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1、快速成型在生物医学领域的应用 Rapid Prototyping for Biomedical Applications学生学生：学号： LOM薄型材料选择性切割SLS粉末材料选择性烧结SLA液态光敏聚合物选择固化FDM丝状材料选择性熔覆成型数字光加工喷射多层喷墨建模制作There are several RP technologies in medicine, which can be divided in subtractive and additive ones.1 1方法分类 1 1方法分类Comparison of different RP technologies RP techn
2、ique Advantage Disadvantage (CNC milling) Laser sintering Stereolithography Inkjet printing 3D printing FDM/FDC 3D plotting Broad range of bulk materials Excellent mechanical strength High accuracy Good mechanical strength Broad range of bulk materials Good mechanical strength Excellent accuracy No
3、inherent toxic components Fast processing Low costs Low costs Broad range of materials Broad range of conditions Incorporation of cells, proteins and fillers No complex internal structure Elevated temperatures Uncontrolled porosity Limited to reactive resins (mostly toxic) Slow process Material limi
4、ted to low melting point wax Weak bonding between powder particles Bad accuracy Elevated temperatures Small range of bulk materials Medium accuracy Slow processing Low accuracy No standard condition There are varieties of materials which can be used for medical applications of RP. Materials must sho
5、w biological compatibility. RP medical materials include: Photosensitive resins for medical application; Metals (stainless steel, titanium alloys, Cobalt Chromium alloys, other); Advanced bioceramic materials (Alumnia, Zirconia, Calcium phosphate-based bioceramics, porous ceramics) for LOM; Polycapr
6、olactone (PCL) scaffolds, polymer-ceramic composite scaffold made of polypropylene-tricalcium phosphate (PP-TCP). PCL and PCL-hydroxyapatite (HA) for FDM, PLGA, starch-based polymer for 3DP,polyetheretherketone-hydroxyapatite (PEEK-HA), PCL scaffolds in tissue engineering for (SLS); Bone cement: new
7、 calcium phosphate powder binders (mixture of tetracalcium phosphate (TTCP) and beta tricalcium phosphate (TCP), Polimethyl methacrylate (PMMA) material, other polymer calcium phosphate cement composites for bone substitutes and implants; Many other biocompatible materials 参考文献:4th International Con
8、ference on Materials Processing and Characterization Modern Trends in Rapid Prototyping for Biomedical ApplicationsDeepen Banoriya, Rajesh Purohit * and R. K. Dwivedi2 2材料分类 1990 年，快速成型技术开始应用于医学领域，在医学界被用来制作诊断模型和进行手术模拟。近年来，快速成型技术在成型材料和成型工艺上发展很快，制作完成的器件不仅是供参考和研究的模型，更可以是直接应用的功能组件，以恢复患者正常的生理功能。（1）物理模型的复
9、制（2）疾病的诊断及辅助、模拟手术（3）个体化假体制作（4）生物支架和器官打印（5）整形外科（6）组织工程 3 3应用分类 4 4应用实例A 快速成型技术在口腔修复体制作中的应用1 1 蜡型的快速成型制作活动和固定修复体都需要进行蜡型的制作。吴琳等 2 应用 CAD 和激光固化快速成型技术制作出了活动义齿支架的树脂模型。Williams等 3 运用激光固化快速成型技术制作树脂模型后再进行铸造，最终形成金属基托铸件。 目标病例数据 CT 图像 三维数据图像的重建 制造缺损的蜡模2 口腔金属修复体的直接快速成型目前，有学者采用快速成型技术与激光烧结相结合，直接对各种金属粉末进行成型和烧结，制作出了
10、口腔金属修复体。Williams等利用激光烧结快速成型技术对金属粉末直接进行成型，成功制作了局部可摘义齿的金属基托。吴江等在激光快速成型系统上，对钛粉直接成型烧结，制造了全口义齿钛基托。（1）物理模型的复制实际应用3 陶瓷修复体的快速成型Lewis等 4 运用微滴喷射成型法对氧化锆陶瓷粉快速成型，制作出了陶瓷工件，并对其结构和性能进行了初步的研究。Yin等 5 采用快速成型方法完成陶瓷试件的成型，然后烧结出成品，并对其微观结构和强度进行测试，得到了满意的研究结果。如图为生物陶瓷修复假体参考文献：1钱超 快速成型技术在口腔修复中的应用 （上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔修复科； 上海市口腔
11、医学重点实验室 上海 200011 ）国际口腔医学杂志 第 39 卷 3 期 2012 年 5 月2 吴琳, 吕培军, 王勇, 等. 可摘局部义齿支架铸型的计算机辅助设计与制作J. 中华口腔医学杂志,2006, 3 Williams RJ, Bibb R, Rafik T. A technique for fabricating patterns for removable partial denture frameworksusing digitized casts and electronic surveyingJ. J Prosthet Dent, 2004, 91（1）：85-88.4
12、 Lewis JA, Smay JE, Stuecker J, et al. Direct ink writing of three-dimensional ceramic structuresJ. J Am Ceram Soc, 2006, 89（12）：3599-3609.5 Yin L, Peng HX, Yang L, et al. Fabrication of three-di-mensional inter-connective porous ceramics via ceramic green machining and bondingJ. J Eur Ceram Soc, 20
13、08,28（3）：531-537 4 4应用实例应用快速成型技术重建人工颅骨将快速成型机制造完成的颅骨缺损模型实体翻制成石膏阴模 ,然后在石膏阴模腔中填入生物活性人工骨材料 ,待材料固化、脱模、修整后即可制得患者骨修补治疗所需要的人工颅骨 。图1、图 2 和图 3分别对应LOM 法、SLA法和SLS 法制造的颅骨缺损部位的实体模型。LOM 法制作的纸质实体模型SLA法制作的光固化树脂实体模型SLS 法制作的工程塑料实体模型参考文献：陈德敏,刘义荣,刘俊. 上海交通大学医学院附属第九人民医院 生物材料中心, 上海市口腔医学重点实验室 , 上海 200011;2.上海倍尔康生物医学科技有限公司,
14、上海 201203)LOM 法制成的模型表面精度较高 ，适合做大件和实体件 。但是制作过程中需要人员看护 , 最终完成的蚀刻模型需人工剥离, 成形件表面粗糙，强度差，,不易长期保存。SLA 法加工的产品有较高的精度和强度, 适合做小件和精细件,成形件适宜携带和保存，但是成本高 , 使用的光固化树脂价格昂贵 。SLS 法选材广泛, 可烧结蜡粉 、聚碳酸酯、工程塑料、陶瓷、金属粉末等 ,材料利用率高 ,成本低,造型速度较快 ，但强度和精度不是很高 。综合上述三种制作工艺 ,就性价比而言,我们认为 SLS 法比较适合颅骨缺损的重建和制造。 4 4应用实例（2）疾病的诊断及辅助、模拟手术 广州军区广州
15、总医院骨科医院髋臼骨折是创伤骨科的难题之一，因为髋臼具有位置较深、形状不规则、且毗邻重要神经血管等解剖特点，同时手术治疗时需尽可能解剖复位以免术后创伤性关节炎的发生，这就需要在术前进行详细的手术计划。使用计算机辅助技术及快速成型技术术前规划髋臼骨折手术方案计算机辅助CT三维重建技术能清晰地显示骨盆骨折的部位、程度及骨折移位情况，快速成型技术可以使复杂髋臼骨折的三维重建图像以与真骨盆11等大的实体模型形式呈现在医师眼前，使临床医师可以更好的观察骨折及碎骨片情况，进而可以模拟骨折块的复位，以及钢板内固定、螺钉植入等操作。 通过术前模拟操作预选内固定材料长度，选择恰当的固定位置及植入方向，有助于提高
16、术者制定手术方案的准确性，节约手术时间，减少术中出血量。而且快速成型制成的骨盆模型还可以消毒后在手术台上为术者提供参考参考文献：李宝丰，章 莹，邰国良，代元元，谢会斌，郭晓泽，朱昌荣，王 非 3D 数字骨科技术在髋臼骨折治疗中的应用 广州军区广州总医院骨科医院 J South Med Univ, 2016, 36(7): 1014-1017 4 4应用实例 4 4应用实例A （3）个体化假体制作 2013年惠灵顿维多利亚大学毕业生 Jake Evill 采用3D 打印技术设计出了骨折外固定支具 Cortex Cast(图1)，2014 年土耳其设计师丹尼斯卡拉萨欣同样采用 3D 打印技术设计出
17、多孔结构的骨折外固定支具Osteoid Cast(图 2)取代通常的石膏或高分子材料固定支具，在保证稳定性的同时更加轻便、通风、耐水洗，而且比传统的外固定支具更舒适美观。（4）生物支架生物支架通过数字化设计、3D 打印成型，可以按需设定特定的支架孔隙大小及交联，为细胞黏附、增殖、分化提供场所，逐步形成新的与自身功能相一致的组织，达到创伤修复的目的。在创伤骨科缺损修复中通常会用到生物支架，如人工骨的组织工程支架。孙梁和熊卓应用 3D 打印技术制作的聚乳酸 聚羟乙酸/磷酸三钙生物支架修复了兔长达 15 mm 的桡骨缺损，且生物支架降解速度与成骨速度匹配完好。 4 4应用实例器官打印基于细胞的生物打
18、印 ，由于人体的皮肤相较于其他器官细胞结构简单，成活率较高，如今很多基础及临床研究机构研发出的各种皮肤打印技术，生物试验效果良好。如美国维克森林大学开发的皮肤激光扫描打印技术，首先使用激光扫描仪扫描患者患处并生成填充程序，后由 3D 打印机通过生成的填充程序在患处填充皮肤细胞覆盖伤口达到治疗目的。荷兰莱顿大学提出了SkinPrint(皮肤打印)概念，取一小块患者健康皮肤用于诱导制备多能干细胞，将制备好的多能干细胞作为 3D 打印墨水修复损伤皮肤，可最大限度避免自身免疫反应的发生。东京大学医学系附属医院高户毅教授率领的研究小组，以富士胶片公司基于基因工程学研发的重组人胶原蛋白肽为主要材料，向其中
19、混入从患者体内提取的干细胞和促进细胞增殖的生长因子等，然后通过改良的医用 3D 打印机制备出皮肤用于创伤皮肤的修复。3D 打印机制备出的人体皮肤 4 4应用实例 （5）整形外科目前，国内外应用快速成型技术制作赝复体的方法有熔融挤压法、激光固化快速成型、激光烧结法等。熊耀阳等 1 应用熔融挤压法进行鼻赝复体的制作，经临床检验符合修复学标准。周冰等 2 进行选区激光烧结，制作出了鼻赝复体的蜡型。蜡型达到了临床应用的制作要求，翻制成最终的硅橡胶赝复体，获得了满意的临床效果。李风兰等 3 利用选取激光烧结法制作了耳赝复体，表明了选区性激光烧结技术可以用于制备复杂形态的耳赝复体蜡模型，为该技术在颌面赝复
20、体制作中的应用提供了依据。Al Mardini等 4 通过CAD技术，利用激光固化快速成型的方法将流动蜡直接成型为耳赝复体模型。潘景光等 5 运用快速成型技术制作缺损区表面形态的蜡型，最终完成硅橡胶眶赝复体的制作。Feng等 6 运用激光烧结法制作颌面部修复体的蜡型，再使用浸蜡法进行细微结构的美化，最终完成了赝复体的制作。参考文献：1 熊耀阳, 陈晓波, 焦婷, 等. 快速成型技术在鼻赝复体制作过程中的应用J. 上海交通大学学报：医学版,2008, 282 周冰, 赵铱民, 吴国锋, 等. 选区激光烧结成型技术在鼻赝复体制作中的应用J. 中国激光, 2008, 3 李风兰, 赵铱民. 选择性激
21、光烧结法烧结复合蜡粉制作耳赝复体J. 中国激光, 2009, 36（10）4 Al Mardini M, Ercoli C, Graser GN. A technique to produce a mirror-image wax pattern of an ear using rapid prototyping technologyJ. J Prosthet Dent, 2005, 94（2）：195-198.5 潘景光, 赵铱民, 苏方. 单侧眶缺损的三维仿真设计与快速制作J. 中国组织工程研究与临床康复, 2009, 13（43）：8496-8498.6 Feng Z, Dong Y,
22、Zhao Y, et al. Computer-assisted technique for the design and manufacture of realistic facial prosthesesJ. Br J Oral Maxillofac Surg, 2010, 48（2）：105-109. 4 4应用实例 （6）组织工程 在医疗 3D 打印中，最神秘、最尖端、最炫酷的细分领域，是细胞 3D 打印。2000 年前后，科学家将人类动脉血管切成一节节的环状结构，然后把这些环状结构套在一根线上，72 小时后发现，这些血管切片又融合到了一起，形成一根新血管。这个实验告诉我们，在体外，如
23、果可以把不同的细胞在空间上按照人类的组织器官的细胞排布要求放在一起，这些细胞就会很快发生迁移、扩散、自组织，重新组成一个器官，也就是说它能制造出一个全新的器官。清华大学、麻省理工学院等学术机构在细胞 3D 打印领域已有探索，它的技术原理就是将细胞一层一层打印在特殊热敏材料上，打完之后将材料叠加就能得到需要的结构。目前做得最好的是 3D Bioplotter（3D生物绘图仪） 技术，它是将细胞和琼脂基复合材料共混，挤出成型在具有交联剂的底板上层层叠加。美国 Drexel 大学的孙伟教授，研发出能够连续挤出成型的三喷头的 3D 打印机，这个技术可以进行药物毒性的肝单元结构检验。第一个应用领域是实验
24、室。它可以为再生医学、组织工程、干细胞、癌症等与生命科学相关的领域提供一个非常好的研究工具第二个可以做的就是构建和修复组织器官，提供新的临床医学技术。第三，细胞 3D 打印技术还可以做药物研发领域的药物筛选模型。 4 4应用实例3D 打印多孔 -磷酸三钙负载聚乳酸-羟基乙酸共聚物抗结核药物缓释微球复合材料：构建及细胞毒性评价 孟 磊，甄 平，梁晓燕 ( 1 甘肃中医药大学，甘肃省兰州市 730000； 2 解放军兰州军区兰州总医院全军骨科中心， 甘肃省兰州市）中国组织工程研究 第 20 卷 第 25 期 20160617 出版背景：世界卫生组织2014年10月22日发表的2014全球结核病报告
25、中，有两点值得医学界尤为关注 ：第一，2013年全世界有900万人罹患结核病，这一统计结果比之前估计的病例数目多出近50万例；第二，从世界范围看，难以治愈的耐多药结核病危机仍在继续，2013年所有结核病患者中有3.5%为耐多药结核病患者。核分为肺结核和肺外结核。肺外结核在结核病例中所占比例超过25%，是由结核分枝杆菌通过血液和淋巴扩散至肺外器官产生 ，以骨与关节结核较为常见。 目前，骨关节结核可采取抗结核药物8-20个月的标准化治疗，然而较长的化疗期易导致患者较差的依从性和严重的不良反应，因此，骨关节结核治疗的关键是增加局部药物浓度，以获得较高的治疗效果，并降低药物的不良反应 。骨关节结核所造
26、成的局部骨结构严重破坏，经外科清创后会遗留下较大的骨质缺损，即便如此，结核杆菌也难被彻底清除。因此，构建一种既有填充骨质缺损和骨引导作用又能缓慢释放抗结核药物的复合材料，迅速成为骨关节结核外科治疗的热门课题。 4 4应用实例实验方法：利用 3D 打印技术制备出 20 个孔径 400 m 的多孔 -磷酸三钙材料，随机抽取其中 10 个负载聚乳酸-羟基乙酸共聚物抗结核药物缓释微球，作为载药支架，其余 10 个作为非载药支架。将以上两种支架浸提液与成骨细胞共同培养 72 h，通过倒置相差显微镜观察细胞形态，采用 CCK-8 法测得成骨细胞 A 值，计算细胞相对增殖率，评价支架材料的细胞毒性。 课题组
27、利用3D打印技术制备出多孔-磷酸三钙支架 ，将利用聚 乳 酸- 羟基 乙 酸共聚物 (poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)包封抗结核药物制备成的缓释微球负载于多孔-磷酸三钙支架，最终形成多孔-磷酸三钙负载PLGA抗结核药物缓释微球复合材料，以此作为骨关节结核经外科清创后所形成骨缺损的兼有骨引导能力和局部抗结核治疗作用的填充物。作为植入性材料，多孔-磷酸三钙负载PLGA抗结核药物缓释微球复合材料必须具备生物相容性。实验采用CCK-8检测法对所构建的多孔-磷酸三钙负载PLGA抗结核药物缓释微球复合材料的细胞毒性进行检测，以此明确该材料的生物相容性。 4 4应用实例
28、图中 A 为 3D 打印多孔 -磷酸三钙支架；B为聚乳酸-羟基乙酸共聚物抗结核药物缓释微球复合材料；C 为 3D 打印多孔 -磷酸三钙负载聚乳酸-羟基乙酸共聚物抗结核药物缓释微球复合材料。 4 4应用实例实验步骤（1）3D 打印多孔 -磷酸三钙 ：通过计算机辅助设计(CAD)构建拟打印的多孔-磷酸三钙模型，利用粒径为2 m的-磷酸三钙粉末、稀柠酸、磷酸二氢钾、二氧化硅、氧化锌、直径2-8 m石蜡微球，制备出打印墨水。选用750 m喷头，行走速度为100 mm/min，每层厚度为750 m，层与层之间在X、Y、Z轴上的间隔的均为670 m。由3D-Bioplotter打印机完成-磷酸三钙溶浆的喷
29、涂后，再将-磷酸三钙支架在1 100 下恒温烧结2 h，最终获得成品。将3D打印多孔-磷酸三钙作为非载药组支架。（2）复乳化溶剂挥发法制备 PLGA 抗结核药物缓释微球 ：称取异烟肼25 mg、利福平25 mg、PLGA 50 mg和聚乙烯醇600 mg，将聚乙烯醇置入小烧杯中并加入30 mL超纯水，热浴至聚乙烯醇完全溶解，作为粘接剂备用；将异烟肼加入2 mL超纯水中，涡旋振荡器振荡3 min混匀，作为水相备用；在利福平和PLGA中加入2 mL二氯甲烷，作为油相备用。将以上置入4 冰箱冷藏1 h后，水相加入油相，经超声破碎仪混合、质、乳化、加速反应等，再将混合相迅速加入聚乙烯醇溶液中，通过磁力
30、搅拌(转速2 000 r/min)，加速二氯甲烷的挥发，促进成球。期间，0.5 h后可取少量溶液，在倒置显微镜下观察微球大致形状及大小均匀程度。4 h后，停止搅拌，经过滤、干燥后得微球。 4 4应用实例（3）3D 打印多孔 -磷酸三钙负载 PLGA 抗结核药物缓释微球复合材料的制备 ：振荡搅拌PLGA抗结核药物缓释微球双蒸水溶液，混匀微球后加至平底离心管中，每支离心管内底部置入1块3D打印多孔-磷酸三钙。启动离心机，转速设置为4 000 r/min，处理时间15 min，经离心处理，PLGA抗结核药物缓释微球能够进入多孔-磷酸三钙支架的所有孔隙内，直至饱和。离心处理后，弃去液体和多余微球，再向
31、管内加入10%明胶溶液，再次低速离心15 min，明胶溶液在离心过程中会进入微球间及微球与孔壁之间的空隙内，从而能够将微球粘结于多孔-磷酸三钙的孔隙内。冷冻干燥处理24 h后，终得3D打印多孔-磷酸三钙负载PLGA抗结核药物缓释微球复合材料(载药组支架)。 4 4应用实例显微镜下可见PLGA抗结核药物缓释微球成球量多，大小较为均匀，见 图A；扫描电镜下显示微球呈完整且规则的圆球状，直径200 m左右，见 图B；电镜下显示，3D打印多孔-磷酸三钙支架内部呈粗糙颗粒状，并有裂隙存在，见图C；电镜下显示，3D打印多孔-磷酸三钙负载PLGA抗结核药物缓释微球复合材料内部微球聚集排列，见图D。 4 4应
32、用实例 -磷酸三钙人工骨支架材料具有以下特点 ： 良好的生物相容性；生物可降解，而且降解速率可控；-磷酸三钙可加工成具有三维内联孔隙结构，有较高比表面积；材料表面有利于细胞的黏附生长、分化；有一定的机械强度及韧性；易加工，易塑形，来源充足，充填成骨效果可靠。在骨组织工程领域中，由于 3D 打印技术允许用户自行设计材料的宏观结构和贯通性，而且粉末堆积密度大小会影响材料的表面粗糙度和微观孔隙率，而这些特征将有利于骨组织工程支架材料的骨传导和骨整合。目前对生物材料生物相容性的评价主要有两种方法 ：一种是体内实验，即将材料置入实验动物体内后分阶段将材料及周围组织取出进行组织学检测，以了解检查材料及周围组织病理变化，评价材料的组织相容性；另一种是体外实验，即用材料或材料浸提液研究材料对体外生存的细胞的生长、代谢和增殖有无影响及影响程度。 通过体外实验，利用复合材料浸提液与成骨细胞共培养来评价材料的生物相容性，如此，不仅可以检测复合材料的细胞毒性，而且能够在一定程度上说明复合材料对骨缺损修复过程中起关键作用的成骨细胞有无抑制作用。结果显示，复合材料对成骨细胞的生长和增殖无明显负影响，由此可见，3D 打印的多孔 -磷酸三钙支架并没有因为负载了抗结核药物缓释微球而阻碍其固有的骨修复能力。 4 4应用实例谢谢观看恳请老师和同学们批评指正！