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1、主要内容一、EGFR蛋白的正常结构与功能 表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor ），简称为EGFR、ErbB-1或HER1。是ErbB受体家族家族的成员之一。 erbB家族为受体酪氨酸激酶，是一类具有跨膜结构的酶蛋白，包括HER1/EGFR/erbB-1、HER2/erbB-2、HER3/erbB-3、HER4/erbB-4四个成员。 由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增殖，分化，迁移，并且与肿瘤的发生有关。EGFR是一种跨膜蛋白，由三个部分组成：细胞外结构域：是配体的结合位点；单次跨膜的疏水螺旋区；细胞质部分：有自磷酸化位点、和酪
2、氨酸蛋白激酶(RTK)活性结构域。受体激活 ：当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后，受体被激活，导致两个EGF受体单体形成二聚体，使酪氨酸自我磷酸化，激活细胞质部分的酪氨酸激酶。 配体： 表皮生长因子 (EGF)、 转化生长因子 (TGF) 、 双向调节蛋白 (AR)、 - 细胞素(BTC)、 肝素结合EGF 样生长因 子(HB-EGF) 、 表皮调节素(EPR)等。 信号通路激活： 二聚体自磷酸化之后酪氨酸激酶活性增强，下游信号通路的蛋白质可与EGFR上磷酸化的酪氨酸位点结合，分别引起细胞内不同的信号应答，从而引起一系列生物效应，调节细胞的生长、增殖，分化，迁移，与肿瘤的发生。 主要激活
3、的信号通路有：JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS信号通路。 EGFR失活： 膜表面没有与配体结合的EGFR单体，可被内吞至细胞内部，被内吞的EGFR一部分被细胞降解，一部分重新回到细胞膜上。细胞膜上EGFR的半衰期为30分钟。二、EGFR在肿瘤中的变异 EGFR在肿瘤细胞中的变异： 数量变异 结构变异 数量变异： 正常情况下，一个细胞上会有4*10 41*10 5个EGFR分子。 肿瘤细胞中，可观察到每个细胞有2*10 6个EGFR分子。 在许多肿瘤细胞中，都有EGFR异常高表达现象。 当细胞膜上有高浓度的EGFR单体时，EFGR分子可在没有配体的情况下自行聚合形成二聚体，并且二聚体可
4、自我激活，激活下游的信号通路。 基因变异： EFGR基因位于第七号染色体的短臂上。 EGFR的酪氨酸激酶活性位点，主要是位于第18号外显子到第24号外显子之间。 此区域的突变会影响EGFR的酪氨酸激酶活性。 基因变异： 45%是第19号外显子缺失变异； 40%是发生在第21号外显子上的L858R变异（第858号氨基酸残基由亮氨酸变成了精氨酸）； 变异的EGFR不需要与配体结合就拥有了持续的酪氨酸酶活性。三、针对EGFR进行肿瘤靶向治疗的的药物 特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，可以从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为。靶向治疗具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗疗效，代表
5、着肿瘤治疗领域的最新发展方向。 单克隆抗体(Mab)：西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗。西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗。 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；阿法替尼；塔格瑞斯。 副作用：皮疹、瘙痒、腹泻、肠道溃疡。 单克隆抗体： 抗体可特异性地识别EFGR，阻断了配体与EGFR的结合，从而阻断了配体对EGFR的激活作用，抑制了EGFR的酪氨酸激酶活性。 同时还可促进EGFR的内吞机制，减少膜表面的EGFR数量。 对野生型、变异型EGFR均有效。 西妥昔单抗（Cetuximab，商品名爱必妥、尔必得舒、艾比特思）。 是第一个FDA批准抗EGFR的单抗药。 由德国默克里昂
6、公司出品。 是一种人/鼠嵌合单克隆抗体。 可用于治疗转移型结肠直肠癌和头颈部肿瘤。 帕尼单抗（Panitumumab，商品名Vectibix） 是第一个完全人源化单克隆抗体 与EGFR具有高亲和性，用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。 尼妥珠单抗（Nimotuzomab，商品名泰欣生） 是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，用于与放疗联合治疗 EGFR)表达阳性的III/IV期鼻咽癌。 酪氨酸激酶抑制剂TKI： TKI与ATP竞争EGFR的酪氨酸酶活性中心，阻止酪氨酸激酶活性的激活，从而抑制EGFR对下游信号通路的激活作用。 易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib） EGFR的可
7、逆抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌，尤其化疗失败后的非小细胞肺腺癌。 阿斯利康公司易瑞沙/印度易瑞沙 第一代TKI类药物对19号外显子缺失变异和L858R变异（第858号氨基酸残基由亮氨酸变成了精氨酸）的EGFR疗效更为显著。 塔格瑞斯 （ Tagrisso ） 由FDA2015年11月批准上市的第三代TKI类靶向药物。 由阿斯利康研发。 对于有T790M耐药突变的EGFR有很强的抑制作用。四、EGFR靶向治疗当中产生的耐药问题 第一代TKI类药物用药4-6个月后会出现耐药突变。耐药并非单一因素且机制之间也存在交叉，错综复杂： 1、EGFR基因突变或靶点缺失：T790M 2、绕开 EGFR通路
8、的其他 TK受体的活化 3、胞内 EGFR下游信号蛋白非依赖性或组成性活 化：Kras、PI3K、Src 4、肿瘤诱导的非依赖于 EGFR的血管生成： VEGF的过度表达 5、膜表面的EGFR内吞降解过程异常 T790M变异： T790M突变是导致TKI耐药主要因素。 EGFR 基因第790号氨基酸残基由苏氨酸变成体积庞大的甲硫氨酸，造成了位阻效应，导致TKI类药物无法靠近酪氨酸激酶活性中心； T790M突变还增加了EGFR-L858R突变体与ATP的亲和力，而产生对TKI的获得性耐药 与T790M相似的耐药突变还有D761Y、L747S和T854A。 争议： T790M是“获得性”还是“选择
9、性”？ 其他TK受体的活化： 细胞内存在许多转导增殖刺激的TK受体，它们都参与调节细胞的许多生理功能，并且许多调节作用存在相互交叉。细胞从环境中得到的不是单一的信号，许多信号通路是公用的。因此，EGFR被阻断后，其他受体能够通过替代EGFR的主要功能来维持细胞的存活。 肝细胞生长因子受体MET扩增，酪氨酸激酶活性增强，也可激活PI3K/AKT、RAS等信号通路。肝细胞生长因子 HGF也能刺激EGFR的转录活化。MET抑制剂联合使用。 Kras突变： 在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，在生理情况下，EGFR信号通路活化后， KRAS蛋白短暂激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是
10、受控的。而KRAS基因突变时，可以导致EGRF信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。 20%非小细胞肺癌、30-35%大肠癌患者中存在KRAS基因突变。K-ras突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所以对抗 EGFR治疗效果差。 VEGF的过度表达： EGFR自分泌通路能够部分调控多种血管生成生长因子，其中包括 VEGF与 。 EGFR抑制剂的获得性耐药可能是由于 VEGF的表达增强所致。五、检测EGFR基因变异的临床诊断 近年来表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌致瘤中的作用以及针对EGFR的靶向治疗备受关注，病理学家在如何筛选合理的EGFR靶
11、向治疗对象及判定检测结果中起着关键的作用。 1、通过基因检测筛选出对药物敏感的患者，为患者提供个体化用药的科学依据； 2、指导EGFR-TKI类药物的合理使用，帮助医生为患者选择最优的治疗方案； 3、避免无治疗或治疗不当造成病人病情延误，降低治疗风险； 4、减轻患者的经济和精神负担，节省医疗资源。 目前临床实践中主要针对EGFR络氨酸激酶编码区18、19、20、21外显子的突变位点开展检测测方法： 1、 TKI药物对18、19或21外显子发生敏感突变的EGFR更为有效，而野生型则无法获益。女性、从不吸烟，亚裔被认为是与非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变最重要因素。 2、T790M突变获得耐药性。 3、KRAS突变：KRAS抑制剂靶向治疗。 谢谢31 结束语结束语