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1、轻松应对阿片类药物的不良反应阿片类药物不良反应值得关注冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.正确处理制定合理个体化治疗方案最大限度发挥镇痛药或药物组合的镇痛作用提高镇痛疗效提高癌痛治疗依从性处理不当影响镇痛药的合理、安全、有效使用镇痛不充分癌痛患者生活质量下降因此，防治不良反应与镇痛同样重要，是止痛药物治疗计划的重要组成部分阿片类药物不良反应处理存在的误区当病人出现阿片样不良反应时- 将原因简单地归结为阿片类药物引起的，而不进行 各种可能原因的分析。当应用阿片类药物出现不良反应时- 立刻换用另一种阿片类药物，而不是分析原因，给予相应
2、治疗。阿片类药物剂量与镇痛效果、不良反应的关系大多数不良反应与剂量之间存在正相关性,但胃肠道不良反应（如便秘等）与剂量关系微弱，不存在正相关性降低剂量可以减轻大多数不良反应，但一味降低剂量会使得镇 痛效果受到影响（且对便秘效果不好）因此，使用阿片类药物的剂量要在充分镇痛和不良反应之间寻找平衡点1.Wheeler M, Oderda G, Ashburn M, et al. Adverse events associated with postoperative opioid analgesia:a systematic review. J Pain 2002;3:159180.2.Zaheer
3、 S, Reilly WT, Pemberton JH, et al. Urinary retention after operations for benign anorectal diseases. Dis Colon Rectum 1998;41:696704.3.Bourke M, Hayes A, Doyle M, et al: A comparison of regularly administered sustained oral morphine with intramuscular morphine for control of postoperative pain. Ane
4、sth Analg .2000；90:427-430.4.Portenoy RK: Management of common opioid side effects during long-term therapy of cancer pain. Ann Acad Med Singapore 23:160-170, 19942013 年NCCN指南：阿片类药物不良反应管理原则NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.2013 阿片类药物不良反应普遍存在，应积极预防及管理 患者及其家属的
5、教育，对准确估计和管理阿片不良反应很重 要 要认识到疼痛很难独立于癌症之外进行单独治疗，不良反应可能来自其他治疗或癌症本身 除外便秘，阿片类药物的其它不良反应会随时间逐渐减轻 最大化使用非阿片类药物和非药物治疗进行镇痛以减少阿片 类药物的剂量，并治疗其不良反应。如果不良反应持续存在，可考虑阿片类药物更替 有必要进行多系统评估阿片类药物不良反应主要不良反应：便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。暂时性或可耐受性：除便秘外，阿片类药物的不良反应大多出现在未使用过 阿片类药物患者的用药最初几天。预防不良反应阿片类药物不良反应对策原则鉴别诊断：引起阿片样不良反应的其它
6、因素进行鉴别注意合并用药的情况注重预防：从小剂量用起，规范剂量滴定方法合并对症药物阿片类药物不良反应防治原则-便秘Kurz A, Sessler DI. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and potential new therapies. Drugs 2003;63:649-71一、发生机制所有阿片 类药物1.McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, et al. Management of opioid side effects in cancer-related and chroni
7、c noncancer pain: a systematic review.J Pain 2003;4:231-2562.李君. 癌性疼痛药物不良反应的防治. 临床药物治疗杂志. 2012. (04): 37-40二、发生特点 最常见，见于用药初期及整个治疗过程1,2 不会随阿片药物使用时间的延长而耐受1,2 合并使用以下药物会加重便秘作用（抗酸药、抗胆碱药、利尿药、抗抑 郁药等）1 便秘如得不到及时控制, 可引起严重并发症, 成为有效缓解疼痛的最大障碍2阿片类药物不良反应防治原则-便秘NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult C
8、ancer Pain) Version 2.2013三、预防有便秘史存在食欲不佳、腹胀不适、恶心呕吐消化道症状预防性用药- 刺激性泻药大便软化剂（如番泻叶多库酯钠，每日晨起2片；每天最多812片）- 聚乙烯乙二醇（1瓶盖/8盎司水，口服每日2次）- 阿片类药物加量时，泻药剂量也应增加维持足够液体摄入维持足够膳食纤维摄入如果条件允许，适当参加锻炼阿片类药物不良反应防治原则-便秘NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.2013四、治疗如果出现便秘- 评估便秘原因和严重程度- 除外梗阻-
9、根据需要调整大便软化剂或泻药剂量，以保证每12天1次肠道非强制通便- 考虑辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量- 单独使用软便剂（多库酯）对水分充足的病人可能不能提供帮助阿片类药物不良反应防治原则-便秘四、治疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.2013如果便秘持续存在-重新评估便秘的原因和严重程度，排除肠梗阻-检查是否存在粪便嵌塞-考虑增加其他药物，例如氢氧化镁，3060 mL，qd；比沙可啶，23片，口服qd，或每日1次直肠栓剂；乳果糖，3060 mL，qd；山梨醇，30 mL
10、，每2小时3，然后prn，或柠檬酸镁，8盎司，口 服每日1次；聚乙烯乙二醇（1瓶盖/8盎司水，口服每日2次）-磷酸钠溶液、生理盐水或自来水灌肠-考虑使用胃肠动力药物（例如，甲氧氯普胺，1015mg口服，每日4次; 长期使用会导致神经系统并发症（迟发性运动障碍），特别是在身体虚弱、老年患者，建议使用不要超过3个月）-如果晚期疾病患者使用阿片类药物出现便秘，泻药疗效不佳，可考虑甲基纳曲酮0.15 mg/kg，皮 下注射，最多每日1次-对于难治性慢性便秘患者，可以考虑阿片类药物转换-考虑通过神经轴索镇痛或神经毁损术来尽可能降低阿片类药物剂量阿片类药物不良反应防治原则-便秘防治便秘的药物分类容积性导泻
11、药(膨胀性)刺激性导泻药渗透性导泻药胃肠动力剂润滑性导泻 药代表药物麦麸、果蔬纤维等 纯纤维制剂蒽醌类：番泻叶、大黄、 芦荟、决明子联苯酚类:果导片聚乙二醇4000- 福松乳果糖-杜秘克镁盐-硫酸镁甘露醇灌肠液西沙必利 莫沙必利甘油、石蜡 蜂蜜作用 部位胃、小肠、大肠大肠为主, 部分作用小肠小肠、大肠胃、小肠、 大肠胃,小肠,大肠作用 机理加速胃肠道运转, 吸附水分,使大便 松软可促进益生菌 生长，增加细菌的 排泄，增加粪便的 重量直接刺激结肠的肌 间神经丛，刺激黏 液和氯化物的分泌改变肠腔渗透性，将水分保持在 肠腔中，增加肠道中的液体量， 使粪便软化作用于5-羟 色胺受体润滑肠壁， 渗入直肠
12、软化 粪便防治便秘的药物分类容积性导泻药(膨胀性)刺激性导泻药渗透性导泻药胃肠动力剂润滑性导泻 药优点安全、温和， 适用于慢性便秘起效快,适用于 急性便秘矿物盐起效快， 适用急性便秘乳果糖类适合于 慢性便秘定量准确、 疗效确切， 适用于慢性便秘安全、温和 适用于慢性便秘缺点作用缓慢,疗效不 确切、剂量大、胀 气、影响营养物质的吸收峻泻、副作用大、 某些毒性成分在小 肠吸收，产生全身 不良反应，长期使 用可以引起肠肌神 经丛变性，导致继 发性便秘，切忌长 期使用峻泻、可造成体 内电解质紊乱、 口味差、剂量大、胀气，长期服 用可产生耐药性，对张力弛缓型（老年）便秘疗 效不佳不良反应多引起心脏毒性作
13、用缓慢、疗效不确切、影响营养物质的 吸收便秘的家备常用药常用药物：大黄散:0.5g,po,qd;番泻叶1.5-6.0g,po,水煎服；乳果糖30-40ml，每日2-3次；开塞露20ml，塞肛。砂仁粉3g，冲服；苁蓉通便口服液10-20ml，每日一次，睡前或清晨服；番泻叶颗粒（冲剂），10g,每日2次，冲服；麻仁润肠丸1-2丸，口服；芦荟通便胶囊1、热秘：症见大便秘结，小便短赤或兼有腹胀、腹痛，面红身热， 口干口臭，舌红苔黄燥，脉滑实。治法：清热润肠。方选麻子仁丸加减2、气秘：症见大便秘结，欲便不得，嗳气，胸胁痞满， 甚则腹中胀痛，食减，苔黄腻，脉弦。治法: 顺气行滞。方选六麻汤加减便秘的中医药
14、治疗董学兰,便秘的中医辨证论治JCM，May.2012，Vol.10，No.93、冷秘：症见大便艰涩，排出困难，小便清长，面色白，四肢不温， 喜热怕冷，腹中冷痛或腰肾酸冷，舌淡苔白，脉沉迟。治法：温阳通便。方选济川煎4、虚秘:气虚：症见虽有便意，便时乏力，挣则汗出短气，便后疲乏，而大便并不干硬，面色白，神疲气怯，舌淡嫩苔薄,脉虚。 治法：益气润肠。方选黄芪汤加减。血虚：症见大便秘结，面色无华，头晕目眩心悸，舌淡苔薄，脉细弱。 治法：养血润燥。方选润肠丸加减。便秘的中医药治疗中药灌肠治疗：大承气汤加减：大黄10g（后下）、芒硝5g（后下）厚朴20g、枳实10g、桃仁10g、红花5g穴位按压疗法：
15、选穴: 大肠俞、天枢、支沟、上巨虚。 热结者配穴: 合谷、曲池寒结者配穴: 气海、足三里气血亏虚者配穴: 脾俞、胃俞。操作方法:食指中指并成剑指, 或用大拇指对所选穴位按、压、揉,使选中的穴位产生酸、麻、胀、热感, 每穴5min, 每日1 2次。 顺时针为补, 逆之为泻; 重按为泻, 轻之为补。任金霞。中医穴位按压对癌症化疗患者便秘的影响，2010, V o l 33 N o. 1便秘的中医药治疗阿片类药物不良反应防治原则-恶心、呕吐一、发生机制阿片类药物刺激了中枢化学感应带，前庭核以及胃肠道阿片受体，导致中枢性恶心呕吐和胃蠕动减慢所致阿片类药物不良反应发生机制应首先排除其他原因所致- 便秘-
16、 中枢神经系统疾病- 化疗、放疗-高钙血症二、发生特点一般发生于用药初期，症状47天内能缓解，随着用药时间的延长会逐渐耐受阿片类药物不良反应防治原则-恶心、呕吐冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.阿片类药物不良反应防治原则-恶心、呕吐1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.20132.冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.三、预防 确保保持持续排便状态1
17、对于既往使用阿片类药物出现恶心呕吐的患者，强烈推荐预防性应用止吐药物1初用阿片类药的第一周内，最好同时给予止吐药物预防。如胃复安，1015mg，每日34次；氟哌啶醇，每日0.51mg，每6-8小时一次。对高 危呕吐者，以丁酰苯类药物氟哌利多或地塞米松等预防2阿片类药物不良反应防治原则-恶心、呕吐四 、治疗 评估恶心的其他原因(例如便秘、中枢神经系统疾病、化疗、放疗、高钙血症） 考虑使用丙氯拉嗪，10mg口服，每6小时prn；硫乙哌丙嗪，10mg口服，每6小时prn；氟哌 啶醇0.5-1.0mg口服，每6-8小时；或甲氧氯普胺，10mg-15mg口服，每6小时prn。长期使 用这些药物会引发迟发
18、性运动障碍，特别是在身体虚弱的、老年患者。 如果按需给药方案恶心无好转，则应按时给止吐药，1周后改为按需给药 考虑加用5-羟色胺拮抗剂（格拉司琼2mg口服qd,或昂丹司琼8mg口服qd;或帕洛诺司琼300g/kg静滴）；以上药物可引起便秘，故谨慎使用 可考虑地塞米松 考虑奥氮平，2.5-5mg，特别是对于肠梗阻NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.2013 如果更换几种阿片药物并采取上述措施后，恶心仍存在 重新评估恶心的原因和严重程度 考虑通过神经轴索镇痛或神经损毁术来尽可能减少阿
19、片类药物剂量阿片类药物不良反应防治原则-恶心、呕吐NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.2013四 、治疗 如果恶心持续1周以上 重新评估恶心的原因和严重程度 考虑阿片转换恶心、呕吐药物选择一线治疗：胃复安或氟哌啶醇二线治疗：奥氮平或氯丙嗪 三线治疗：5-HT拮抗剂针灸治疗：选穴：中脘、胃俞、内关、足三里；方义：呕吐病变在胃，由胃气上逆所致，故首取胃的募穴中脘配胃之背俞穴 为俞募配穴法，以和胃止呕；内关功擅理气降逆，为止呕要穴，足三里为胃腑下合穴，合治内腑，以通调腑气，降逆止呕。操
20、作：诸穴均常规针刺；脾胃虚弱者可行艾条灸、隔姜灸或温针灸；上腹部穴和背俞穴针后可加拔罐，每日一次，呕吐甚者可每日2次。恶心、呕吐的其他疗法耳穴：选胃、贲门、幽门、十二指肠、胆、肝、 脾、神门、交感；王不留行籽贴压。穴位注射：足三里、内关等穴，注射胃复安1ml。穴位敷贴：神阙、中脘、内关、足三里等穴，切2-3分厚的 生姜片如硬币大小，贴于穴位上，用伤湿止痛膏 固定恶心、呕吐的其他疗法一、可能机制全身：促进肥大细胞释放组胺，皮肤内阿片受体激活1中枢： 受体激活2二、发生特点3发生率低于1%皮肤干燥的老年患者、晚期癌症、黄疸及伴有糖尿病的患者，使用阿片类镇 痛药容易出现皮肤搔痒阿片类药物不良反应防治
21、原则-皮肤瘙痒1. Ballantyne JC, Loach AB, Carr DB: Itching after epidural and spinal opiates. Pain 33:149-160, 19882.Ko M C，Song M S，Edwards T ，et a1The role of central mu opioid receptors in opioid-induced itch in primatesJPharmacol Exp Ther，2004，310：169-1763.冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42
22、-44.阿片类药物不良反应防治原则-皮肤瘙痒1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.20132.冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.对于轻度瘙痒，予适当皮肤护理即可，注意皮肤卫生，避免强刺激性外用药、强碱性肥 皂等不良刺激，一般不需特殊用药2三、治疗如果出现瘙痒-评估瘙痒的其他原因（其他药物引起，等等）-考虑使用抗组胺药物如苯海拉明，每次2550 mg，静脉给药或口服，每6小时1次， 或异丙嗪每次12.525 mg口
23、服，每6小时1次如果瘙痒持续存在-如果症状无法控制，考虑更换为另一种阿片类药物-考虑在镇痛方案中增加：小剂量混合激动-拮抗剂，纳布啡0.51 mg，按需每6小时静脉给药考虑持续滴注纳洛酮每小时0.25 g/kg，最大可调整至每小时1 g/kg，以 减轻瘙痒且不减弱镇痛效果阿片类药物不良反应防治原则-嗜睡一、可能作用机制阿片类药物抑制乙酰胆碱的活动11.Jones BE. The organization of central cholinergic systems and their functional importance in sleep-waking states. Prog Brai
24、n Res 1993;98:6171.2.Slatkin NE, Rhiner M, Bolton TM. Donepezil in the treatment of opioid-induced sedation: report of six cases. J Pain Symptom Manage. 2001. 21(5): 425-38.1.冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-442.阿片类药物不良反应机制阿片类药物不良反应防治原则-嗜睡二、发生特点 镇静最常发生在阿片类药物治疗的开始几天或者剂量骤然增加时，但 患者可以迅速耐受（
25、通常不超过一周镇静作用将消失) 少数患者在用药最初几天，疼痛得到缓解后可能出现嗜睡，数日后症状自行消失，与疼痛控制后患者的睡眠状况改善有关，一般不需要处理冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.阿片类药物不良反应防治原则-嗜睡三、预防 初次使用阿片剂量不易过高，以25-50%幅度逐渐增加 考虑合用非阿片类镇痛药，降低阿片类药物剂量- 中枢神经系统疾病- 其他可致镇静药物- 高钙血症- 脱水- 败血症- 缺氧NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain)
26、 Version 2.2013阿片类药物不良反应防治原则-嗜睡四、治疗如果嗜睡在开始或者明显加量的阿片类药物剂量滴定后，持续超过2-3天诊断与评估：1、评估发生原因，排除非阿片药物因素如果病人因为疼痛控制情况差而影响睡 眠，调整镇痛药物以改善疼痛控制状况 也许会发生病人2-3天的“补睡因此，可能很难区分出究竟是过度疲劳 引起的嗜睡还是阿片类药物引起的镇静。 如果是与疲劳有关，虽然需要一些努力， 但病人会逐渐被完全唤醒NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.2013阿片类药物不良反应防
27、治原则-嗜睡四、治疗2、调整阿片类剂量减少每次给药剂量、增加给药频率以使药物峰浓度降低 如果能控制疼痛，可减少阿片类药物剂量 考虑阿片类药物转换 考虑增加非阿片药物以降低阿片药物剂量 考虑使用中枢兴奋剂： 咖啡因（100-200mg PO 每6小时），哌醋甲酯（5-10mgPO 1-3次/日），右旋安非他命（5-10mgPO 1-3次/日），莫达芬尼（100-200mg/日）3、如果以上措施无效，嗜睡依然持续 重新评估原因和严重程度 考虑轴索麻醉剂或神经毁损术以减少阿片使用量发生特点谵妄是一种急性精神错乱状态，通常发生在终末期肿瘤患者，伴随着使用阿片类药物的原因1终末期肿瘤患者谵妄的发生率高达
28、20%90%，越接近死亡发生率越高2发生谵妄的危险因素：肾功能不全；长期接受大剂量阿片类药物治疗；已经存在一定的认知功 能障碍；脱水 ；正在服用其它作用于精神的药物1治疗评估谵妄的其他原因（例如，高钙血症、中枢神经系统病变、肿瘤转移、其他作用于精神系统的药物等）如果未发现导致谵妄的其他原因，考虑更换阿片类药物考虑使用非阿片类镇痛药以减少阿片类药物的剂量考虑使用氟哌啶醇0.52 mg，每46小时口服或静脉用药，或奥氮平2.55 mg，每68小时口服或舌下含服；或利培酮0.250.5 mg，每日12次，由于这些药物半衰 期很长，长期使用时有必要减小剂量阿片类药物不良反应防治原则-谵妄1.IASP.
29、Opioid Side Effects.2007; 2.许跃同.老年肿瘤患者应用阿片类药物治疗中重度疼痛的不良反应及分析;3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.2013一、发生机制脊髓和膀胱的阿片受体激活，导致膀胱出口括约肌痉挛二、发生特点阿片类药物引起尿潴留的发生率低经鞘内和硬膜外给予阿片类药物, 尿潴留发生的概率增加；前列腺肥大患者也属高危人群阿片类药物不良反应防治原则-尿潴留李君. 癌性疼痛药物不良反应的防治. 临床药物治疗杂志. 2012. (04): 37-40.三、
30、预防 避免同时使用镇静剂 增加活动量 避免膀胱过度充盈四、治疗诱导自行排尿法, 如听水流声、热水冲洗会阴部、按摩下腹部导尿等诱导排尿失败时,可考虑留置导尿管，阿片转换上述方法无效时可以临睡前给予特拉唑嗪110mg或坦洛新0.40.8mg口服对于持续尿潴留难以缓解的患者,可考虑换用其他镇痛药李君. 癌性疼痛药物不良反应的防治. 临床药物治疗杂志. 2012. (04): 37-40阿片类药物不良反应防治原则-尿潴留严重不良反应：呼吸抑制 发生特点：最严重的不良反应，常见于使用阿片类药物过量以及合并使用其它镇静药物的患者。 主要表现为呼吸频率减慢，呼吸变浅，通气量减少，口唇青紫等2 预防：保持气道
31、通畅，从小剂量开始服用药物，逐渐加大到有效止痛剂量2 治疗：疼痛是最大的呼吸抑制拮抗剂，因而呼吸抑制永远发生在不痛的患者，强刺激唤醒患者或刺激疼痛是阿片中毒呼吸抑制的徒手抢救最便捷的方法3；持续或间断给氧，必要时可使用呼吸兴奋剂。用药35d后，呼 吸抑制一般可自行减弱或消失，一旦出现严重呼吸抑制，可用纳洛酮缓解，必要时进行人工呼吸2 纳洛酮使用注意4 ：在逆转过程中，由于阿片类药物被代谢，需要严密监视疼痛再度发生的情况，这也 要求小心地给予额外阿片类药物。1.冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.2.伏晓, 姚恩霞， 徐前进.阿片类
32、药物不良反应防治对策.中华全科医学, 2008,6(7):7523.阿片类药物不良反应发生机制；4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Adult Cancer Pain) Version 2.2013总 结 阿片类药物的不良反应可影响患者用药依从性以及医生制定治疗方案，各指南均指出需要重视阿片类药物等不良反应的管理 除便秘意外，阿片类药物的不良反应会随用药时间而逐渐耐受 应提前预防可能发生的不良反应，并及时处理已出现的不良反应问题阿片类药物引起的不良反应，哪种不良反应不会因用药时间逐渐耐受？A、恶心、呕吐B、便秘C、皮肤瘙痒答案：BTHANKS