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1、2提纲提纲p2型糖尿病患者血糖综合管理理念型糖尿病患者血糖综合管理理念p捷诺维在捷诺维在2型糖尿病患者血糖管理中的优势型糖尿病患者血糖管理中的优势p捷诺维在血糖管理中的应用建议捷诺维在血糖管理中的应用建议3中国糖尿病治疗面临挑战1. 中国2型糖尿病防治指南. 中华内分泌与代谢杂志. 2008;24(2). 2. Yang WY, N Engl J Med. 2010;362:1090-1101. 3. Pan CY, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(1):39-45. 4. 纪立农, 等. 中华糖尿病杂志. 2012;07(04):397-401. 5. I
2、DF Diabetes Atlas group, DRCP, 2013.6. Ning Guang et al. JAMA. 2013;310(9):948-958. (n=2430)亚洲糖尿病治疗现状调查亚洲糖尿病治疗现状调查（Diabcare 1998-2006）中国区结果）中国区结果(n=172199)中国中国2型糖尿病药物型糖尿病药物治疗状况调查研究治疗状况调查研究2010年结果年结果(n=2702)IDF统计数据，2011年中国糖尿病死亡人数位列全球第一，为113.2万例52022-7-1642型糖尿病患者血糖综合管理理念以改善患者生活质量为目标以改善患者生活质量为目标5提纲提纲p2
3、型糖尿病患者血糖综合管理理念型糖尿病患者血糖综合管理理念p捷诺维在捷诺维在2型糖尿病患者血糖综合管理中的型糖尿病患者血糖综合管理中的优势优势pDPP-4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议抑制剂在血糖综合管理中的应用建议6200220032004200520062007200820092010201120122013ADAADAADA/EADA/EASDASD共识共识IDFIDFACE/AACE/AACE/AACE/ADADA共识共识CDSCDS全球指南与共识：DPP-4抑制剂地位不断上升T2DM指南：指南：首次正首次正式式将将DPP-4抑制剂纳抑制剂纳入入二线二线药物药物DPP-4抑制剂作为新抑
4、制剂作为新一类一类OAD正式纳入正式纳入T2DM治疗流程治疗流程正式正式将将DPP-4抑制剂列抑制剂列为为2型糖尿病的非胰岛型糖尿病的非胰岛素治疗药物素治疗药物餐后血糖指南：餐后血糖指南：首首次次描述了描述了DPP-4抑抑制剂西格列汀降糖制剂西格列汀降糖机制降糖机制降糖首次首次纳入纳入DPP-4抑制剂西格列汀抑制剂西格列汀作为单药降糖药作为单药降糖药首次首次提到提到DPP-4抑制剂，抑制剂，临床数据有限，未列入临床数据有限，未列入治疗流程治疗流程ACE/AACE共识共识DPP-4抑制剂抑制剂首次纳入首次纳入治疗流程，治疗流程，可作为可作为单药单药或或联合联合起始用药起始用药餐后血糖指南：餐后血
5、糖指南：肯定肯定DPP-4抑制抑制剂剂PPG降糖疗效降糖疗效正式正式将将DPP-4抑制剂抑制剂纳入纳入二线二线药物药物ACE指南：推荐指南：推荐DPP-4抑制剂仅次抑制剂仅次于二甲双胍于二甲双胍2022-7-167Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P0.001)(n=339)FPG-1.7mmol/L2-h PPG扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P0.001)(n=297)-3.1mmol/L捷诺维捷诺维( (西格列汀西格列汀) )单药亚洲临床研究单药亚洲临床研究HbA1c,
6、FPG,PPGHbA1c,FPG,PPG相对安慰剂组显著降低相对安慰剂组显著降低R R* *西格列汀西格列汀 100 mg qd (n=352)100 mg qd (n=352) 安慰剂安慰剂 (n=178)(n=178)治疗治疗18周周 中国、印度和韩国的中国、印度和韩国的T2DMT2DM患者患者 未使用未使用AHA HbAAHA HbA1c1c 7.5% 且且 11% 使用使用AHA HbAAHA HbA1c1c 7% 且且 10%040研究8捷诺维(西格列汀)联合二甲双胍亚洲临床研究HbA1c相对安慰剂组显著降低 在 二甲双胍 单药 不达标的 基础上 ，加用 西格列汀 100mg/d，进
7、一步 下降 HbA1c 0.9%Source from Journal of Diabetes 4 (2012) 227237074研究西格列汀（捷诺维西格列汀（捷诺维 ）+二甲双胍二甲双胍 Vs Vs 二甲双胍二甲双胍进一步进一步降低降低HbA1c HbA1c 1.8%1.8%-1.7mmol/L-3.1mmol/L053研究1030周期间的低血糖事件周期间的低血糖事件30周期间的体重变化周期间的体重变化至少至少1例低血糖事件的患者，例低血糖事件的患者， %西格列汀西格列汀 100 mg+二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲 16 mg+二甲双胍二甲双胍平均体重较基线的变化，平均体重较基线的变化
8、，kgn=516n=518n=465n=461第第30周的周的HbA1c较基线变化（主要终点）较基线变化（主要终点）HbA1c 的的LS均值均值(95% CI)较基线较基线的变化，的变化， %n=443n=436预先规定的非劣性预先规定的非劣性临界临界 = 0.40% (95%CI)0.07% (0.03, 0.16) 捷诺维(西格列汀)HbA1c降幅与格列美脲相当,低血糖发生率更低，体重减轻（95% CI）15.0%（19.3, 10.9）（P0.001）D= 2.0 kg （P0.001）所有患者均使用二甲双胍单药（所有患者均使用二甲双胍单药（1500 mg/天）治疗而血糖控制不佳天）治疗
9、而血糖控制不佳符合方案人群符合方案人群APaT人群人群APaT=所有经治患者；CI=可信区间.a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1 mg/天。1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160168. 803研究11DPP-4抑制剂降糖疗效与现有药物相似不增加体重，低血糖发生风险低一项meta分析，纳入了1950-2010年间27项非胰岛素降糖药物联合二甲双胍的RCT研究（n=11,198），结果表明各类药物降糖疗效总体相似，DPP-4抑制剂不增加体重，低血糖发生风险低Phung OJ, JAMA. 2010 Apr
10、 14;303(14):1410-8所有药物所有药物磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类TZDsAGIsDPP-4抑制剂抑制剂GLP-1类似物类似物HbA1c变化（变化（%）HbA1c达标达标体重变化（体重变化（kg）总体低血糖总体低血糖2022-7-1612捷诺维(西格列汀)促进恢复胰岛形态结构动物体内研究显示：西格列汀促进胰岛、细胞比例恢复，胰岛形态恢复正常，而格列吡嗪无此作用James Mu, European Journal of Pharmacology2009;623:148-154.糖尿病对照组胰岛切面用抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色非糖尿病对照组西格列汀治疗组格列吡
11、嗪治疗组13DPP-4抑制剂心血管安全性良好存在潜在心血管保护作用Adapted from Harshal R. Patil et al. Am J Cardiol 2012事件数事件数 (n)(n)风险比风险比P P值值研究药物研究药物DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂对照对照M-H，随机，95% CI沙格列汀阿格列汀维格列汀西格列汀21 (1343)7 (665)3 (2228)14 (772)14 (903)0 (147)6 (1584)26 (912)0.64 0.23, 1.761.73 0.21, 13.930.50 0.13, 1.920.37 0.21, 0.68NSNSNS0.
12、001研究时长研究时长52周25 (2511)20 (2487)13 (1697)33 (1849)0.78 0.38, 1.600.37 0.21, 0.63NS0.0003总计总计 (18项研究)45 (4998)46 (3546)0.48 0/31, 0.750.0010.001 0.1 10 10000.01 0.1 1 10 100DPP-4抑制剂更好DPP-4抑制剂更差风险比风险比M-H，随机，95% CI2022-7-1614汇总分析：西格列汀心血管事件发生率低于磺脲类药物西格列汀磺脲类药物累计暴露（患者年）12691274主要心血管不良事件（n）011发生率（每100患者年）0
13、0.9校正后的发生率比校正后的发生率比(RR)=0.00 (95% CI: 0.00, 0.31) 西格列汀磺脲类药物 累计暴露（患者年）12691277心血管死亡（n）05发生率（每100患者年）00.4校正后的发生率比校正后的发生率比(RR)= 0.00 (95% CI: 0.00, 0.81) 一项心血管安全性的事后评估分析，旨在比较使用西格列汀或其他降糖药时，2型糖尿病患者的心血管事件发生率和死亡率。数据来源于25项随机、双盲研究（研究时长为12周至104周），共纳入14611名患者，基线时接受西格列汀100mg/日或一种非西格列汀对照药物治疗。3项比较西格列汀与磺脲类（格列吡嗪/格列
14、美脲）的临床试验汇总结果显示：17. Engel SS, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:3.一项旨在探讨西格列汀治疗2型糖尿病患者的心血管安全性的汇总分析显示：25项研究2022-7-1615提纲提纲p中国糖尿病治疗挑战及以患者为中心的血糖管理理念中国糖尿病治疗挑战及以患者为中心的血糖管理理念p捷诺维在以患者为中心的血糖管理的优势捷诺维在以患者为中心的血糖管理的优势p捷诺维在血糖综合管理中的应用建议捷诺维在血糖综合管理中的应用建议16p捷诺维可作为二甲双胍不耐受患者的选择捷诺维可作为二甲双胍不耐受患者的选择p捷诺维可作为二甲双胍之后的首选二线选择捷诺维
15、可作为二甲双胍之后的首选二线选择p捷诺维可作为特殊人群的治疗选择捷诺维可作为特殊人群的治疗选择17aPrespecified noninferiority margin=0.40%.LS=least-squares. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.西格列汀HbA1c降幅及治疗达标率与二甲双胍相当,胃肠道副反应少于二甲双胍24周周筛选筛选期期单单盲安慰盲安慰剂剂治治疗阶疗阶段段R西格列汀西格列汀 100 mg qd (n=528)二甲双胍二甲双胍 2000 mg (n=522)a筛选筛选1 周周2 周周2 2型糖尿
16、病型糖尿病, 1878, 1878岁岁 未曾服药或停未曾服药或停用现用口服降糖药物用现用口服降糖药物4 4 个月个月, ,HbA1c 6.5%9.0%HbA1c 6.5%9.0%2022-7-1618p捷诺维可作为二甲双胍不耐受患者的选择捷诺维可作为二甲双胍不耐受患者的选择p捷诺维可作为二甲双胍之后的首选二线选择捷诺维可作为二甲双胍之后的首选二线选择p捷诺维可作为特殊人群的治疗选择捷诺维可作为特殊人群的治疗选择1919DPP-4抑制剂是二甲双胍治疗不佳患者的理想选择抑制剂是二甲双胍治疗不佳患者的理想选择二甲双胍西格列汀通过肠促胰岛激素促进胰岛素释放 改善胰岛素抵抗 通过肠促胰岛激素减少胰高血糖
17、素释放 降低肝糖输出 低血糖风险 水肿 CHF 风险 体重影响减少中性GI 反应 + 罕见乳酸酸中毒 机制不良反应 不良反应无增加不良反应无增加两药机制互补2022-7-16p捷诺维可作为二甲双胍不耐受患者的选择捷诺维可作为二甲双胍不耐受患者的选择p捷诺维可作为二甲双胍之后的首选二线选择捷诺维可作为二甲双胍之后的首选二线选择p捷诺维可作为特殊人群的治疗选择捷诺维可作为特殊人群的治疗选择21老年人群的药物治疗选择11. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Asso
18、ciation of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAMDA 13 (2012) 497e502 老年患者低血糖发生率高，未被发现的低血糖存在严重后果（如跌倒，认知损害，住院等） 老年患者使用长效磺脲类药物或强化胰岛素方案低血糖发生风险高； 服用多种药物、认知损害，营养障碍，刚刚出院或者住老人院的患者低血糖发生风险增
19、高22捷诺维捷诺维(西格列汀西格列汀)单药单药65岁以上老龄人群临床研究岁以上老龄人群临床研究其中HbA1c=9%人群下降1.6%R R* *西格列汀西格列汀 50-100 mg qd (n=102)50-100 mg qd (n=102) 安慰剂安慰剂 (n=104)(n=104)治疗治疗24周周 老龄老龄T2DMT2DM患者，年龄患者，年龄65岁岁 未使用未使用AHA HbAAHA HbA1c1c 7.0% 且且 10% 平均平均HbA1C为为7.8%基线HbA1c 9%aPlacebo-adjusted LS mean change from baseline.LS=least squa
20、res. Full Analysis SetCurr Med Res Opin 2011;27:1049-1058.047研究23西格列汀为肾功能不全的患者提供合适的剂量一项为期54周在129名2型糖尿病伴终末期肾衰患者中开展的研究显示6,e：西格列汀 (n=135)格列吡嗪 (n=142)周HbA1c降幅(LS均值SE%)一项为期54周在426名2型糖尿病伴中重度肾功能不全患者中开展的研究显示5,d：周两个治疗组与基线相比，P0.0012型糖尿病伴中重度肾功能不全患者2型糖尿病伴终末期肾衰患者0.11%(-0.29, 0.06)HbA1c西格列汀 (n=62)格列吡嗪 (n=59)肾功能不全
21、的患者西格列汀推荐使用剂量轻度肾功能不全患者 (肌酐清除率50mL/min)西格列汀100mg每日一次中度肾功能不全患者 (肌酐清除率30至50mL/min)剂量调整为50mg每日一次严重肾功能不全患者 (肌酐清除率5%）的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内，引起乳酸性中毒罕见。低血糖当磷酸西格列汀和二甲双胍联用与磺酰脲类或胰岛素同时给药时，报告至少一次低血
22、糖不良反应的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍与磺酰脲类或胰岛素同时给药观察到的百分比。上市后经验在本品或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。过敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背痛。【药物相互作用】尚无研究评价本品药代动力学方面的药物相互作用，但是，已有研究评价本品的单独成份西格列汀和二甲双胍。研究药物相互作用的研究表明，西格列
23、汀对以下药物的药代动力学不会产生临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法令以及口服避孕药。西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP3A4、2C8或2C9。体内试验的结果也表明，西格列汀不会抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或诱导CYP3A4。有些药物容易引起高血糖，从而导致患者的血糖控制不佳。这类药物包括噻嗪类及其他利尿药、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英类、烟酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂以及异烟肼。如果接受本品治疗的患者还服用了上述药物，则医生应当密切监测患者的血糖，保证血糖控制良好。【禁忌】肾病或肾功能异常。已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双
24、胍或本品的任何其它成分过敏。急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。【注意事项】本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。【孕妇及哺乳期妇女用药】跟其它口服抗高血糖药物一样，不推荐妇女在妊娠期服用本品。哺乳期妇女不能服用本品。【儿童用药】尚未在18岁以下的儿童患者中开展对本品疗效和安全性的研究。【老年用药】因为西格列汀和二甲双胍主要是通过肾脏排泄，而年龄的增长是与肾功能下降相关的，因此随着患者年龄的增长应当谨慎服用本品。医生应仔细、规律地监测患者的肾功能，并在此基础上谨慎选择药物剂量。【批准文号】进口药品注册证号：西格列汀二甲双胍片（50mg/500mg）：
25、 H20120286西格列汀二甲双胍片（50mg/850mg）： H20120287 【生产企业】公司名称：Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp处方前请参考完整说明书警告：乳酸性酸中毒关于完整的黑框警告请详见说明书【注意事项】部分。1. 乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的并发症，可以在本品治疗过程中由于二甲双胍的蓄积而发生。在败血症、脱水、过度饮酒、肝功能受损、肾功能不全和急性充血性心力衰竭等情况下，发生风险增加。2. 发作时仅伴有非特异性症状，包括全身不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适。实验室检查异常包括pH 值下降、阴离子间隙增高和血乳酸水平升高。3. 一旦怀疑酸中毒，应让患者立即停用本品并住院治疗。30谢 谢 ！31 结束语结束语