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1、精品文档，仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除难治性抑郁症的发病机制l 约15%的抑郁症患者（约30%的重度抑郁症患者对原来的一系列抗抑郁剂治疗无反应，40%慢性抑郁症缺乏反应）最终转化为难治性抑郁症(treatment-resistant depressionTRD)。l TRD 的定义多种多样1995年1、对于剂量和疗程没有进行明确规定；2、认为同一作用机制内换药的效果比不同作用机制之间换药差, 但目前尚未得出一致性结论; 3、其观点认为三环类药物优于SSRI 类药物、单胺氧化酶抑制剂优于三环类和SSRI 类太绝对;4、没有考虑增效及合并方案的应用。TRDl 1999年Souery 模式
2、l 如果用2种不同种类的抗抑郁药足量、足程（6-8周）治疗且依从性良好，病人依然无效称为难治性抑郁症;根据持续时间，又分为难治性抑郁（一年以内）及慢性难治性抑郁（一年以上）【精品文档】第 8 页l 2003年l 麻省医院(MGH)这种方法考虑到了治疗失败次数和治疗方案的优化及强度, 但它不是把难治程度进行分层, 而是制定成了一个连续变量, 其评分与难治程度呈正比。TRDl 评价量表：目前有三种：医生评定的为the Antidepressant Treatment History Form; the Harvard Antidepressant Treatment History,自我评定的为麻
3、省医院(MGH)Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ)灵敏度75%，特异度100%。但样本量少。TRD发病机制l 难治性抑郁症是当今精神医学界的重要难题之一，其致病机制尚不明确，目前普遍认为，生化、遗传、内分泌、免疫、心理社会因素及解剖结构异常等可能共同导致抑郁障碍。单胺能假说l 上个世纪50年代，临床偶然发现单胺类递质耗竭用药利血平在治疗高血压的同时会导致15%的病人出现抑郁症表现;而同样的，治疗肺结核的药物因为阻断单胺类递质的降解而改善了伴发抑郁症患者的抑郁心境。单胺能假说l 问题：l 没有解决起效时间延迟(单胺类抗抑郁
4、药物起效时间一般为2-4周)的问题。l 实验性耗竭单胺类递质并不能使健康志愿者产生抑郁样情绪l 单胺递质耗竭或者功能低下可能是初始介导者和结果之一。抗抑郁药物急性给药即刻增加突触间隙单胺类递质浓度，而后进一步从转录和翻译水平上对下游细胞和分子的可塑l 性进行调节？单胺类在难治性抑郁症中的作用l 大多数学者认为中枢单胺类递质如5- 羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等特定神经递质的含量及其受体功能异常导致抑郁症发病，其中以5-HT 的作用最为明显。l 部分影像学观察，与第一次抑郁发作病人及正常对照组相比，难治性抑郁症患者在前额叶及前扣带回的背侧区域呈现更低的5-HT(2A) 受体结合率，差异有显著性。
5、而首次发作病人与对照组则无统计学差异。单胺类在难治性抑郁症中的作用l NE 的作用与5-HT 密切相关，NE 能低下可引起精神运动性阻滞，从而影响5-HT 的摄取机制，5-HT 和NE的改变则可导致情感性精神障碍。l 多项证据表明DA 可能参与了使情绪紊乱的作用机制，且抗抑郁剂安非他酮就是DA 的选择性抑制剂，对5-HT和NE 的作用较小，提示DA 在抑郁症发病中的作用不应忽视。动物研究还提示抑郁症患者DA 低下导致海马- 额叶皮质突触的可塑性受损,而出现认知功能损害。单胺类在难治性抑郁症中的作用l 利培酮合并氟西汀能促进DA 释放, 但对NE 水平没有影响。l 氯氮平合并氟西汀能增加NE 的
6、释放。l 奥氮平合并氟西汀能同时增加这两种神经递质的释放。l 奥氮平合并舍曲林对DA 及NE 的影响则较小。氨基酸递质失衡假说l 谷氨酸被发现在难治性抑郁症患者的额叶皮质是增多的。临床试验提示，静脉给予亚麻醉剂量的氯胺酮（非选择性NMDA受体拮抗剂）对难治性抑郁患者可以产生快速（2小时）但是短暂的抗抑郁效应，这一结果提示干预谷氨酸活性能够改善抑郁症状。但因为它拟精神病的作用很难长期使用。l 动物实验也证实氯胺酮能够缩短实验动物强迫游泳的不动时间。l 但是对于氯胺酮的具体抗抑郁作用的机制目前仍不清楚，可能与AMPA介导的谷氨酸代谢或者升高BDNF表达等有关。l 一种选择性NMDA受体拮抗剂 eV
7、T 101（针对难治性抑郁）被批准进入临床II期实验。神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用l 下丘脑- 垂体- 肾上腺轴HPAl 下丘脑- 垂体-甲状腺轴HPTl 下丘脑- 垂体-性腺轴HPG神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用l 有研究发现抑郁症患者HPA 轴存在功能亢进，主要表现为ACTH 分泌增强以及促甲状腺释放激素（TRH）兴奋试验迟钝等。外源性给予皮质酮引起抑郁样表现。l Fraser 等通过监测血浆皮质醇含量及24h 尿17- 羟皮质类固醇的水平发现，抑郁症患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌昼夜节律也有改变，提示患者可能有下丘脑- 垂体- 肾上腺HPA）功能障碍l 在神经内分泌指标方面
8、，难治性抑郁组同非难治性抑郁组比较，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平差异有统计学意义，提示难治性抑郁症患者的HPA 轴损害可能更加严重，主要是记忆和注意缺损。丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA）l 海马体积缩小，垂体和肾上腺体积增大，使下丘脑一垂体一肾上腺轴对多种应激源的敏感性增加，从而导致下丘脑一垂体一肾上腺轴功能亢进，较高水平的皮质醇也可以选择性的损伤海马，使下丘脑-垂体一肾上腺轴的功能更加亢进;l 同时海马也可抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴的活性，并参与该轴应激反应的抑制调节。l 所以目前认为，脑海马的破坏和下丘脑一垂体一肾上腺轴的功能亢进互为因果关系。丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA
9、）l 根据这些情况，有学者提出了导致抑郁障碍的“5-HT- NE-HPA 轴链”的病理生理假说。这个假说至少强调了以下几个问题:l 抑郁障碍的发生与多个病理生理环节有关，并非某个特定环节决定;l 治疗抑郁障碍也同样涉及到对于其病理生理各个环节的干预，而干预5-HT 或NE 等环节并非治疗抑郁障碍的唯一环节;l 由于研究结果提示H P A 轴活性改变对于中枢神经系统病理变化的重要影响，说明在抗抑郁的治疗中调整HPA 轴功能状态的重要性l 抗抑郁药物的遴选除了关注对于5-HT 以及NE 的功能外，降低HPA 轴的活性成为目前学界十分关注的又一个重要问题。l 目前已经有建议发展CRH 受体拮抗剂、A
10、CTH 受体拮抗剂以及皮质醇合成抑制剂等方面的新型抗抑郁剂。丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA）l 各种外界（如应激、精神刺激等）和内在因素（如遗传、个性因素以及对于生活事件的反应模式等）l 中枢神经系统某些部位5-HT和NE 的相对缺乏或绝对的缺乏l HPA 轴活性过高l 患者血中皮质醇的增高（脑海马内含有大量糖皮质激素的受体）l 中枢神经系统的神经毒性作用l 中枢神经系统某些区域的神经元可塑性下降l 神经元树突、轴突以及胞体的萎缩，其中海马、杏仁核以及前额叶皮质所受到的影响最为明显l 认知功能受损、情绪低落、失眠等症状。下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴l 在情感性精神障碍的研究中, 较
11、常见的是下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴活性降低。l Nemeroff 发现,有8%17%的抑郁症患者HPT 轴异常,表现为TSH 水平的升高；这个比例在正常人群中仅为5%。l Kornstcin 等研究发现,52%的难治性抑郁症患者患有亚临床型甲状腺功能减退。l 印海翔等发现在难治性抑郁症患者中56.7%的患者出现甲状腺激素水平的异常,主要表现为TSH 上升，T3、T4、FT4 下降，说明这些患者存在甲状腺功能减退和HPT 轴的轻度异常。l 以上结果表明,甲状腺功能障碍与抑郁症之间存在一定的联系。下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴l 部分抑郁障碍患者HPT 轴功能低下，并认为这种功能低下构
12、成了抑郁障碍的又一个病理生理特征。l 这一点在甲减患者的迟钝、精神动力缺乏、情感低落以及整个代谢水平降低的表现中也能得到验证。l 同时，在精神科的临床工作中，对于部分患者给予甲状腺素治疗取得较好效果也说明这一问题。因此，HPT轴的功能异常构成了对于部分抑郁障碍患者治疗困难的又一原因。从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断l HPA 轴抑郁的治疗:该类抑郁障碍主要特征为具有H P A 轴活性过度的证据，临床表现方面一般合并焦虑症状。对于这类抑郁障碍患者的治疗目标应该是降低HPA轴的活性。目前具有降低HPA轴活性的药物包括5- 羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)类药物中的帕罗西汀、西酞普
13、兰、舍曲林，同时也包括塞奈普汀以及阿米替林等药物。此外，将来拟使用的作用于H P A 轴的抗抑郁剂还可能包括皮质醇合成抑制剂、垂体CRH受体拮抗剂、中枢G R 受体拮抗剂、CRH 分泌抑制剂等药物。从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断l HPT 轴抑郁的治疗:HPT 轴的抑郁应具有该轴功能明显低下的证据，临床表现除具有抑郁综合征的一般表现外，患者多表现为迟钝症状，如思维、行为的抑制以及精神动力缺乏等。对于这类患者的主要治疗目标应该是提高HPT轴的活性。具有这种特征的药物包括SSRI类药物中的氟西汀以及三环类抗抑郁剂中的丙咪嗪、氯丙咪嗪等从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断l 两个以上神
14、经内分泌轴功能异常抑郁的治疗:由于涉及到两个或两个以上神经内分泌轴的异常，这类抑郁障碍无论是实验检查还是临床表现都更为复杂。这类抑郁在开始治疗时其治疗难度就理应更高，5 羟色胺- 去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRI）药物对于这类抑郁障碍似应成为首选。其理由是该类药物具有对于中枢神经系统5-HT和NE 的双重作用，以往的荟萃分析也提示该类药物对于难治性抑郁障碍比其他各类抗抑郁剂具有更为确切的疗效。免疫因素在难治性抑郁症中的作用l 上个世纪70年代，首先在接受干扰素和IL-2治疗的病人身上观察到了抑郁样表现。l 上个世纪90年代在动物实验上发现了同样的现象，并由Smith首次提出抑郁症发生的巨噬
15、细胞假说，认为巨噬细胞分泌过多的细胞因子，包括IL-1, TNF等与某些抑郁症的发生有关。l 因为细胞因子可以通过激发促皮质激素释放因子对HPA轴的活动产生调节。免疫因素在难治性抑郁症中的作用l 国外多位学者的研究显示抑郁症组血清IL-6 水平较正常人显著升高，说明抑郁症伴有单核巨噬细胞或淋巴细胞的激活，提示抑郁症伴有免疫激活的表现。l 国内谢光荣等研究结果显示血清IL-6 及TNF-水平的改变与抑郁症发病之间密切相关，具体表现为这两个因子水平均与HAMD 总分及焦虑/ 躯体化、绝望感因子分存在明显正相关关系，其中IL-6 与睡眠障碍，TNF-与阻滞因子分也呈显正相关。l 因此炎症细胞因子IL
16、-6，TNF-的血清浓度可以反映抑郁的严重程度以及部分症状群的严重程度。抑郁症的细胞因子假说l 研究证实，细胞因子影响脑内5-HT/NA/DA的代谢过程。l 抑郁患者在抗抑郁治疗前后血浆5-HIAA的差值与治疗前后IL-2, IL-6的差值均呈现显著的负相关。l 5-HT的合成很大程度上取决于脑内5-HT前提色氨酸(TRP)的可用性。IL-1, IL-2, IL-6等都可以通过刺激吲哚胺2, 3加双氧酶(ID O)来抑制5-HT的生成。抑郁症的细胞因子假说l 炎症因子引起的行为学改变可能与谷氨酸代谢异常有关。l 炎症因子增加谷氨酸释放，降低胶质细胞表面谷氨酸转运体的表达，减少了谷氨酸的再摄取。
17、过分聚集的谷氨酸与其NMDA受体结合引起兴奋性毒性作用，减少BDNF等神经营养因子的生成。l 同时细胞因子还可以引发星形胶质细胞或者小胶质细胞释放氧自由基，引起级联氧化应激反应，造成邻近的的神经元和其他胶质细胞的损伤。l 神经元及胶质细胞的损伤造成海马等神经可塑性发生改变，引起认知功能下降。难治性抑郁症中的解剖结构异常l 首发抑郁症患者的磁共振研究中乙酰天门冬氨酸肌酸减少而无海马体积的缩小，但反复发作的抑郁症患者存在海马萎缩，海马的萎缩可产生记忆注意及情感行为障碍从而对治疗产生抵抗形成TRD。l Shah 等用基于体素的分析方法观察发现难治性抑郁症患者的右侧壳核、纹状体萎缩程度与病情的严重程度
18、呈正相关关系。l Maller 等发现，难治性抑郁症患者海马体积较非难治性抑郁症患者和正常人群有所减少,尾部尤其明显。l 但是以上研究的样本量较少，类似研究的文献数量有限，具体的作用机制还有待进一步研究。中枢神经系统某些结构或(和)功能的异常l 脑影像学的研究，特别是利用fMRI技术所进行的动态脑影象学的研究发现，抑郁障碍患者存在海马、杏仁核以及前额叶皮质的体积缩小、神经胶质密度降低以及血流量改变、糖代谢异常等情况。这些改变主要提示上述区域的结构萎缩和功能障碍等后果。其中尤其以海马区域的改变更为引人关注。l 华西医院近1年的临床治疗中发现，具有明显中枢神经系统上述区域结构或（和）功能改变的抑郁
19、个体的特征一是治疗困难，治疗效果往往较差;二是这部分患者的病程一般比较长，多数患者的病程在5 年或5年以上;三是即使患者的具体症状能够得到改善，但患者愉快的主观体验难以恢复。l 尽管目前认为这种中枢神经系统病变与H P A轴的活性过度所产生的皮质醇的中枢毒性作用有密切的关系，但目前抑郁障碍的这种中枢神经系统病变与抑郁障碍本身的关系并没有完全阐明。l 目前对于患者的研究发现， 患者病程越长，这种中枢神经系统的病变会越明显，而这种改变越明显也就可能使疾病的治疗变得更为困难。神经营养假说l 脑源性神经营养因子BDNF属于神经营养素家族，是一类很重要的保护因子，具有广泛的神经营养作用。主要在中枢神经系
20、统中表达，尤以海马、皮质、下丘脑含量较高。l 近年来研究发现，BDNF对多种类型的神经元的分化、增殖和成熟具有促进和营养的作用,BDNF下调可能是引起应激反应中神经元萎缩的重要因素。l 2006年有学者提出“抑郁症发生的神经营养因子假说,。这一假说的提出是基于:大量动物实验发现海马BDNF及相关信号的下降水平与与抑郁行为相关，抗抑郁药物的应用使其水平回升。神经可塑性假说l Altman首次报道了成年海马存在神经发生，海马齿状回的亚颗粒增生带生成新生细胞，逐渐迁移到颗粒细胞层，在迁移过程中分化为神经元，产生树突、轴突，与原有神经元形成突触联系，整合到海马功能的神经环路中并对周围的环境变化作出适应
21、性反应。l 海马能够在学习记忆以及应激反应调控中发挥关键作用。l 由于应激可以参与抑郁状态的形成并加剧抑郁程度，大量研究验证了应激对神经发生的作用。慢性不可预见性刺激可以降低大鼠海马的神经发生，短期刺激后神经发生有可能恢复到正常水平，而长期刺激则会对海马的神经发生产生不可逆损伤效应，而导致抑郁症的发生。l 同样地，抑郁患者海马比正常人的体积小12%-15%。进而又有研究者发现抗抑郁治疗可以增加细胞增殖水平。神经可塑性假说l SSRIs导致海马新生神经细胞增多的机制目前仍不清楚，但是这或许能够解释为什么临床上需要连续服用抗抑郁药物2-4周才能够控制抑郁症状，或推测SSRIs可能直接或者间接的促进
22、海马神经发生，从而改善海马功能，抑郁症状和认知功能才得以缓解。抗抑郁药物延迟暗示边缘系统单胺能神经可塑性改变。l 但是同时也有试验发现，在获得性无助和慢性不可预见性温和刺激诱导抑郁模型中，海马神经发生水平和抑郁症的发生关系不大，或者说海马神经发生受到抑制并不会诱发抑郁相关行为学改变l 尽管一部分抑郁症患者存在海马萎缩，但是目前并不能够确定这种萎缩是否和海马新生细胞的数量减少有关，所以海马神经发生下降在抑郁症的发生的病理机制中到底扮演什么样的角色，还需要进一步的研究和证实。遗传因素在难治性抑郁症中的作用l 在抑郁症患者的调查中发现约有4070的患者具有遗传倾向(中华医学会.2007)l 通过对不
23、同种族在家系、双生子及寄养子的抑郁基因筛查研究发现，5-HT 系统中存在一些相关的基因差异，这些差异可能改变中枢5-HT 能系统功能，从而引发抑郁症。l 有研究报道了, 在难治性抑郁症患者中L(A)L(A) 单体型（5-HT基因多态性）的保护效应，该研究同时指出5-HT转运体等位基因的低表达与难治性抑郁的机制相关。l 但由于各种基因多态性与抑郁症发病的阳性率较低，它们在难治性抑郁的发病过程中的具体作用还有待进一步研究。遗传因素在难治性抑郁症中的作用l 相关基因多态性与抑郁症发病的阳性率较低的原因可能有以下几点: l 1.在抑郁症的诊断方面没有准确有效的生物学定量指标，从而导致在诊断和鉴别诊断时
24、缺乏数值资料支持；l 2.抑郁症是一种多因素致病的复杂疾病，是生物因素和社会心理因素综合作用的结果,遗传因素只是其中一种致病原因，且其遗传模式不完全符合孟德尔遗传定律,可能受多个致病基因共同控制；l 3.抑郁症具有遗传异质性，患者地域、种族等方面的不同,可能引发其发病基因也有所不同。难治性抑郁症中的其他作用l 共病的问题l 心理社会因素l 生活事件的影响难治性抑郁的治疗l 换药 包括同类间换药和非同类间换药,目前尚无相关的系统综述比较两者的差异。l 增效策略 1.目前研究的最多是锂盐, 锂盐本身有一定的抗抑郁疗效, 而且由于它的作用部位主要位于第二信使, 可增强5羟色胺能神经递质的传递。其疗效
25、与抗抑郁药、年龄、性别等无关, 而抑郁程度重、持续时间短、T3 血清水平低、较少合并内科疾病及人格障碍者疗效更好。l 2.甲状腺激素虽然甲状腺激素耐受性较好,但过度应用导致恶化心律失常、骨去矿物化、停药后出现甲状腺功能亢进等不良反应也不容忽视, 因此未来的研究可能会对甲状腺激素的最适剂量及疗程比较重视。难治性抑郁的治疗l 3.非典型抗精神病药 ：可能的机制对5-HT 受体的阻滞（ 5-HT2A和5-HT2C ）；对神经元活性的影响（对前额叶皮质的影响是治疗精神分裂症阴性症状的基础, 可能也是治疗情绪障碍的基础）；对DA 及肾上腺素的影响。（利培酮合并氟西汀能促进DA 释放, 但对NA 水平没有
26、影响。而氯氮平合并氟西汀能增加NA 的释放。奥氮平合并氟西汀能同时增加这两种神经递质的释放。奥氮平合并舍曲林对DA 及NA 的影响则较小。）l 奥氟合剂：奥氮平和氟西汀两药均可拮抗5-HT2C，提高前额叶皮质DA、NE 水平，故两者合用存在协同作用；l 喹硫平：对脑部5-HT受体具有高亲和力，此外对组胺受体和肾上腺素1受体有高亲和力。l 利培酮：一种独特的选择性单胺拮抗剂，与5-HT2 受体和D2 受体有很高的亲和力，同时也能与H1 受体和2 受体结合。l 齐拉西酮：5-HT 和DA 受体拮抗剂， 对5-HTA2/D2 受体亲和力高。齐拉西酮联合治疗对SSRI 治疗无效的患者有效。l 联合治疗难治性抑郁的治疗l 非药物治疗 l 心理治疗；l 电休克治疗；l 重复经颅磁刺激；l 深部脑刺激等