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1、1第二节第二节 群体药代动力学群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（发展，群体药代动力学（population population pharmacokineticspharmacokinetics, PPK, PPK）已广泛地用于）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。非常有用的方法。2传统的临床药动学方法传统的临床药动学方法Critical methods for Critical methods for
2、 pharamacokinetics assaypharamacokinetics assay 多点采血多点采血（Multiple points for getting blood sample） 采血时间超过采血时间超过3个半衰期个半衰期（Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）3一、基本概念一、基本概念 所谓群体所谓群体（populationpopulation）是指根据）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，
3、药境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。异及个体自身变异。4 群体药代动力学群体药代动力学（population pharmacokineticspopulation pharmacokinetics）研究来自各受试者参数的变异情研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。人的药代动力学参数。5 群体药代动力学即药代动力学群体群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本分析法。它是应用药代动力学
4、基本原理结合统计学方法研究某一群体原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。体中存在的变异性。 这种变异性包括确定性变异和随机这种变异性包括确定性变异和随机性变异。性变异。6 确定性变异确定性变异 指年龄、体重、体表面积、性别、种指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（固定效
5、应（fixed effectsfixed effects）。）。7 随机性变异随机性变异 包括个体间和个体自身变异，指不包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（异又称随机效应（random random effectseffects）。）。8非线性混合效应模型非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect modelnonlinear mixed effect model） 确定性变异通过固定效应模型估算，确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统
6、计学模型确定，将固随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由合效应模型。由SheinerSheiner等编制成非等编制成非线性混合效应模型线性混合效应模型（NONMEMNONMEM）软件，软件，已成为药代动力学群体分析中重要工已成为药代动力学群体分析中重要工具。具。9 在临床上只要在一个给药间隔内，在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样采集血样1 12 2次，总共次，总共2 24 4次，就次，就能利用能利用NONMEMNONMEM程序进行群体药代动程序进行群体药代动力学研究。力学研究。 但如此少量血样的稀疏数据但如此少量血样的
7、稀疏数据（sparse datasparse data）很难用经典方法进）很难用经典方法进行药代动力学分析。行药代动力学分析。 10二、群体药代动力学在临床的应用二、群体药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案优化个体化给药方案 治疗药物监测治疗药物监测 特殊病人群体分析特殊病人群体分析 生物利用度研究生物利用度研究 药物相互作用研究药物相互作用研究 新药的临床评价新药的临床评价11（一）优化个体化给药方案（一）优化个体化给药方案 根据根据NONMEMNONMEM法估算的药代动力学群体法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利
8、用计算机初高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。浓度，对比修正个体药代动力学参数。12 如此反馈修正，可快速，准确地获如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。的个体化给药方案。 13（二）治疗药物监测（二）治疗药物监测 NONMEMNONMEM法已用于治疗药物监测并法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法
9、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。林、环孢素、氨基苷类抗生素等。14 GrevelGrevel等考察等考察134134例成年肾移植病人环例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集孢素的群体药代动力学参数，收集10331033对给药速率和平均稳态数据，用对给药速率和平均稳态数据，用NONMEMNONMEM法分析表明，米法分析表明，米- -曼氏动力学模型更适曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前前4 4个月中个月中m m值逐渐增加，值逐渐增加，VmaxVmax则不变，则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体且显示有较
10、大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。参数已用于口服环孢素的剂量调整。 15（三）特殊病人群体分析（三）特殊病人群体分析 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。妇女以及肝肾功能障碍者。 这些群体的药代动力学特征，对某些这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关药物最适给药方案的设计与修订至关重要。重要。 NONMEMNONMEM法仅需采血法仅需采血2 24 4次，适用于开次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。展这类群体的药代动力学研究。16（四）生物利用度研究（四）生物利用度研究 生物利用度研究可用
11、经典的药代动力生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用学方法，但用NONMEMNONMEM法可出能处理稀法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。疏数据的优点，并可提取较多信息。 NONMEMNONMEM法具有经典法不具有的一些特法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。直接根据血药浓度数据进行统计分析。17（五）药物相互作用研究（五）药物相互作用研究 在同时或序贯应用两种或两种以上药在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响
12、了另一种物时，种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。上合理用药是很有意义的。NONMEMNONMEM法法可对药物相互作用进行定量性研究。可对药物相互作用进行定量性研究。18（六）新药的临床评价（六）新药的临床评价在新药在新药I I期临床试验中，目前所采用的期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。一定的局限性。（1 1）受试对象是健康志愿者，或病情）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；较稳定的病
13、人；（2 2）受试人数较少；）受试人数较少；（3 3）受试对象即使为病人，一般也少）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。有并发症，且很少合并用药。19 这种基本上属匀质群体的这种基本上属匀质群体的期临床试验期临床试验受试对象受试对象, , 与与 、期中大量试验群期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。特殊的药代动力学特征。20 因此采用因此采用NONMEMNONMEM法开展上述群体的法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国药方案是很有意义的。美国FDAFDA已同已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEMNONMEM法进行新药临床药代动力学法进行新药临床药代动力学评价。评价。 21 The end