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1、收稿日期：通信作者：文辉才，副主任医师，：。恶性黑色素瘤的基因治疗新进展简雪平，文辉才，韩超，廖怀伟（南昌大学第一附属医院整形美容科，南昌）关键词：黑色素瘤，恶性；基因；治疗中图分类号：文献标志码：文章编号：（）恶性黑色素瘤是来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，多发生于皮肤，为人类第五大常见肿瘤。恶性黑色素瘤发展迅速、转移早而广泛、预后差、病死率高，临床上采用的手术治疗、化学治疗、放射治疗，虽能取得一定疗效，但很难彻底治愈。近年来，各种癌基因及抑癌基因相继发现，分子生物学各种手段也日益发展与完善，使得基因治疗成为时下治疗肿瘤的热点。恶性黑色素瘤的基因治疗也逐渐从单纯的基础研究过渡到临床应用。本文对
2、恶性黑色素瘤的基因治疗作一综述。自杀基因疗法具有良好生物利用度和安全性的新型死亡诱导剂是在肿瘤基因治疗中需要优先考虑的事项，而自杀基因是一种阴性选择性标记基因，可以在体内将无毒性的前体药物转化为有毒性药物，这种基因不仅对转染的肿瘤细胞有作用，还可对肿瘤细胞临近的未转染分裂细胞通过旁观者效应起作用。安丽娜等通过扩增大肠杆菌尿嘧啶磷酸核糖转移酶（）基因，构建原核表达质粒，以电穿孔法将该质粒转入婴儿双歧杆菌，筛选阳性重组菌并鉴定，采用法检测表达的可否与胞嘧啶脱氨酶（）产生抗瘤协同作用。结果发现重组婴儿双歧杆菌可以正确表达。体外法检测显示组细胞存活率明显低于对照组（），且可使鼠黑色素瘤细胞对的杀伤敏感
3、性（）显著提高，是组（）的倍。等发现一个双链可以模仿聚肌胞苷酸参与黑色素细胞的内溶酶体机制，即通过诱导细胞自噬和细胞凋亡来自我降解，虽然在抗黑色素瘤活动中严格要求胞苷酸与载体结合以便于胞浆交付，但不会在体内产生明显的毒副作用，结合干扰组转录的分析，发现核糖核酸解旋酶作为主要驱动比较复杂，而反过来，作为激活细胞凋亡的半胱氨酸蛋白酶则受到青睐。这些结果表明，通过双链模仿来协调从事肿瘤细胞自噬与凋亡之间的联系是可行的。抑癌基因的运用基因是人类癌症最常见的肿瘤抑制基因突变体，虽然该基因的点突变在黑色素瘤中很少见，但黑色素瘤细胞中该基因的过度表达不仅导致表达突变体的肿瘤细胞凋亡，也使野生型的细胞凋亡。闵
4、凤玲等用复制缺陷的重组腺病毒载体（）介导人基因转导射线预照射的黑色素瘤细胞系（）和（），外源性野生型基因过表达可增加黑色素瘤细胞系和的辐射敏感性，表明是基因治疗黑色素瘤较好的候选基因。相关凋亡诱导配体（）特异地诱导多种肿瘤，包括肺、肝、肾和黑色素瘤等产生非依赖的细胞凋亡，与其他超家族成员不同的是它对大多数的正常细胞没有毒性，极有可能成为特异性杀死肿瘤细胞、无毒副作用的新型抗肿瘤药物。史娟曾利用腺相关病毒介导可溶性相关凋亡诱导配体（）来治疗肺癌，在细胞实验及动物实验中都取得不错的预期效果，这给治疗恶性黑色素瘤提供了一定的借鉴。黑色素瘤分化相关基因白介素（，）能促进肿瘤细胞生长抑制和凋亡，能引起强
5、烈旁观者抗肿瘤效应，能够抗血管生成和治疗转移病灶，与其他的治疗措施相结合时，能放大一定的免疫杀伤效应。可通过调节不同的过程和信号通路进行诱导，具有无处不在的抗肿瘤作用，被誉为肿瘤治疗南昌大学学报（医学版）年第卷第期（），万方数据中的“魔法子弹”。等发现正常黑色素细胞与黑色素瘤细胞中，的和蛋白表达水平与细胞恶性程度呈负相关，在黑色素瘤生长和进展中起着负性调节作用。还是一种强有力的肿瘤血管形成抑制剂。等将转染人脐静脉内皮细胞后，发现其血管样结构的形成被完全抑制。作为一个肿瘤治疗基因，其最引人瞩目之处在于靶向肿瘤细胞，即特异性抑制肿瘤细胞生长和诱导凋亡，而对正常细胞没有影响。随着的突变体的发现，使其
6、成为当前黑色素瘤抑癌基因领域的热点。等发现比有更强的抗肿瘤效果。抗血管生成基因治疗肿瘤组织中往往分布着大量的新生血管，新生血管密度越高，其预后越差。这些血管呈奇异的扭曲螺旋网状分布，成为癌细胞摄取营养的通道，切断这些“觅食通道”的“饥饿疗法”成为人类攻克癌症的的希望。崔正军等研究腺病毒介导的反义血管内皮细胞生长因子（）基因转染对恶性黑色素瘤体内外生长的影响，发现在体外抑制人恶性黑色素细胞（）血管内皮细胞生长因子（）基因的表达，进而抑制人血管内皮细胞株（）细胞的生长；在体内，阻断肿瘤血管的生成，进而抑制人恶性黑色素瘤的生长。等利用编码人类和小鼠可溶性受体（）的疫苗诱导抗肿瘤作用，验证了的表达产物
7、能显著阻断人脐静脉内皮细胞内的的体外增殖作用。等发现，激活在黑色素瘤细胞中表达促性腺激素释放激素受体，可以降低黑色素细胞的生长和转移行为，他们还发现促性腺激素释放激素激动剂的双靶向肿瘤细胞和内皮细胞可以减少黑色素瘤血管的生成。基因免疫治疗某些癌症，特别是黑色素瘤能在肿瘤特异性淋巴细胞临床过继免疫治疗中受益，而免疫淋巴细胞可被定向使用引入重排的细胞受体（），所以基因治疗，已成为一个重要的基因免疫治疗方向。等发现基因转移可以使黑色素瘤患者的肿瘤缩小，他们在中构建了鼠人嵌合体的和链，确定了在中的一个进化独特的赖氨酸残基对小鼠细胞受体的功能有加强作用，映射发现氨基酸短的延伸在提高细胞受体的功能上发挥了
8、作用。基因疗法的进一步发展需要实施细胞的目标表位，以防止其对正常组织产生损伤，并同时对肿瘤组织产生直接的反应。符合这些标准的候选表位有（）（）和（）（）。基因疫苗是指将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的载体上，然后直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，该抗原蛋白可直接诱导机体产生免疫应答。等进行了小鼠及人质粒疫苗的期临床试验，分、及个剂量行肌内注射，每周次，例患者没有发现级毒性，例患者能产生结合（）限制性四聚体的细胞，例患者分泌的细胞比例升高，由此可见，这种基因疫苗治疗方法是安全有效的。基因治疗与其他方法的联合使用单独使用某种方法有其缺憾，几种基因治疗联合使用可以取长补短
9、，甚至能达到意想不到的效果。郭斌发现，疫苗和单独治疗昆明小鼠皮下恶性黑色素瘤，均能显著抑制肿瘤的生长（约为未干预组肿瘤体积的），但恶性黑色素瘤的治愈率为，而疫苗和联合治疗，可使恶性黑色素瘤的治愈率达到，且联合治疗组中的未治愈者带瘤生存的时间较单一治疗明显延长。张建华等发现腺病毒介导的基因对小鼠黑色素瘤有显著的治疗效果，且与基因联合应用能进一步提高抗肿瘤效果。基因治疗和其他方法的联合治疗也能取得较好效果。蒋冠发现携带基因的条件增殖型腺病毒联合化疗药物烷化剂达卡巴嗪（）有明显的协同抑制黑色素瘤细胞增殖和促进其凋亡的作用，这种化疗基因病毒联合模式的疗效优于单独化疗或病毒基因治疗。等在体外试验中利用溶
10、瘤病毒（）和治疗葡萄膜黑色素瘤，结果表明该组合对正常细胞毒性不增强，而通过诱导凋亡的细胞周期阻滞可强化抗肿瘤作用。展望基因治疗在经历多年的研究和发展后，已经取简雪平等：恶性黑色素瘤的基因治疗新进展万方数据得了一定的成就，但还有很多方面需要完善。首先，基因的靶向性还需要提高，等认为基因治疗癌症的潜力受限于安全有效的基因传递系统，即如何使治疗基因通过静脉给药的方式选择性到达癌症组织，并经研究发现肿瘤靶向基因具有上述功能，且对实验动物无明显毒副作用。其次，基因的杀肿瘤细胞活性也需要提高。努力发掘一些新的治疗基因，或者在目前治疗基因的基础上加以修饰，使治疗效果更有效，这也是需要努力的方向。总之，恶性黑
11、色素瘤是个多因素、多环节、多阶段的复杂疾病，需从多方面、多途径联合治疗，是否可以借鉴基因芯片的一些原理，将一个病毒载体当作芯片，将多种基因（比如自杀基因、靶向基因、免疫治疗基因、抑癌基因等）同时重组进入同一个病毒载体，必要的时候结合放射治疗、化学治疗等传统治疗手段，达到联合治疗之目的。参考文献：安丽娜，李著华，岳扬，等婴儿双歧杆菌介导的双自杀基因对鼠黑色素瘤细胞的杀伤效应华西药学杂志，（）：，：，（）：闵凤玲，张红，李文建，等辐射联合外源性野生型基因对不同状态的黑色素瘤细胞系的生物学效应中华放射医学与防护杂志，（）：史娟腺相关病毒载体介导及单链抗体表达治疗肺癌的实验研究北京：中国协和医科大学，：，（）：，（）：？，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：崔正军，岑瑛，张洁反义血管内皮细胞生长因子基因治疗皮肤恶性黑色素瘤的实验研究中国修复重建外科杂志，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，： ，：，（）：郭斌基因免疫联合沉默基因：治疗恶性黑色素瘤的新策略济南：山东大学，张建华，赵德矿，王青青，等重组腺病毒载体治疗小鼠黑色素瘤的实验研究中国免疫学杂志，（）：蒋冠携带基因的条件增殖型腺病毒联合达卡巴嗪诱导黑色素瘤细胞凋亡的研究徐州：徐州医学院，（）：，（）：（责任编辑：罗芳）南昌大学学报（医学版）年月，第卷第期万方数据