是今后若干年的研究重点。仍然是今后若干年的研究重点。 q 极端环境微生物开发应用前景广阔。极端环境微生物开发应用前景广阔。 海洋微生物资源海洋微生物资源n浩瀚的海洋是地球上生命的摇篮，它覆盖着地浩瀚的海洋是地球上生命的摇篮，它覆盖着地球表面积球表面积71 %71 % ，海水总体积占地球总水量，海水总体积占地球总水量97 97 % %。n海洋中生物资源极为丰富，生物活性物质种类海洋中生物资源极为
16、丰富，生物活性物质种类繁多，仅在过去繁多，仅在过去10 10 年年中，有近中，有近5 ,000 5 ,000 种种新的新的海洋天然产物被发现，大多数都分离自海洋微海洋天然产物被发现，大多数都分离自海洋微生物，且许多是陆地生物所没有的，显示出巨生物，且许多是陆地生物所没有的，显示出巨大开发潜力。海洋微生物资源研究已成为海洋大开发潜力。海洋微生物资源研究已成为海洋资源研究的重要内容之一。资源研究的重要内容之一。已经分离到的新成分n抗氨基糖苷类耐药菌株的抗氨基糖苷类耐药菌株的新氨基糖苷类抗生素。新氨基糖苷类抗生素。n对绿脓杆菌和一些耐药性革兰氏阴性菌具有较强的活对绿脓杆菌和一些耐药性革兰氏阴性菌具有
17、较强的活性、抗菌谱广、毒性低的抗菌物质和性、抗菌谱广、毒性低的抗菌物质和肌醇胺霉素。肌醇胺霉素。n寡霉素寡霉素2A2A 的的20-20-羟衍生物羟衍生物、肠菌素的肠菌素的5-5-脱氧衍生物脱氧衍生物以以及两种全新的细菌化合物及两种全新的细菌化合物辛内酰亚胺辛内酰亚胺(Octalactins) A (Octalactins) A 和和B Bn八氢内酰亚胺、亚酮乳酰胺、大环内酰亚胺、喹唑啉八氢内酰亚胺、亚酮乳酰胺、大环内酰亚胺、喹唑啉哈利凯哈利凯( halichomycin)( halichomycin) 等具有抗病毒或抗肿瘤活性等具有抗病毒或抗肿瘤活性的物质。的物质。n一种具有增强免疫活性、促进体液免疫和细胞免疫一种具有增强免疫活性、促进体液免疫和细胞免疫, , 能抑制多种动物移植肿瘤的能抑制多种动物移植肿瘤的杂多糖杂多糖, , 与化疗药物在抗与化疗药物在抗肿瘤方面有协同作用肿瘤方面有协同作用, , 已用于临床。已用于临床。嗜热微生物嗜压微生物