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1、药物临床试验数据管理与统计分析计划和报告指导原则 附件 药物临床试验数据管理与统计分析的 计划和报告指导原则 一、前言 规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理
2、计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。 虽然我国药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完成相关工作以达到监管要求。 二、数据管理的计划和报告 （一）一般
3、考虑 数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。 数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员
4、职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。 数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 （二）数据管理计划的基本内容 数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。 1.试
5、验概述 简要描述试验方案中与数据管理相关的内容，一般包括研究目的和总体设计，如随机化方法及其实施、盲法及设盲措施、受试者数量、评估指标、试验的关键时间节点、重要的数据分析安排及对应的数据要求等。 2.数据管理流程及数据流程 列出数据管理的工作流程以及试验数据的流程，便于明确各环节的管理，可采用图示方式。 数据管理的工作流程应包含数据采集/管理系统建立、病例报告表（Case Report Form，CRF）及数据库的设计、数据接收与录入、数据核查与质疑、医学编码、外部数据管理、盲态审核、数据库锁定、解锁及再锁定、数据导出及传输、数据及数据管理文档的归档等数据管理过程。 数据流程应包含临床试验中所
6、有类型数据的生成、采集、传输、导入、导出、存档等的位置、负责单位/人、期限等。详细列出每一种类型的试验数据流程，便于明确各种类型和介质的数据的管理，如CRF数据、中心实验室检测数据、药代动力学检测数据、电子的患者报告结果（Electronic Patient Reported Out come, ePRO）数据、影像学数据等。 3.采集/管理系统 列出采集试验数据的方法，如纸质或电子的CRF、采用的数据采集/管理系统的名称及版本。描述系统用户的权限控制计划，或者以附件形式提供相应信息，包含权限定义、分配、监控及防止未经授权操作的措施或方法、权限撤销等。 数据采集/管理系统应具备稽查轨迹、安全管
7、理、权限控制及数据备份的功能，并通过完整的系统验证。 4.数据管理步骤与任务 （1）CRF及数据库的设计 CRF的设计必须保证收集试验方案所规定并满足统计分析需求的所有数据。 不论是何种数据记录方式，均需对相应CRF填写指南的建立和管理有所阐述。 数据库的设计通常按既定的注释CRF和/或数据库设计说明执行，建立逻辑核查，经用户接受测试（User Acceptance Testi ng, UAT）合格后方可上线使用。数据管理计划中对此过程应进行简要描述和说明。 （2）数据的接收与录入 数据管理计划应明确阐述数据采集、接收和录入的方式和过程。 临床试验研究者或临床研究协调员（Clinical Re
8、search Coor dinator，CRC）应依照CRF填写指南，准确、及时、完整、规范地填写CRF。在数据录入前需制定数据录入说明，确定数据录入的要求及方式。纸质CRF常用双人双份录入，电子CRF由临床研究者或由其指定的CRC直接录入。纸质CRF表还需定义完成CRF的发送、转运、接收方式，如传真、邮寄、监查员收集等。同时定义收集频率及记录文件接收的格式等。 （3）数据核查与质疑 在进行数据核查之前，应制定详细的数据核查计划（Data Validation Plan, DVP），明确数据核查内容、方式与核查要求。数据核查通常需要数据管理人员、监查员、医学人员及统计师等共同完成。 （4）医学
9、编码 医学编码是把从CRF上收集的不良事件、医学诊断、合并用药、既往用药、既往病史等的描述与标准字典中的术语进行匹配的过程。如采用医学编码，数据管理计划需详细描述编码流程、编码工具、编码字典及版本，以及执行编码的相关标准文件。 （5）外部数据管理 临床试验外部数据包括实验室数据、电子日志、ePRO、随机化数据等。针对外部数据的管理，数据管理计划中应列出数据传输协议，包括数据类别、数据提供者、数据格式、传输方式、传输频率等，以及对外部数据进行质控的措施，如传输测试、一致性核查等。对于盲态的外部数据，如血液样品中的药物浓度或某些关键数据等，需描述此类数据的管理流程。 （6）盲态审核 列出数据盲态审
10、核的要求，并在计划中描述盲态审核操作的具体流程。一般地，数据盲态审核时应对所有数据质疑、脱落和方案偏离的病例、合并用药和不良事件的发生情况以及分析数据集的划分进行最终确认。 （7）数据库锁定、解锁及再锁定 数据管理计划应详细说明数据库锁定的流程、负责人及执行的SOP文件。 数据库锁定后的解锁和再锁定，应事先规定并详细说明其条件和流程。 （8）数据导出及传输 描述数据的导出和传输的文件格式、导出内容（数据库、变量名及变量值编码）、提交程序及传输介质，传输介质应符合国家法规和监管部门要求。 （9）数据及数据管理文档的归档要求 试验数据及录入/导入数据库的时间、录入者、数据稽查轨迹及数据管理过程形成
11、的文档都需要完整保存。数据管理过程形成的数据通常包括但不限于：临床试验数据、外部数据、数据库元数据信息、实验室检测参考值范围、逻辑检验及衍生数据变更控制列表、数据质疑表和程序代码等。数据管理过程形成的文件通常包括但不限于：数据管理计划、空白CRF、CRF填写指南、完成CRF的PDF格式文件、注释CRF、数据库设计说明、数据库录入说明、数据核查计划、数据质控核查报告等。 数据管理计划中应明确需要存档的试验数据、管理文件、介质、归档方式及时限。 5.质量控制 数据管理计划需确定数据及数据管理操作过程的质控项目、质控方式（如质控频率、样本选取方式及样本量等）、质量要求及达标标准、对未达到预期质量标准
12、的补救措施等。 （三）数据管理报告的基本内容 数据管理报告应全面且详细陈述与数据管理执行过程、操作规范及管理质量相关的内容，包括参与单位/部门及职责、主要时间节点、CRF及数据库设计、数据核查和清理、医学编码、外部数据管理、数据质量保障、重要节点时的数据传输记录、关键文件的版本变更记录，并描述与数据管理计划的偏离。 1.参与单位/部门及职责 数据管理报告应列出数据管理涉及的所有单位/部门及其在数据管理各步骤的职责。 2.数据管理的主要时间节点 数据管理各步骤的时间节点可体现数据管理工作的时效性及数据质量，数据录入与数据清理不及时可能有损数据质量。可采用列表方式描述各主要时间节点的起止时间，包括
13、数据录入、数据清理、外部数据管理、数据质控、数据锁库、数据传输、文档归档等主要步骤。 3.CRF及数据库设计 描述CRF及数据库设计各主要步骤的执行情况及具体工作内容/方法，包括CRF设计、编制CRF填写指南和注释CRF、形成数据库设计说明以及数据录入说明、数据库建库及数据标准、数据库测试情况等。 4.数据核查和清理 数据管理报告应描述数据质疑的总体情况，并按照疑问类型进行归类汇总。为体现质疑的及时性，数据管理报告应描述质疑生成到答疑的时长（中位天数及其范围）。针对质疑管理中的主要异常问题，数据管理报告应描述出现问题的原因或说明，如质疑数量过高/过低的临床中心/研究者、答疑时间过长等。 数据管
14、理报告应描述是否有不同于临床数据库的严重不良事件数据库，如有则应描述一致性核查情况，包括试验严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）总数、被核查的SAE数量及SAE核查频率等，对未核查的SAE以及经核查不一致的SAE 应当详细说明其不一致点和修正情况。 5.医学编码 对所采用的医学编码，数据管理报告应描述各项内容编码采用的字典名称及其版本号，并列出各项内容的编码数量。 6.外部数据管理 描述外部数据的种类，并描述各类外部数据的来源单位、数据传输协议、数据传输起止日期、传输频率及方式，以及是否执行外部数据的一致性核查和核查结果等。对盲态的外部数据需重点描述维持其盲态的
15、措施。 7.数据管理的质量评估 在数据库锁定前进行数据质量评估，评估并报告的内容应包含计划与实际发生的临床数据录入天数（针对纸质CFR）、质控过程发现并纠正的问题的数量等。 描述数据管理过程中进行数据质控核查的次数，每一次质控核查需描述核查时受试者总例数、关键指标错误率、非关键指标的抽样例数、抽样比例及依据和错误率。 数据管理应当严格按照数据管理计划执行，如实际操作中有任何不一致，报告中需详细描述其发生原因，并进一步阐述对数据质量的影响。如数据管理接受稽查或视察，应当描述稽查承担单位、稽查时间、稽查发现的主要问题、采取的纠正和预防措施等。 8.重要节点时的数据传输记录 试验数据管理过程中可能需
16、要多次数据传输，数据管理报告应描述重要节点的传输记录，包括期中分析的数据传输、数据锁定后向统计分析单位或申办者的传输、以及向药品监管部门的提交等。描述内容应当包含传输的数据集名称、传输日期、接收单位、传输格式、以及原数据集的储存/备份地点、责任单位/人。 9.关键文件的版本变更记录 数据管理报告应详细列出与数据管理相关的重要文档的版本变更记录，包括试验方案、CRF、数据库（包括eCRF与逻辑检验程序）及数据管理计划的版本变更记录，并描述各版本执行 日期、修正内容及修正原因等。 10.报告附件 以下报告附件作为关键性文件，应视为数据管理报告不可缺少的内容。 （1）空白CRF （2）注释CRF （
17、可提交电子版） （3）数据库锁定清单及批准文件 （4）数据核查计划DVP（可提交电子版） 三、统计分析的计划和报告 （一）一般考虑 统计分析计划（Statistical Analysis Plan，SAP）是比试验方案中描述的分析要点更加技术性和有更多实际操作细节的一份独立文件，包括对主要和次要评价指标及其他数据进行统计分析的详细过程。临床试验的统计分析有其特殊性，统计分析计划应当由具有参与临床试验经验的统计学专业人员起草，要求全面而详细地陈述临床试验数据的分析方法和表达方式，以及对预期的统计分析结果的解释。统计分析计划初稿应形成于试验方案和C RF确定之后，在临床试验进行过程中以及数据盲态审
18、核时，可以进行修改、补充和完善，不同时点的统计分析计划应标注版本及日期，正式文件在数据锁定和揭盲之前完成并予以签署。如果试验过程中试验方案有修订，则统计分析计划也应作相应的调整。如果涉及期中分析，则相应的统计分析计划应在期中分析前确定。 统计分析报告（Statistical Analysis Report，SAR）是根据统计分析计划，对试验数据进行统计分析后形成的报告，是临床试验结果的重要呈现手段，是撰写临床研究报告（Clinical Study Report，CSR）的重要依据，并与统计分析计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 （二）统计分析计划的基本内
19、容 统计分析计划的基本内容涵盖了设计的类型、比较的类型、随机化与盲法、主要指标和次要指标的定义与测量、检验假设、数据集的定义、疗效及安全性评价和统计分析的详细计划。确证性试验要求提供主要指标的分析原则及预期分析方法。探索性试验通常描述概括性的原则和方法。 1.试验概述 试验概述是试验方案中与统计学相关的部分，常可直接摘录。一般包括以下主要内容： （1）研究目的：临床试验的主要目的和次要目的。 （2）设计类型：如平行设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等。 （3）对照的类型：如安慰剂对照、阳性对照、剂量组对照等，需说明试验选择的对照类型及理由。 （4）随机化方法及其实施：明确随机化方法，如区组随机、分层随机及其分层因素等。 （5）盲法及设盲措施：说明是单盲还是双盲，设盲措施是双盲单模拟、双盲双模拟等，以及保持盲态下执行统计分析的措施。若采用开放设计，需充分说明无法实施盲法的理由。 （6）样本量：计划入组的受试者数量及其计算依据。若采用成组序贯设计应说明不同阶段的样本量。 2.评价指标 统计分析计划中应清晰描述主要指标和次要指标的定义，包