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1、第十二章第十二章发发 热热 (Fever)第一节第一节 发热的概念发热的概念（Set point）一、体温调节一、体温调节 在致热源的作用下在致热源的作用下,使体温调节中枢的调定点上移使体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高而引起的调节性体温升高,并伴有机体各组织器官机能并伴有机体各组织器官机能和物质代谢改变的病理过程。和物质代谢改变的病理过程。二、发热的概念二、发热的概念体体温温升升高高病理性体温升高病理性体温升高生理性体温升高生理性体温升高发热发热(调节性体温调节性体温 )应激反应应激反应过热过热(被动性体温被动性体温 )剧烈运动剧烈运动月经前期月经前期二、发热与过热的区别二、发热
2、与过热的区别过度产热过度产热散热障碍散热障碍体温调节中枢体温调节中枢功能障碍功能障碍体温升高体温升高(0.5 C)体温超过体温超过调定点水平调定点水平 过热过热第二节第二节 发热的原因和机制发热的原因和机制 能激活体内产内生致热原细胞产生和释能激活体内产内生致热原细胞产生和释放内生致热原，进而引起体温升高的物质放内生致热原，进而引起体温升高的物质一、发热激活物一、发热激活物外致热原外致热原体内产物体内产物（一）外致热原（感染性因素）（一）外致热原（感染性因素）大肠杆菌，伤寒杆菌，志贺氏菌等胞壁大肠杆菌，伤寒杆菌，志贺氏菌等胞壁所含的脂多糖（所含的脂多糖（LPS），也称内毒素），也称内毒素（ET
3、）全菌致热。代谢产物：葡萄球菌肠毒素，全菌致热。代谢产物：葡萄球菌肠毒素，链球菌的致热外毒素（链球菌的致热外毒素（ABC）等）等流感病毒，猪瘟病毒，犬瘟热病毒，流脑流感病毒，猪瘟病毒，犬瘟热病毒，流脑病毒，马传贫病毒，出血热病毒等，致热病毒，马传贫病毒，出血热病毒等，致热物质为病毒包膜中的脂蛋白及血细胞凝集物质为病毒包膜中的脂蛋白及血细胞凝集素。素。球孢子菌，组织孢子菌感染，白色念球菌引球孢子菌，组织孢子菌感染，白色念球菌引起的鹅口疮和肺炎等。全菌及荚膜多糖和蛋起的鹅口疮和肺炎等。全菌及荚膜多糖和蛋白质。白质。钩端螺旋体，梅毒螺旋体等，内含溶血素钩端螺旋体，梅毒螺旋体等，内含溶血素和细胞毒因子
4、和细胞毒因子旋毛虫，丝虫，血吸虫，疟原虫和血液原虫病等旋毛虫，丝虫，血吸虫，疟原虫和血液原虫病等（二）体内产物（非感染性因素）（二）体内产物（非感染性因素）内生致热原内生致热原(Endogenous pyrogen EP ) 产内生致热原细胞在发热激活物作用下，产内生致热原细胞在发热激活物作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质产生和释放的能引起体温升高的物质二、内生致热原二、内生致热原内生致热源内生致热源分子结构分子结构 生物学活性生物学活性白细胞介素白细胞介素-1（IL-1）多肽，有多肽，有二型二型作用于同一受体，作用于同一受体，受体分布于脑内受体分布于脑内下丘脑内侧下丘脑内侧给鼠、家兔静
5、脉注射，引起动物发热；给鼠、家兔静脉注射，引起动物发热；IL-1导入大鼠下丘脑导入大鼠下丘脑前部，引起热敏神经元放电频率下降，冷敏神经元放电频率前部，引起热敏神经元放电频率下降，冷敏神经元放电频率增加，这些反应可被水杨酸钠（解热药）阻断增加，这些反应可被水杨酸钠（解热药）阻断 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF）多肽，有多肽，有、二二个亚型个亚型多种激活物如葡萄球菌、链球菌、内毒素可诱导巨噬细胞、多种激活物如葡萄球菌、链球菌、内毒素可诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生肿瘤坏死因子。将其注入大鼠或家兔静脉，可淋巴细胞产生肿瘤坏死因子。将其注入大鼠或家兔静脉，可引起明显发热，该发热反应可被布洛芬阻断引起明显
6、发热，该发热反应可被布洛芬阻断干扰素干扰素（IFN）与发热有关的是与发热有关的是、亚型亚型对人和动物都有一定的致热效应，同时引起脑内对人和动物都有一定的致热效应，同时引起脑内PGE含量升含量升高，该发热效应可被高，该发热效应可被PGE合成抑制剂阻断合成抑制剂阻断白细胞介素白细胞介素-6（IL-6）能引起各种动物的发热反应，但作用弱于能引起各种动物的发热反应，但作用弱于IL-1和和TNF（一）内生致热原的来源和种类（一）内生致热原的来源和种类（1）局部低浓度）局部低浓度 免疫调节：协同刺激免疫调节：协同刺激APC和和T 细胞活化，促进细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。细胞增殖和分泌抗体。 （2
7、）大量产生）大量产生 内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋 白合成；引起发热。白合成；引起发热。（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTL活化；活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； 2）增强）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； 3）促进）促进MHC-类分子表达，增强类分子表达，增强
8、CTL对病毒感染对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 4）免疫调节）免疫调节 活化巨噬细胞；促进活化巨噬细胞；促进APC(s)表达表达MHC-类分子，类分子， 提高抗原提高抗原 提呈能力；提呈能力； 促进促进MHC-类分子表达，类分子表达， 增强增强NK细胞和细胞和CTL细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性； 促进促进B细胞分化、增殖；细胞分化、增殖； (1) 低浓度低浓度 - 自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应：诱导炎症反应： 使血管内皮细胞表达使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞，促白细胞 聚集于炎症局部；聚集于炎症局部； 刺激单核巨噬细胞等
9、合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子子(如如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等等)，导，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 2) 促进促进MHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。 3) 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。(2) 高浓度高浓度 内分泌效应内分泌效应 1）引起发热；）引起发热； 2）协同）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干细胞的分
10、裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。巨噬细胞及白细胞巨噬细胞及白细胞肿瘤细胞肿瘤细胞其它细胞其它细胞血单核细胞肝星状细胞肺巨噬细胞脾巨噬细胞腹腔巨噬细胞滑膜巨噬细胞骨髓巨噬细胞肥大细胞嗜中性白细胞NK细胞骨髓单核细胞性肿瘤细胞白血病细胞淋巴肉瘤细胞肾细胞癌细胞表皮角化细胞郎罕氏细胞角膜上皮细胞神经胶质细胞肾小球膜细胞内皮细胞平滑肌细胞胶质细胞（二）产内生致热原细胞（二）产内生致热原细胞（三）内生致热原的产生和释放（三）内生致热原的产生和释放1. 1.激活激活2.2.合成合成3.3.释
11、放释放IL-1 IL-6 TNF内皮上内皮上皮细胞皮细胞LPSLPS+LBP单核巨单核巨噬细胞噬细胞LPS+LBP+mCD14LPS+LBP+sCD14Toll样受体样受体NF-B三、发热的发生机制三、发热的发生机制（POAH）体温调节中枢体温调节中枢正体温调节中枢正体温调节中枢负体温调节中枢负体温调节中枢视前区下丘脑前部视前区下丘脑前部中杏仁核中杏仁核腹中隔腹中隔（MAN）（VSA）（preoptic anterior hypothalamus）（medial amydaloid nucleus）（ventral septal aerea）（一）体温调节中枢（一）体温调节中枢（二）（二）EP
12、进入体温调节中枢的途径进入体温调节中枢的途径 EP M M POAH神经元POAH神经元视神经交叉第三脑室视上隐窝 OVLT区毛细血管1. 1.通过终板血管器（通过终板血管器（OVLTOVLT）2.2.通过血脑屏障直接进入中暑通过血脑屏障直接进入中暑 存在有存在有IL-1IL-1、TNFTNF 、IL-6IL-6可饱和转运机制。可饱和转运机制。 脉络丛和易化扩散？脉络丛和易化扩散？3.3.通过迷走神经通过迷走神经（二）发热中枢的调节介质（二）发热中枢的调节介质环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMPcAMP）前列腺素前列腺素E E（PGEPGE）NaNa+ +和和CaCa+ +浓度比值浓度比值促肾上腺
13、皮质激素释放素（促肾上腺皮质激素释放素（CRHCRH）一氧化氮（一氧化氮（NONO）1. 1.正调节介质正调节介质 PDE激活剂-尼克酸(nicotinic acid)则有相反的效应；磷酸二酯酶（PDE）抑制剂-茶碱（theophiline)能增高脑内cAMP含量的同时，增强EP的发热效应；给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热；发热时，脑脊液中cAMP含量升高。AMP cAMP 5AMP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶cAMP与发热的关系与发热的关系 PGE2 脑室内注射脑室内注射PGE 发热；发热； EPs引起发热的同时，引起发热的同时，CSF中中PGE2 下丘脑组织与下丘脑组织与EPs体外培养，有
14、体外培养，有PGEPGE2 2合成合成 阻断阻断PGE合成的药物，如阿司匹林可解热合成的药物，如阿司匹林可解热 微注射法将微注射法将PGE2注入注入POAH区区发热，发热， 而偏离而偏离POAHPOAH区，则不引起发热。区，则不引起发热。Na+/Ca2+比值比值 NaCl 脑内脑内 发热发热 CaCl2 脑内脑内降温同时，降温同时，CSF中中cAMP 降降Ca+剂（剂（EGTA） 脑内脑内发热发热 同时，同时，CSF中中cAMP EPsEPs下丘脑下丘脑 Na+/Ca+ cAMP 调定点调定点 CRH (corticotropin releasing hormone) 中枢注入中枢注入CRH脑
15、温，结肠温脑温，结肠温 ； IL-1，IL-6可使离体培养下丘脑细胞可使离体培养下丘脑细胞 释放释放CRH； IL-1 ，IL-6引起的发热，可被引起的发热，可被CRH 受体拮抗剂或抗体阻断。受体拮抗剂或抗体阻断。一氧化氮一氧化氮 (nitric oxide) 分子式：分子式： NO 分子量：分子量： 30.01 美国药理学家弗奇戈特、伊格纳罗及穆拉德因发现美国药理学家弗奇戈特、伊格纳罗及穆拉德因发现NO的生理作用而获得了的生理作用而获得了1998年年诺贝尔生理诺贝尔生理/医学奖医学奖 。与发热的关系与发热的关系: 1、通过作用于、通过作用于POAH等部位，介导发热时的体温上升。等部位，介导发
16、热时的体温上升。 2、通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加。、通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加。 3、抑制发热时负调节介质的合成和释放。、抑制发热时负调节介质的合成和释放。广泛存在于体内各种组织，是一种气体神经递广泛存在于体内各种组织，是一种气体神经递质。具有多种生理功能，最主要的功能是扩血质。具有多种生理功能，最主要的功能是扩血管作用，对神经系统、心血管系统和呼吸系统管作用，对神经系统、心血管系统和呼吸系统疾病都有很好的治疗作用。疾病都有很好的治疗作用。精氨酸加压素精氨酸加压素 - -黑色素细胞刺激素黑色素细胞刺激素 脂皮质蛋白脂皮质蛋白-1 -12.2.负调节介质负调节介质
17、精氨酸加压素精氨酸加压素（arginine vasopressin AVP） 是由下丘脑神经原合成的神经肽类激素，与多种中枢神经系统是由下丘脑神经原合成的神经肽类激素，与多种中枢神经系统功能（心血管中枢和学习记忆功能）有关的神经递质。负调节作功能（心血管中枢和学习记忆功能）有关的神经递质。负调节作用的有关研究揭示：用的有关研究揭示：1、给动物脑内注射具有解热作用。、给动物脑内注射具有解热作用。2、在不同的环境温度中、在不同的环境温度中AVP对体温的调节的方式不同，在对体温的调节的方式不同，在25时，主要是加强散热，在时，主要是加强散热，在4时，则主要表现在减少产热。说明时，则主要表现在减少产热
18、。说明AVP是通过中枢机制来影响体温的。是通过中枢机制来影响体温的。3、使用、使用AVP的拮抗剂或受体的阻断剂能阻断的拮抗剂或受体的阻断剂能阻断AV P的解热作用或加的解热作用或加强致热原的发热效应强致热原的发热效应 -黑色素细胞刺激素黑色素细胞刺激素 （ -Melanocyte-stimulating hormone -MSH） 由腺垂体分泌的多肽激素，调节体内的黑色素代谢，也具有解热和降由腺垂体分泌的多肽激素，调节体内的黑色素代谢，也具有解热和降温作用：温作用： 1、脑内或静脉内注射都有解热作用、脑内或静脉内注射都有解热作用 2、在、在EP性发热期间，脑室中膈区性发热期间，脑室中膈区 -M
19、SH含量增加，并且将含量增加，并且将 -MSH注注射于此区可使发热减弱，说明其作用点可能在此。射于此区可使发热减弱，说明其作用点可能在此。 3、 -MSH解热作用与增强散热有关，在使用解热作用与增强散热有关，在使用 -MSH解热时，兔耳的解热时，兔耳的皮肤温度增高。皮肤温度增高。 4、内源性、内源性 -MSH能够限制发热的高度和持续时间，给兔注射能够限制发热的高度和持续时间，给兔注射 -MSH抗血清（阻断抗血清（阻断 -MSH 的作用的作用），），再给再给IL-1致热，其发热时间显著延长，致热，其发热时间显著延长，发热高度明显增加。发热高度明显增加。 脂皮质蛋白脂皮质蛋白-1（lipocort
20、in-1) 是新发现的一种钙依赖性磷脂结合蛋白，分布广泛，但在是新发现的一种钙依赖性磷脂结合蛋白，分布广泛，但在脑和肺含量最多，具有抗炎作用。研究发现给大鼠脑内注射脂脑和肺含量最多，具有抗炎作用。研究发现给大鼠脑内注射脂皮质蛋白皮质蛋白A1，可明显抑制，可明显抑制IL-1和和IL-6等诱导的发热反应。等诱导的发热反应。（四）发热机制的基本环节（四）发热机制的基本环节第三节第三节 发热的经过及热型发热的经过及热型体温上升期（增热期体温上升期（增热期)高热持续期（热极期）高热持续期（热极期）体温下降期（退热期）体温下降期（退热期）一、发热的经过一、发热的经过 + 稽留热：稽留热：体温恒定的维持于体
21、温恒定的维持于以上，达数天或数周，以上，达数天或数周，小时体温波动范围不超过小时体温波动范围不超过，常见于大叶性肺炎、猪瘟、，常见于大叶性肺炎、猪瘟、犬瘟热等。犬瘟热等。 弛张热：弛张热：体温常在体温常在以上，波动幅度大，小时内波动范以上，波动幅度大，小时内波动范围超过围超过1 ，但都在正常水平以上。常见于败血症、卡他性肺炎、，但都在正常水平以上。常见于败血症、卡他性肺炎、化脓性炎等。化脓性炎等。 间歇热：间歇热：体温骤升至高峰后持续数小时，又迅速降至正常水平，体温骤升至高峰后持续数小时，又迅速降至正常水平，无热期可持续至数天，高热期与无热期反复交替出现，常见于无热期可持续至数天，高热期与无热
22、期反复交替出现，常见于疟疾、急性肾盂肾炎、锥虫病等。疟疾、急性肾盂肾炎、锥虫病等。 回归热：回归热：体温急骤升至体温急骤升至或以上，持续数天后又骤然下降或以上，持续数天后又骤然下降至正常水平，高热期与无热期各持续若干天后规律性交替一次。至正常水平，高热期与无热期各持续若干天后规律性交替一次。见于亚急性和慢性马传贫等。见于亚急性和慢性马传贫等。二、热型二、热型4039383736稽留热 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 天数40393837364039383736 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
23、 天数40393837364039383736驰张热1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 天数4039383736间隙热1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 天数第四节第四节 发热时机体代谢发热时机体代谢和机能的变化和机能的变化1 1、糖代谢、糖代谢 分解加强，肝和肌糖原大量分解，血糖升高，具有分解加强，肝和肌糖原大量分解，血糖升高，具有代偿作用，但糖原和葡萄糖的无氧酵解也加强，乳酸增多，肌代偿作用，但糖原和葡萄糖的无氧酵解也加强，乳酸增多，肌肉酸痛。肉酸痛。2 2、脂肪代谢、脂肪代谢 分解加强，血液脂
24、肪酸和酮体大量增加，长期发分解加强，血液脂肪酸和酮体大量增加，长期发热，机体消瘦。热，机体消瘦。3 3、蛋白质代谢、蛋白质代谢 分解加强，血液及尿液非蛋白氮增加，出现负分解加强，血液及尿液非蛋白氮增加，出现负氮平衡。氮平衡。4 4、维生素的变化、维生素的变化 维生素维生素C C和和B B的消耗量增加，常发生缺乏。的消耗量增加，常发生缺乏。5 5、水、盐代谢、水、盐代谢 初期水、钠体内滞留，退热期往往脱水；易引初期水、钠体内滞留，退热期往往脱水；易引起低血钾和酸中毒起低血钾和酸中毒一、物质代谢的变化一、物质代谢的变化1. 1.中枢神经系统中枢神经系统 中枢的兴奋性增高或下降，但高热时，中中枢的兴奋性增高或下降，但高热时，中枢抑制为主，动物呈现沉郁，甚至昏迷。枢抑制为主，动物呈现沉郁，甚至昏迷。2.2.循环系统循环系统 初期心跳加快，心肌收缩力加强，心输出量增多，外周血初期心跳加快，心肌收缩力加强，心输出量增多，外周血管收缩，血压上升；高热或持续发热，则易发心力衰竭；体管收缩，血压上升；高热或持续发热，则易发心力衰竭；体温下降期，特别是体温骤降，引起血压下降，要防休克。温下降期，特别是体温骤降，引起血压下降，要防休克。二、系统机能的变化二、系统机能的变化