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1、主主 要要 内内 容容n概述概述n天然免疫系统的组成天然免疫系统的组成n天然免疫的识别机制天然免疫的识别机制n天然免疫的生物学意义天然免疫的生物学意义n物理屏障：物理屏障：皮肤黏膜、皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。毛运动、尿液冲洗。n化学屏障化学屏障：汗腺分泌的：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。菌酶、抗菌肽、补体等。n生物学屏障：生物学屏障：皮肤黏膜皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑肠杆菌可分泌细菌素抑制厌
2、氧菌和革兰氏阳性制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。菌定居和繁殖。体表屏障体表屏障内部屏障：内部屏障： 血脑脊液屏障血脑脊液屏障软脑膜、脉络丛软脑膜、脉络丛内部屏障：内部屏障： 血胎屏障血胎屏障（基蜕膜）（基蜕膜）绒毛膜滋养层细胞绒毛膜滋养层细胞* * 屏障结构屏障结构* * 参与天然免疫的分子参与天然免疫的分子防御素防御素 补体补体 溶菌酶溶菌酶 炎性介质炎性介质* * 参与天然免疫的细胞参与天然免疫的细胞 天然免疫系统的组成天然免疫系统的组成n 防御素防御素 * * 一组耐受蛋白酶的多肽，哺乳动物一组耐受蛋白酶的多肽，哺乳动物a a和和b b防御素防御素 * * 对细菌、真菌、有包膜的病毒有
3、直接杀伤活性对细菌、真菌、有包膜的病毒有直接杀伤活性n溶菌酶溶菌酶 * * 来源于巨噬细胞，存在于各种体液、外分泌液来源于巨噬细胞，存在于各种体液、外分泌液 和巨噬细胞溶酶体中和巨噬细胞溶酶体中 * * 水解细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解；可激活水解细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解；可激活 补体，促吞噬补体，促吞噬 n补体系统补体系统 * * 感染早期，抗体尚未产生时，通过感染早期，抗体尚未产生时，通过MBLMBL或旁路激或旁路激 活补体，引起溶菌，发挥第一道防御功能活补体，引起溶菌，发挥第一道防御功能 * * 趋化趋化(C3a(C3a、C5aC5a、C567)C567)、 调理（调理（C3bC3b
4、）、免疫）、免疫 粘附粘附(C3b)(C3b)及促炎作用及促炎作用(C3a(C3a、C5a) C5a) 补体的抗感染作用补体的抗感染作用炎炎 性性 介介 质质n促炎细胞因子促炎细胞因子（TNF-a-a、IL-1,6,8-1,6,8，IFN-g g) )可致炎、致热、促进肝脏合成急性期反应蛋可致炎、致热、促进肝脏合成急性期反应蛋白、趋化和激活吞噬细胞及其他免疫细胞、白、趋化和激活吞噬细胞及其他免疫细胞、抑制病毒复制及胞毒作用抑制病毒复制及胞毒作用n活性氧和活性氧和NONO参与对病原体的杀伤参与对病原体的杀伤n脂质介质（如脂质介质（如LTB4、前列腺素、前列腺素、PAF等）等）参与炎症反应，利于局
5、限病原体及炎性细胞参与炎症反应，利于局限病原体及炎性细胞向炎症灶的渗出向炎症灶的渗出* * 屏障结构屏障结构* * 参与天然免疫的分子参与天然免疫的分子* * 参与天然免疫的细胞参与天然免疫的细胞 吞噬细胞：吞噬细胞：中性粒细胞、单核中性粒细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞 淋巴细胞：淋巴细胞： NK细胞、细胞、gdgdT细胞、细胞、B-1细胞细胞 肥大细胞肥大细胞天然免疫系统的组成天然免疫系统的组成l 中性粒细胞中性粒细胞 募集：黏附、渗出、趋化募集：黏附、渗出、趋化 吞噬和杀伤：吞噬和杀伤： - -无氧杀伤：乳酸、溶菌酶、乳铁蛋白无氧杀伤：乳酸、溶菌酶、乳铁蛋白 - -有氧杀伤：有氧杀伤：H2O
6、2、氧自由基、氧自由基、NONOl 单核单核/ /巨噬细胞巨噬细胞 募集：黏附、渗出、趋化募集：黏附、渗出、趋化 吞噬和杀伤：无吞噬和杀伤：无髓过氧化物酶髓过氧化物酶 分泌细胞因子分泌细胞因子 递呈抗原递呈抗原 吞吞 噬噬 细细 胞胞中性粒细中性粒细胞的趋化胞的趋化趋化：趋化：细胞细胞沿沿着趋化因子浓着趋化因子浓度梯度，由低度梯度，由低浓度向高浓度浓度向高浓度作定向运动作定向运动吞噬细胞和吞噬细胞和NKNK细胞的作用细胞的作用NKNK细胞细胞效应机制效应机制: :抗病抗病毒、抗肿瘤毒、抗肿瘤（1 1）胞毒效应：）胞毒效应：ADCC, ADCC, 穿孔素穿孔素和颗粒酶和颗粒酶（2 2）分泌细胞）
7、分泌细胞因子：因子：IFN-IFN-g g增增强其胞毒作用，强其胞毒作用，诱导诱导MM活化活化靶细胞靶细胞NKNK细胞细胞ADCCgdTgdT细胞细胞n分布：黏膜、上皮、外周血分布：黏膜、上皮、外周血n抗原识别受体多样性较少，应答较局限抗原识别受体多样性较少，应答较局限n以非以非MHCMHC的限制性方式识别完整的多肽抗原，的限制性方式识别完整的多肽抗原，还可识别还可识别CD1CD1递呈的非多肽抗原递呈的非多肽抗原n参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线内菌和病毒感染的第一道防线B-1细胞细胞(CD5+)n分布：腹腔、胸腔、肠壁固有
8、层分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层n抗原识别受体多样性较少，主要抗原识别受体多样性较少，主要针对针对TI2TI2抗原抗原, ,产生产生IgMIgMn主要承担腹腔、胸腔等体腔部位主要承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能的非特异性免疫防御功能n 分布：邻近血分布：邻近血管、神经、和腺管、神经、和腺体，易遭遇入侵体，易遭遇入侵的病原体的病原体 n 在在LPSLPS、C3aC3a、C5aC5a作用下作用下释放释放生物活性介质生物活性介质发挥趋化、激活发挥趋化、激活补体和致炎效应补体和致炎效应肥大细胞肥大细胞n表面标志：表面标志：NK1.1，TCR/CD3n定居肝脏、骨髓定居肝脏、骨髓n抗原识别谱
9、较窄，主要针对抗原识别谱较窄，主要针对CD1 1分子所分子所递呈的脂类和糖脂类抗原递呈的脂类和糖脂类抗原n杀伤靶细胞的机制与杀伤靶细胞的机制与CTLCTL类似类似 NKNK细胞细胞主主 要要 内内 容容n概述概述n天然免疫系统的组成天然免疫系统的组成n天然免疫的识别天然免疫的识别n天然免疫的生物学功能天然免疫的生物学功能* *识别特点识别特点* *病原相关识别模式病原相关识别模式* *模式识别受体模式识别受体天然免疫的识别机制天然免疫的识别机制 天然免疫与特异性免疫的识别特点天然免疫与特异性免疫的识别特点 识别特点识别特点 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫识别抗原种类识别抗原种类 仅识别
10、微生物仅识别微生物 既可识别微生物分子抗原既可识别微生物分子抗原和靶分子结构和靶分子结构 及其产物的组分（及其产物的组分（PAMPPAMP） 也可识别非微生物抗原也可识别非微生物抗原识别的特异性识别的特异性 泛特异性泛特异性 高度特异性高度特异性 识别不同种类的微生物识别不同种类的微生物 微生物的不同抗原表位微生物的不同抗原表位识别受体基因识别受体基因 在胚系中编码在胚系中编码 在个体发育过程中重排在个体发育过程中重排 （BCRBCR体细胞基因突变）体细胞基因突变） 识别受体分布识别受体分布 非克隆化非克隆化 克隆化克隆化 病原相关分子模式病原相关分子模式（pathogen associate
11、d molecular patternpathogen associated molecular pattern，PAMPPAMP）n定义：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）定义：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被非共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。包括：脂多糖（特异性免疫细胞所识别。包括：脂多糖（LPSLPS）、磷）、磷壁酸（壁酸（LTALTA）、肽聚糖（）、肽聚糖（PGNPGN）、甘露糖、细菌）、甘露糖、细菌DNADNA、双链双链RNARNA和葡聚糖等和葡聚糖等nPAMPPAMP的特征：的特征： -
12、- 通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生 - - 为微生物的生存或致病性所必需为微生物的生存或致病性所必需 - - 为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的分子基础为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的分子基础 n定义：定义：一类主要表达于天然免疫细胞表面、非一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种克隆性分布、可识别一种或多种PAMPPAMP的识别分的识别分子子 nPRRPRR的生物学特征：的生物学特征： * * 较少多样性较少多样性 * * 非克隆性表达非克隆性表达: :同一类型细胞（如巨噬细胞）同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的表达的PRR
13、PRR具有相同的特异性具有相同的特异性 * * 介导快速的生物学反应，无需细胞增殖介导快速的生物学反应，无需细胞增殖n几类重要的几类重要的PRRPRR：MBLMBL、甘露糖受体、清道夫受、甘露糖受体、清道夫受体、体、TollToll样受体样受体 模式识别受体模式识别受体(pattern-recognition receptors(pattern-recognition receptors，PRR)PRR)分泌型分泌型PRRPRR甘露聚糖结合凝甘露聚糖结合凝集素集素 （MBLMBL）* *属于肝脏合成的急属于肝脏合成的急性期反应蛋白性期反应蛋白* *识别并结合识别并结合G G- -/G/G+ +
14、菌、菌、酵母菌、某些病毒酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖等表面的甘露糖* *激活激活MBLMBL补体途径，补体途径，发挥调理、致炎作发挥调理、致炎作用用 甘露糖受体甘露糖受体：特：特异性识别微生物细异性识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和岩末端的甘露糖和岩藻糖残基，介导吞藻糖残基，介导吞噬细胞吞噬噬细胞吞噬 清道夫受体清道夫受体：识：识别并与细菌细胞壁别并与细菌细胞壁某些组分结合，有某些组分结合，有效地清除血循环中效地清除血循环中的细菌的细菌膜型膜型PRRPRR：内吞型：内吞型PRRPRRn 定义定义： 为一家族分子，因其胞外段与一种果蝇蛋白为一家族分子，因其胞外段与一种果
15、蝇蛋白TollToll同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中发挥重要作用，现已发现十余种发挥重要作用，现已发现十余种n TLRTLR的生物学特征的生物学特征： * * TLR TLR识别的配体均属于保守的识别的配体均属于保守的PAMPPAMP，并向机体提，并向机体提供微生物感染的信号供微生物感染的信号 * * 几乎所有几乎所有TLRTLR均可单独或共同识别多种结构不同均可单独或共同识别多种结构不同的配体，某些的配体，某些TLRTLR（TLR4)TLR4)则须依赖于辅助蛋白才能则须依赖于辅助蛋白才能识别相应配体识别相应配体 * * TLR TLR与相应配
16、体结合与相应配体结合启动胞内信号转导启动胞内信号转导介导介导多种生物学效应多种生物学效应 TollToll样受体样受体（Toll-like receptor, TLR)Toll-like receptor, TLR) TLRTLR的生物学功能的生物学功能n 激活天然免疫激活天然免疫 识别微生物识别微生物PAMPPAMP向机体向机体发出危险信号，发出危险信号，启动天然免疫启动天然免疫 激活巨噬细胞激活巨噬细胞分泌炎性分泌炎性介质介质介导炎性反应介导炎性反应n启动特异性免疫应答启动特异性免疫应答 激活激活APCAPC表达表达MHCMHC、共刺、共刺激分子和细胞因子激分子和细胞因子参与参与T T细细
17、胞等的激活和增殖。胞等的激活和增殖。TLR的生物学功能主主 要要 内内 容容n概述概述n天然免疫系统的组成天然免疫系统的组成n天然免疫的识别天然免疫的识别n天然免疫的生物学功能天然免疫的生物学功能天然免疫的生物学意义天然免疫的生物学意义n抗感染抗感染n抗肿瘤抗肿瘤n维持自身耐受维持自身耐受n参与特异性免疫：参与特异性免疫： 参与特异性免疫的启动参与特异性免疫的启动 影响特异性免疫的强度影响特异性免疫的强度 影响特异性免疫的类型影响特异性免疫的类型n提供提供T T细胞第一活化信号细胞第一活化信号： APCAPC表面表面PRRPRR（甘露糖受（甘露糖受体，清道夫受体）识别体，清道夫受体）识别PAM
18、PPAMP介导介导APCAPC吞噬、摄吞噬、摄取病原体（抗原递呈）取病原体（抗原递呈）n提供提供T T细胞第二活化信号细胞第二活化信号：APCAPC表面表面TLRTLR识别识别PAMPPAMP启启动胞内信号转导动胞内信号转导上调上调MHC-IIMHC-II类分子和共刺激分类分子和共刺激分子子B7B7的表达的表达n诱导细胞因子表达诱导细胞因子表达：TLRTLR启动胞内信号转导启动胞内信号转导诱导细胞因子（如诱导细胞因子（如IL-IL-1212、趋化因子等）表达、趋化因子等）表达 天然免疫影响特异性免疫应答强度天然免疫影响特异性免疫应答强度 * * 抗原被补体活化片段抗原被补体活化片段C3dC3d
19、包被包被 同时与同时与BCRBCR和和CD21CD21（CR2) CR2) 结合结合 B B细胞对抗原产生应答的阈值细胞对抗原产生应答的阈值 B B细胞对细胞对TD-AgTD-Ag应答强度应答强度 * * 危险因素危险因素 激活激活APCAPC，促进表达，促进表达B7B7 B7/CD28B7/CD28提供共刺激信号提供共刺激信号 T T细胞活化的阈值细胞活化的阈值 天然免疫影响特异性免疫应答的类型天然免疫影响特异性免疫应答的类型 天然免疫细胞表面天然免疫细胞表面PRRPRR 识别不同识别不同PAMPPAMP而被激活而被激活 表达不同细胞因子谱表达不同细胞因子谱 诱导初始诱导初始T T细胞分化为
20、不同亚群细胞分化为不同亚群 决定特异性免疫应答类型决定特异性免疫应答类型 Th1 Th1 和和 Th2 Th2 细胞的分化细胞的分化IL-12IFN-gMacrophageNK cellIL-4Mast cellTh1Th2Th0IFN-g NK NK细胞活化细胞活化 产生产生IFN-IFN- 激活激活MM并分泌并分泌IL-12IL-12 IFN- IFN-和和IL-12IL-12 抑制抑制IL-4IL-4产生产生 Th0Th0分化为分化为Th1Th1细胞细胞某些寄生虫（如蠕虫）感染某些寄生虫（如蠕虫）感染模式识别机制模式识别机制激活多种天然免疫效应细胞激活多种天然免疫效应细胞 肥大细胞和嗜碱粒细胞分泌肥大细胞和嗜碱粒细胞分泌IL-4IL-4 嗜酸粒细胞分泌嗜酸粒细胞分泌IL-5IL-5 M M分泌分泌IL-10IL-10）诱导诱导Th0Th0细胞分化为细胞分化为Th2Th2细胞细胞41 结束语结束语