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1、双打击与双表达淋巴瘤的诊疗双打击与双表达淋巴瘤的诊疗主要内容双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗双打击和双表达淋巴瘤的未来双重打击双重打击DLBCL（DHL） 具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL占新诊断DLBCL的5-10%标准R-CHOP治疗预后不满意（Johnson et al. Blood 2009;Green et al. JCO 2012; Petrich et al. Blood 2014）MYC,BCL2,BCL6的双色断裂点检测探针的FISH图。图形来自V.Bedell，63倍Bioview成像系统Double-Hi
2、t淋巴瘤的临床与病理特征病理特征病理特征大多数为大多数为GCB亚型亚型MYC-BCL2MYC-BCL2型型增殖能力很强增殖能力很强 Highly Proliferative在细胞遗传学较在细胞遗传学较MYC-BCL6型型更为复杂更为复杂大多数为大多数为ABC亚型亚型MYC-BCL6MYC-BCL6型型Immunoblastic常有结外侵犯常有结外侵犯很少表达很少表达BCL2临床特征临床特征 1.中位年龄中位年龄51-65岁，儿童及青少年罕见，岁，儿童及青少年罕见，男性多见男性多见2.通常具有通常具有LDH水平高，分期晚的特点水平高，分期晚的特点3.发展迅速，中位发展迅速，中位Ki-67指数较高
3、指数较高4.容易有结外侵犯，特别是骨髓和容易有结外侵犯，特别是骨髓和CNS5.IPI评分通常为高中危和高危评分通常为高中危和高危6.预后极差，中位生存时间预后极差，中位生存时间0.2-1.5年年7.目前缺乏有效的治疗方案目前缺乏有效的治疗方案Aukema SM et al.Blood,2011;117:2319Clementine Sarkozy, Lancet Oncol, 2015(16): e555-67Slide 32Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting从从2008版到版到2016版版WHO 分类的演变：分类的演变：
4、双打击双打击/三打击淋巴瘤成为独立分类三打击淋巴瘤成为独立分类 MYC/BCL2双表达双表达DLBCL（DEL）定义）定义经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL（不包括BCL-6 ），通常Cut-off值：MYC40；BCL2 5070占新诊断占新诊断DLBCL的的21-34%，non-GCB亚型中亚型中30-40%为为DELR-CHOP治疗后结局不良，且独立于其它因素（ Johnson et al. JCO 2012; Green et al. JCO 2012 ）图形来自S.Rodig,1000倍成像双表达淋巴瘤在双表达淋巴瘤在2016 WHO分类中的地位分类中的地
5、位 2016 WHO 淋巴瘤分类中 双表达淋巴瘤(Double Protein Expression lymphoma，DEL) 并不是单独类别，但提到双表达是淋巴瘤新的预后因素Blood. 2016 Mar 15. pii: blood-2016-01-643569.MYC/BCL2双表达患者特征David W. Scott et al. JCO 2015;33:2848-2856 MYC/BCL2共表达多见于老年患者（P0.0016），有研究表明在DLBCL中DPL约占1934； 多为晚期（P2 （P10X109/LAnn Arbor III-IV期LDH 3x ULN,中枢侵犯7%Blo
6、od，2014 124:2354-2361 Worse Prognosis Only if MYC partner is IG (IGH, or )(Eur J Haem 2013，92:42-48)Eur J Haem 2013，92:42-48MYC 异位的伙伴基因与预后同样同样DHL，接受接受R-CHOP样治疗，易样治疗，易位伙伴基因位伙伴基因不同的患者不同的患者可以长期生可以长期生存，说明诊存，说明诊断时进一步断时进一步精准分析对精准分析对DHL患者分患者分层的重要性！层的重要性！DHLDHL异位的伙伴基因异位的伙伴基因非非IG时预后好时预后好Slide 26Presented By
7、Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting双表达淋巴瘤预后要好于双打击淋巴瘤l 60% HGBLs 检出 Myc protein 水平异常 l 75% HGBLs 检出 Bcl-2 protein 水平异常 l 80% HGBL-DH: Myc-Bcl2 异位l 20% HGBL-DH: Myc-Bcl6 异位l 20% - 30% HGBL 存在 TP53 突变l HGBL-DH 在 90% of GCB 亚型.l 少部分属于ABC亚型： Myc-Bcl6 DH .尽管二者机制不同，但是双打击淋巴瘤中有二者重叠乃至更复杂的情况 Sesques P, Jo
8、hnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288. DH 患者中患者中myc/bcl-6 预后要比预后要比myc/bcl-2和要好，而且随着和要好，而且随着分值的升高，分值的升高， myc/bcl-6对比对比myc/bcl-2的比例降低。的比例降低。Erika M. Moore, et alAm J Surg Pathol 2017;41:11551166匹兹堡大学和安德森研究中心对例患者进行分析证实myc/bcl-6预后相对较好预后相对较好Erika M. Moore, et alAm J Surg Pathol 2017;41:11551166预后进展
9、：DTHL中双表达会进一步恶化生存DTHL中可以发现中可以发现DEL患者加剧了患者加剧了DHL的不良结局的不良结局DTHL(P = 0.0328).双打击但是无双表答患者预后较好 20%的双打击患者既不表达MYC也不表达BCL2 既不表达MYC也不表达BCL2 的双打击患者预后要好于既表达MYC也表达BCL2的患者 Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288. MYC和和BCL2 状态与预后分层模型状态与预后分层模型Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-28
10、8. 高中低三个危险度分层：高中低三个危险度分层：高危包括：双打击患者（检高危包括：双打击患者（检测测 MYC异位伙伴基因为异位伙伴基因为IG ）和双表达患者（和双表达患者（ 伴随基因异伴随基因异位：检测位：检测MYC异位伙伴基因为异位伙伴基因为IG ）；）；中危包括：双打击患者（检中危包括：双打击患者（检测测 MYC异位伙伴基因为非异位伙伴基因为非IG ）和双表达患者（和双表达患者（ 不伴不伴MYC基基因异位）；因异位）；低危包括：双打击患者（但低危包括：双打击患者（但无双表达）和非双表达患者；无双表达）和非双表达患者；3、对、对DHL/DEL还有哪些影响因素：还有哪些影响因素：MYC拷贝数
11、的变化拷贝数的变化研究发现MYC单打击，双打击，三打击无差异；MYC拷贝数的增加预后介于MYC重排和非重排之间；同MYC重排类似，高强度的化疗无法改善MYC拷贝数增加患者的结局MD Anderson Cancer Center 2016 ASH,MYC-RMYC-EC颠覆以往的结果：BCL-2作用凸显2017 ICML24GOYA (NCT01287741) 研究设计一线治疗DLBCL患者的国际, 开放标签, 随机III 期研究*每个中心的患者均提前计划了CHOP的周期数INV：研究者, IRC:独立委员会；DFS, 无疾病生存; DoR, 反应持续时间; EFS, 无事件生存; TTNT,
12、至下次治疗时间应用基因表达谱（ Nanostring 淋巴瘤分型）评估细胞来源（COO）主要终点次要终点 PFS (INV-评估) PFS (IRC-评估) OS, EFS, DFS, DoR 治疗结束时ORR/CR (+/ FDG-PET) 安全性 基于细胞来源（CCO）的PFS初治DLBCL(N=1418)年龄 18 岁IPI 2 或IPI 1(并不仅因年龄) 或 IPI 0伴大肿块 (病变 7.5cm)血液功能正常1 二维可测量病灶ECOG PS 2G-CHOP armG 1000mg C1 D1/8/15 and C28 D1CHOP 6 or 8 cycles every 21 da
13、ys* R-CHOP armR 375mg/m2 C18 D1CHOP 6 or 8 cycles every 21 days*基于计划的CHOP周期数, IPI, 和地理位置随机化分层随机化25BCL2 和MYC的临床相关性BCL2 和MYC双表达（DE）患者是临床上一组高危患者，与没有双表达患者相比， 预后差16 5-年PFS率: 2747% for DE vs 7073% for non-DE3,4BCL2 和MYC 两者基因易位(双打击，DH) 也与临床侵袭性病程相关，与非DH患者相比，预后差18 3-年PFS率: 46% for DH vs 65% for non-DH1COO分型显
14、示ABC亚型患者预后较GCB亚型患者差 5-年PFS rates: 48% for ABC vs 73% for GCB4 大部分ABC-DLBCL患者是 DE, 但多数DH是GCB-DLBCL14COO和BCL2/MYC 之间的预后关系目前并不清楚2,41. Green TM, et al. JCO 2012; 2. Johnson NA, et al. JCO 2012; 3. Hu S, et al. Blood 2013; 4. Scott DW, et al. JCO 2015; 5. Ennishi D, et al. Blood 2017; 6. Staiger AM, et a
15、l. JCO 2017; 7. Johnson NA, et al. Blood 2009; 8. Aukema SM, et al. Blood 2011GOYA研究预先计划的回顾性分析旨在阐明BCL2和MYC易位和表达的预后影响以及与COO表型的相关性ABC, activated B cell-like; COO, cell of origin; DE, dual expressor; DH, double hit; GCB, germinal B cell-like26PFS ：基于BCL2 和MYC IHC 状态* DE的不良预后影响看起来是由BCL2的表达驱动 IHC MYC+ 并不
16、能进一步的区分BCL2+ IHC患者的预后*IHC performed using Ventana investigational-use assay; BCL2, 124; c-MYC, Y69Sensitivity analysis also confirmed these findings. A proportion of specimens tested were beyond the validated cut slide stability for one or both Investigational Use Only devices; the performance of th
17、e devices has not been established for cut slides stored for more than 4 months prior to staining for BCL2 and for more than 12 months for c-MYC1.00.80.60.40.20BCL2-/MYC- (n=38)BCL2-/MYC+ (n=149)BCL2+/MYC- (n=24)BCL2+/MYC+ (n=152)ProbabilityNo. of patients at risk3632312820191038Time (months)6121824
18、303642485460013212211710452312110114922171716832124133117106955733123152PFS for BCL2+/- IHC vs MYC+/- IHC status in the total population (N=363)BCL2-/MYC-,n=38BCL2-/MYC+,n=149BCL2+/MYC-n=24BCL2+/MYC+,n=1523-yr PFS, % (95% CI)88.6(72.5, 95.6)73.9(64.1, 81.4)68.1(44.2, 83.4)63.1(53.8, 71.0)27PFS：基于non
19、-DE vs DE *状态和COO*IHC performed using Ventana investigational-use assay; BCL2, 124; c-MYC, Y69 Multivariate HR with treatment arm, IPI score, planned # of CHOP cycles and COO subtype (ABC or GCB) as covariatesGCB population (N=190)0.80.60.40.201.0Probability12 18 24 30 36 4254 606048ABC population (
20、N=102)Total population (N=363)No. of patients at risk262524221185129635448452715511730.80.60.40.201.0Probability12 18 24 30 36 4254 606048No. of patients at risk12210710291463220413447414138221272560.80.60.40.201.0Probability12 18 24 30 36 4254 606048No. of patients at risk19017116514880533311211133
21、1171069557331231152Non-DE, n=29DE, n=733-yr PFS, % (95% CI)71.9(51.4, 84.9)58.1(43.9, 69.9)Non-DE, n=134DE, n=563-yr PFS, % (95% CI)79.6(70.6, 86.2)73.9(60.0, 83.7)Non-DE, n=211DE, n=1523-yr PFS, % (95% CI)76.2(68.8, 82.1)63.1(53.8, 71.0)Multivariate HR (95% CI)1.44 (0.88, 2.35)CensoredTime (months)
22、Time (months)Time (months)28应用RNA序列检测BCL2 和MYC 基因表达对预后的评估 基因表达(RNA序列) 的数据与蛋白表达 (IHC)数据一致;证实了BCL2+的不良预后影响以及MYC+对预后影响的缺失 高水平的BCL2基因表达与不良预后相关0.80.60.40.201.0Estimated survival functionPFS (days)500100001500MYC20789102762008611276LowHighCensored0.80.60.40.201.0Estimated survival functionPFS (days)500100
23、001500BCL2218103102761897211276LowHighCensored低vs高BCL2 /MYC 基因表达的PFS(median split)*根据BCL2基因表达的四分位评估PFS0.80.60.40.201.05001000015001st quartile (75%)CensoredPFS (days)Estimated survival functionMYC+Low, n=276High, n=2763-yr PFS, % (95% CI)72.7(67.0, 78.9)69.7(64.2, 75.7)Adjusted HR(95% CI) 1.1 (0.8,
24、1.5)BCL2+Low, n=276High, n=2763-yr PFS, % (95% CI)79.9(74.9, 85.3)62.6(56.6, 69.2)Adjusted HR(95% CI) 2.0 (1.4, 2.8)No. of patients at riskNo. of patients at riskBCL2+1st quartile2nd quartile3rd quartile4th quartile3-yr PFS, % (95% CI)82.5(76.0, 89.7)77.2(69.7, 85.5)65.5(57.0, 75.3)59.9(51.9, 69.1)L
25、og-rank p-value0.000229来自GOYA研究的结论评估BCL2和MYC预后价值的最大样本临床研究FISH数据表明了DH和BCL2易位有不良的预后影响 BCL2的表达有一致的不良预后影响 蛋白（IHC）和基因（RNA序列）表达数据 独立的COO亚型 提示DE有不良的预后影响 可能是因IHC BCL2患者驱动 并不独立于COO*CAUTION: VENTANA BCL2 (124) and c-MYC (Y69) CDx Assays are investigational devices. Limited by Federal (or United States) law to
26、 investigational use. Not for sale in the United States. The assays are not approved for clinical use细胞来源因素也起作用：细胞来源因素也起作用：R-CHOP治疗的治疗的GCB患者中，患者中，双表达和双表达和MYC阳性患者预后显著的差阳性患者预后显著的差Annette M. Staiger, et al. J Clin Oncol 35:2515-2526Annette M. Staiger, et al. J Clin Oncol 35:2515-2526细胞来源因素：细胞来源因素：R-CHO
27、P治疗的非治疗的非GCB患者中，与非双患者中，与非双表达患者比双表达和表达患者比双表达和MYC阳性患者预后差异不显著阳性患者预后差异不显著TP53 是肿瘤研究中最为重要抑癌基因。约20%的DLBCL患者会出现TP53 突变，往往其突变会使P53基因功能丧失， TP53 突变也会在免疫组化上显示P53高表达，也会预示预后不良。 P53高表达常常作为TP53突变的替代标志。但是P53高表达的发生频率，预后价值和在MYC-R即MYC基因单打击，MYC单表达，以及DHL和DEL淋巴瘤患者中的价值不详；2010-2015年范德堡大学和MD Anderson 中心对201名初治DLBCL患者进行了包括MY
28、C 、BCL2、 P53在内的免疫组化研究，其中MYC 、BCL2、 P53 表达的阳性界定值分别取MYC 40%， BCL2 50 %和P53 50 % ，同时所有标本都以FISH双色荧光探针对MYC重排，大部分样本进行了DHL的分析；Xuan J Wang, L Jeffrey Medeiros et al. J Modern Pathology (2017) 30, 1942033.其他因子： P53 与DHL/DEL的关系研究人群的临床病理特征研究人群的临床病理特征Wang XJ, Jeffrey Medeiros L,et al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2)
29、:194-203中位年龄64岁，60%为60岁以上。174人接受了免疫化疗,其中17人接受过干细胞移植。27人未接受含美罗华的方案治疗，后续分析被排除。P53 + n=67 ，占 33% P53 - n=134，占 67% P53 + 有较高的LDH，CNS 侵犯比例，以及MYC高表达 和DEL情况，生存期较差 Wang XJ, Jeffrey Medeiros L,et al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2):194-203研究结果：MYC-R、DHL以及MYC表达是预后不良因素，而DEL和BCL2 重排以及BCL2表达则显得不那么重要Wang XJ, Jeffrey
30、Medeiros L,et al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2):194-203研究结果：P53高表达在整个人群中，或在MYC重排和表达以及DEL的背景下对预后有不良影响，甚至可以取代DHL中BCL2重排的影响OS：40 m vs NROS：7.4 m vs 67 mWang XJ, Jeffrey Medeiros L,et al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2):194-203研究结果：研究结果：P53 表达，表达，MYC重排或者重排或者IPI都是独都是独立的预后不良因素立的预后不良因素Wang XJ, Jeffrey Medeiros L,e
31、t al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2):194-203结论1、P53高表达是否是DLBCL的不良预后因素不同研究结果有争议，取决于不同研究中人群的生物学异质性，治疗方法差异和P53 阳性的界定值。本研究发现选取50%作为界定值显示了P53 高表达在以R为基础的免疫化疗治疗的DLBCL人群中可以作为独立的不良预后因素。2、研究同时发现P53 高表达有较高的LDH，CNS 侵犯比例，以及MYC高表达 和DEL情况，生存期较差 。3、MYC-R，MYC单表达和DHL以及DEL被公认为预后不良因素， 本研究也证实 在上述患者中，P53 加剧了负面影响。其中MYC-R与P53对
32、预后不良影响的协同作用是第一次报道。研究发现P53 的负面作用只和MYC相关，和BCL2状况无关。本研究临床价值在于证实本研究临床价值在于证实P53 免疫组化检测对初治免疫组化检测对初治DLBCL分层具有实用价值，尤其是对分层具有实用价值，尤其是对TP53 突变情况未知的情况下突变情况未知的情况下第第5858届届ASHASH 会议上会议上Prof.CoifferProf.Coiffer 推荐如下筛查推荐如下筛查 2016 ASH 蓝色字体强调了IHC分析BCL-2，MYC，P53 以及FISH分析 MYC，BCL2，BCL-6的重要性小结 DHL/THL与DEL/TEL是在生物学本质上是不同的
33、，WHO2016 WHO2016 新分类将新分类将DHL/THLDHL/THL独立出来正式对这一点认识的强调独立出来正式对这一点认识的强调； DHL/THL与DEL/TEL都是预后不良的因素，DEL/TEL的结局介于DHL/THL与OTHER DLBCL之间。但是并非所有DHL/THL患者预后都不良，只有MYC异位伙伴基因为IG基因的才是真正预后差的患者，提出对提出对DHL/THLDHL/THL与与DEL/TELDEL/TEL患者适宜的患者适宜的分层模型无疑对真正鉴定患者预后有促进作用分层模型无疑对真正鉴定患者预后有促进作用； MYC和BCL的遗传学异常非常复杂，重排，扩增等不同的分子机制会导
34、致不同的结果，双打击与双表达并不简单；本身可能进一步分层；除此之外，配合P53等外部因素还能进一步对患者分层；复杂的分层并非坏事，除了进一步复杂的分层并非坏事，除了进一步揭示揭示DLBCLDLBCL的异质性，更可以为精准治疗有的放矢的组合的异质性，更可以为精准治疗有的放矢的组合提供了分子层面的靶点；提供了分子层面的靶点；主要内容双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗双打击和双表达淋巴瘤的未来什么样的患者应该筛查At our institution, every newly diagnosed aggressive large B-cell lymphom
35、a is referred for FISH testing with a myc and bcl-2 translocation.Restriction because of diagnostic cause:GCB subtype (should be identified by GEP)High proliferative (Ki67)MYC expression (Cutoff Value 30%, Blood2017)With exceptionsDHL occurs in transformation:Particularly Follicular Lymphoma (21% we
36、re DHL, Blood 2015)不能根据MYC/BCL2组化水平预测DHL/THL因为DEL/TEL和DHL/THL只是有部分重合，从而导致漏诊，推荐每位患者做FISH检测如何对双打击患者进行评估双打击患者应做如下常规评估：双打击患者应做如下常规评估：PET/CT scansBone marrow aspirate and biopsyLDH, liver and kidney function, HIV and hepatitis B virusCardiac Function.另外另外MYC重排患者有较高中枢侵犯以及中枢复发率重排患者有较高中枢侵犯以及中枢复发率. (10% in D
37、EL and DHL, Blood 2016)，应做如下检查：，应做如下检查：Recommend Baseline CSF Sampling Analyzed by Flow Cytometry, Not Only by Cytology.MR Imaging performed only with neurological symptoms or positive CSF.DHL高强度的治疗似乎更好高强度的治疗似乎更好2016 ASH Disclosures for Bertrand Coiffier: Diffuse Large B Cell Lymphoma:RCHOP Failure:
38、 What to DoR-CHOP与强化方案组间比较与强化方案组间比较DA-EPOCH-R方案：CR率、OS、PFS(2/3年)高于R-CHOPR-hyperCVAD方案：CR率高于DA-EPOCH-ROS、PFS(2/3年)低于DA-EPOCH-RR-CODOX-M/IVAC方案：OS、PFS高于R-CHOP80%达到PR以上，其中36%达到CR (25人Trial)R-hyperCVAD/MA方案: PFS高于R-CHOP；OS无明显变化Sarkozy, Lancet Oncol, 2015(16): e555-67双打击淋巴瘤患者取得第一次CR后临床结局：进一步支持一线强化方案Ryan
39、D. Cassaday et al. J Clin Oncol 2017, 35:2260-2267双打击淋巴瘤患者取得第一次CR后临床结局：进一步支持一线强化方案一线治疗进展：更多证据巩固了强化方一线治疗进展：更多证据巩固了强化方案的地位案的地位 Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN2016 ash abstract 155一线治疗 HGBL，DH治疗进展：第一次诱导缓解后 进行ASCT是否获益？University of Pennsylvania的 一项回顾性 研究试图回答这一问题 ，总共163 名DHL患者纳入研究 ，其中
40、68例（42%）CR1 后接受HSCT，95例（58%）CR1后未接受HSCT。结果 显示 ： SCT group no SCT group 3y PFS 87% vs 74% p=0.21 3y OS 89% vs 80% p=0.49 （HR=3.45，95%CI 1.59-7.45,p=0.002）结果 显示 接受强化方案（R-EPOCH、R- HyperCVAD或 R-CODOX-M/IVAC）方案的患者比接受标准方案的患者（R-CHOP)更不容易复发:2016 ash abstract 3455纳入其他预后因素的复杂情况 ： R-DA-EPOCH 方案在HGBL，DH中有效，但是 无
41、法克服TP53突变的影响 来自波兰来自波兰The Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre的小型研究表明：对的小型研究表明：对30例接受例接受 R-DA-EPOCH方方案的患者进行随访，其中案的患者进行随访，其中 10例为例为HGBL患者（患者（HGBL，DH n=8和和HGBL，NOS n=2）。中位随访）。中位随访5个月个月 （1-17个月个月 ），），1 y OS 91%，1 y PFS 62%。 但是有但是有4例患者例患者PD，其中其中 3例例TP53缺失缺失 。2016 ASH abstact 1754
42、 ESMO & BCSHBCSH 2016ESMO 2015MD Anderson Clinical Advisory Committee的建议的建议Definition MYC+ BCL2 and/or BCL6 rearrangement Morphology: DLBCL or BCL-UWill be recognized as Either a separate entity, subdivided by morphology A separate category within DLBCL or BCL-UCriteria for doing MYC FISH on DLBCL A
43、ll pts, DA-EPOCH-R, consolidative transplant unclear（双打击患者推荐, DA-EPOCH-R ，移植与否尚不清楚）Double Myc and BCL2 positive DLBCL If ABC, consider NF-kB inhibitor（双表达患者如果是ABC型推荐加入NF-kB信号通路的抑制剂 ）Young, 2015国内各中心国内各中心DHL的治疗选择的治疗选择Comprehensive cancer centersChemotherapy regimens in clinical practiceSCT医科院肿瘤医院 (BJ
44、)R-CHOEP, R-EPOCH北京肿瘤医院 (BJ)EPOCH/DICE/HD-MTXR, q2w6复旦肿瘤医院 (SH)R-DA-EPOCH中山大学附属肿瘤医院GZ)R-DA-EPOCH+HD-MTX天津医科大学肿瘤医院(TJ)R-DA-EPOCH (FISH), R-CHOP+bortezomib/Lenalidomide/everolimus (IHC)New agents clinical trial江苏省人民医院(NJ)BM(-): R-EPOCH+ASCTBM(+): R-HCVAD+Allo-SCT四川大学附属华西医院 (CD)R-EPOCH广东省人民医院 (GZ)R-EPO
45、CH (CHOP)+thalidomideHyperCVAD-A/B+R双表达淋巴瘤治疗进展双表达淋巴瘤治疗进展R-CHOP R-CHOP治疗DPL， 5年PFS约为27，5年OS约为 3036Lancet Oncol 2015; 16: e5556766位患者入组，中位年龄48岁 (18-76); 男性47 (71%); IPI 低危 vs 中危/高危 分别为18 (27%) versus 48 (73%); HIV 阳性 22 (33%)；IHC MYC阳性 28/48 (58%)，BCL2 阳性24/51 (47%)；GCB 36/51 (71%) 和Non-GCB 15/51 (29%
46、) ；患者接受DA-EPOCH-R或者short-course(SC)-EPOCH-RR(若HIV阳性)；中位随访10年，PFS和OS分别为67.5%和75%；4组(MYC+/BCL2+, MYC+/BCL2-, MYC-/BCL2+ 和MYC-/BCL2-)患者 PFS和OS无显著性差异；GCB/Non-GCB可预测患者生存，PFS分别为78% (GCB) vs 43% (non-GCB) (p=0.016)，OS分别为80% (GCB) vs 65% (non-GCB) (p=0.24)；单独的MYC+/BCL2+高表达并未显示不良预后 Dunleavy et al. ASH 2013 A
47、bstract 3029DA-EPOCH-R方案似乎克服了MYC/BCL2高表达的影响中枢预防，一个有争议的话题2017 ICML双打击患者容易发生中枢侵犯双打击患者容易发生中枢侵犯Oki et al. Br J Haemotol, 201413%Bone marrow involvement ECOG PS2IT prophyiaxis CNS recurrence from 15% to 5% 3years (p=0.017)DEL/TEL应该中枢预防吗？应该中枢预防吗？Blood. 2016;127(18):2182-2188)59GOYA研究认为研究认为: BCL2 和和 MYC 双表
48、达双表达 并非并非中枢侵犯的危险因素中枢侵犯的危险因素Cox regression analysis including factors associated with CNS relapse and study stratification factors (number of planned chemotherapy cycles, geographical region)COO and BCL2/MYC-evaluable population, n=688; CNS relapses, n=22FactorHR95% CIP-valueCNS IPI intermediate vs l
49、ow0.750.232.450.64CNS IPI high vs low2.760.819.420.10ABC COO vs GCB4.781.4915.2960岁，此方案更适合老年患者；4、CR后造血干细胞移植无获益；5、易中枢侵犯，需要预防性治疗；多因素分析，白细胞增多10X109/L,Ann Arbor III-IV期,LDH 3x ULN,中枢侵犯为DH淋巴瘤患者的独立预后不良因素；尚无临床试验或回顾性研究报道；尚无临床试验或回顾性研究报道；原先未用蒽环类药物治疗的患者，推荐使用原先未用蒽环类药物治疗的患者，推荐使用R-DA-EPOCH方案；方案；原先使用过蒽环类药物治疗的患者，推荐
50、挽救治疗加自体干细胞移植；原先使用过蒽环类药物治疗的患者，推荐挽救治疗加自体干细胞移植； 转化型转化型DHL/DEL患者的治疗患者的治疗 复发难治复发难治DHL/DEL患者的治疗患者的治疗R-DHAP or R-ICE 挽救治疗加自体干细胞移植后结局仍然极差；. （4 year PFS: 0% by JCO, 2017; 40% by ASCO 2016.）之前接受过强化治疗的患者，推荐参加新药的临床研究之前接受过强化治疗的患者，推荐参加新药的临床研究 :之前接受过之前接受过RCHOP方案的患者，推荐进行挽救治疗或参加新药的临床方案的患者，推荐进行挽救治疗或参加新药的临床研究研究 ，如：，如：