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1、精品名师归纳总结第三章 化学合成药物的工艺争论第一节 概述在药物合成 工艺路线的设计和挑选之后，接下来要进行 工艺条件争论 。1）一个药物的 合成工艺路线 通常可由如干个 合成工序 组成，每个 合成工序 包含如干个 化学单元反应 ，每个单元反应又包括 反应和后处理 两部分，后处理是产物的分别、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。2）对这些化学单元反应进行试验室水平的工艺小试工艺 ）争论， 目的 在于优化和挑选正确的工艺条件 。同时，为生产车间 划分生产岗位 做预备。3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。另：在合成工艺上多倾
2、向于在同一反应器中，连续的加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序。即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为 “一勺烩 ”工艺。本章争论的详细内容 ：争论反应物分子到产物分子的反应过程，深化探讨药物化学合成工艺争论中的详细问题及其相关理论。1）在明白或阐明反应过程的内因 如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探究并把握影响反应的 外因即反应条件）。只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深化明白后，才能正确的将两者统一起来，进一步获得正确工艺条件。药物化学合成工艺争论的过程也就是探究化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。2）化学反应的 内因 ，主要
3、是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和挑选药物合成工艺路线的理论依据。3）化学反应的 外因 ，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH 值、设备条件，以及反应终点掌握、产物分别与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分别、纯化等常常成为化学合成药物工艺争论中的难题。反应条件和影响因素 7个方面）：可编辑资料
4、 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结1）配料比：参加反应的各物料之间物质量的比例称为配料比也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，就称为物料的摩尔比。2）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺争论中要留意考察反应温度和压力的变化，挑选合适的搅拌器和搅拌速度。4）催化剂：现代化学工业中，80% 以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收
5、率。5）反应时间及其监控：反应物在肯定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。有效的掌握反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。6）后处理：由于药物合成反应常相伴着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反应的原辅材料及溶剂中分别出主产物。分别方法基本上与试验室所用的方法类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等技术等。7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，全部中间体都必需有肯定的质量标准，最终产品必需符合国家规定的药品标准。化学原料药生产的最终工序 精制， 干燥和包装）必需在符合药品生产质量治理规范 GMP ）规定的条件下进行。另：仍应当提到的是环境爱护和三废防治。在进行合成药物工艺争论时
6、，必需同时具备排除或治理污染的相应技术措施 参看第六章）。另：在化学合成药物工艺争论中，仍要留意化学反应各种条件之间的相互影响。通常采纳数理统计学中的正交设计和匀称设计法来支配试验和处理试验数据。目的在于用最少试验次数，得出正确的合成药物工艺条件，进而进行中试放大。其次节 反应物的浓度与配料比1） 基元反应 ：凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的反应称为基元反应。基元反应 是机理最简洁的反应，其反应速率符合质量作用定律 。对于任何基元反应来说，反应速率总是与其反应物浓度的乘积成正比。例： 伯卤代烷的碱性水解：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结此反应是按双分子亲核取代历程SN
7、2）进行的，在化学动力学上为二级反应。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结HRCX H+OH -R-HOCX HHHHOC HR+X -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结在反应过程中，碳氧键C-O ）的形成和碳卤键C-X ）的裂解同时进行，化学反应速率与伯卤代烷和OH -的浓度有关，这个反应实际上是一步完成的。2） 非基元反应 ：凡反应物分子要经过如干步，即如干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。例：叔卤代烷的碱性水解速度仅依靠于叔卤代烷的浓度，而与碱的浓度无关：由此可见，叔卤代烷的水解反应历程与伯卤代烷并不相同，它属于一级反应。这个反应实际上是分两步完
8、成的，反应的第一步慢的一步）是叔卤代烷的离解过程：反应的其次步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。整个反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。因此，反应速率仅与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。这个离解过程属于单分子历程 SN1）。由于伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷水解可增加碱 OH-）的浓度。而加速叔卤代烷水解就需要增加叔卤代烷的浓度。一、化学反应过程1） 化学反应分类 ：化学反应依据其过程可分为简洁反应和复杂反应两大类。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结2） 简洁反应 ：由一个基元反应组成的化学反应称为简洁反应。3） 复杂反应 ：两个和两个以上基
9、元反应构成的化学反应就称为复杂反应。有机化学中简洁反应在是极为少见的，多数都是复杂反应，包括可逆反应、平行反应和连续反应等。无论是简洁反应仍是复杂反应，一般都可以应用质量作用定律来运算浓度和反应速率的关系。即温度不变时，反应速率与直接参加反应的物质的瞬时浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如，按质量作用定律，其 瞬时反应速率 为：各浓度项的指数称为 级数。全部浓度项的指数的总和称为反应级数 。一）简洁反应1. 单分子反应在反应过程中，如只有一分子参加反应，就称为单分子反应 。多数的 一级反应 为单分子反应。反应速率与反应物浓度成正比。属于这一类反应的有：热分解
10、反应如烷烃的裂解），异构化反应如顺反异构化）， 分子内重排 如Beckman重排、联苯胺重排等）以及羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等。2. 双分子反应当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称双分子反应，即为二级反应， 反应速率与反应物浓度的乘积成正比。在溶液中进行的大多数有机化学反应属于这种类型。如加成反应羰基的加成、烯烃的加成等），取代反应 饱和碳原子上的取代、芳核上的取代、羰基位的取代等）和排除反应等。3. 零级反应可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结如反应速率与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速率为常数。如某些光化学反应，表面催化反应，电
11、解反应等。它们的反应速率常数与反应物浓度无关，而分别与光的强度、催化剂表面状态及通过的电量有关。这是一类特别的反应。二）复杂反应1. 可逆反应可逆反应是常见的一种复杂反应，两个方向相反的反应同时进行。对于正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用。例如乙酸和乙醇发生的酯化反应：如乙酸和乙醇的最初浓度各为CA及CB，经过 t时间后，生成物乙酸乙酯及水的浓度为x，就该瞬时乙酸的浓度为CA x），乙醇的浓度为CB x）。依据质量作用定律，在该瞬时：正反应速率 = k1 CA x CB x逆反应速率 = k2 x2两速度之差，便是总的反应速率。可逆反应的特点是正反应速率随时间逐步减小，逆反应速率随
12、时间逐步增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。对这类反应，可以用移动平稳的方法 除去生成物或加入大量的某一反应物）来破坏平稳，以利于正反应的进行， 即设法转变某一物料的浓度来掌握反应速率。例如酯化反应，可采纳边反应边蒸馏的方法，使酯化生成的水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液 /dy/dt=k1/ k2，将此式积分得 x/y=k1/k2。这说明级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度准时间无关。也就是说，不论反应时间多长，各生成物的比例是肯定的。例如上述氯苯在肯定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为35:65=1.0: 1.9。对于这类反应，明显不
13、能用转变反应物的配料比或反应时间来转变生成物的比例。但可以通过转变温度、溶剂、催化剂等来调剂生成物的比例。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结在一般情形下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速率、提高设备才能和削减溶剂用量。但是，有机合成反应大多数存在副反应，增加反应物的浓度，有时也加速了副反应的进行。所以，应挑选最适当的浓度，以统一冲突。例如在吡唑酮类 3-1 ）解热镇痛药的合成中，苯肼与乙酰乙酸乙酯的环合反应：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结NH 2H N+H 3COCH3OOH3C H NN O+C2H5OH+H 2O可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳
14、总结3-1如将苯肼浓度增加较多时，会引起2分子苯肼与 1分子乙酰乙酸乙酯的缩合反应。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结NH 2H NHCH3NNOCH 3可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结H3 COCH32+OOHN HO H N+H 2O可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结因此，苯肼的反应浓度应掌握在较低水平，一方面保证主反应的正常进行，另一方面防止副反应的发生。二、反应物浓度与配料比的确定必需指出，有机反应很少是按理论值定量完成的。这是由于有些反应是可逆的、动态 平稳的，有些反应同时有平行或串联的副反应存在。因此，需要实行各种措施来提高产物 的生成率
15、。合适的 配料比 ，在肯定条件下也就是最恰当的反应物的组成。配料比的关系， 也就是物料的浓度关系。一般可以从以下几个方面来考虑。1）凡属可逆反应，可实行增加反应物之一的浓度即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的方法，以提高反应速率和增加产物的收率。2）当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，就应增加其配料比。最适合的配料比应在收率较高，同时又是单耗较低的某一范畴内。例如在磺胺类抗菌药物的合成中，乙酰苯胺的氯磺化反应产物对乙酰氨基苯磺酰氯 ASC ， 3-2） 是一个重要的中间体，它的收率取决于反应液中 氯磺酸 与硫酸的浓度比。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师
16、归纳总结HO3SClSO3HOCH 3N HON HClSO3H H2SO4CH3ClSO3HClO2SON H3-2CH3可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对于ASC3- 2）生成越有利。如乙酰苯胺与氯磺酸投料的分子比为1.0： 4.8时， ASC 的收率为 84%。当分子比增加到1.0：7.0时，就收率可达 87% 。但考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算，工业生产上采纳了较为经济合理的配料比，即1.0： 4.55.0。3）假如反应中，有一反应物不稳固，就可增加其用量，以保证有足够量的反应物参加主反应。例如催眠药苯巴比妥phenobarb
17、ital， 3-3） 生产中最终一步缩合反应，系由苯基乙基丙二酸二乙酯与脲缩合，反应在碱性条件下进行。由于脲在碱性条件下加热易于分解，所以需使用过量的脲。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结OPhOC2 H 5OCH 3+H 2NOH 2NOHPhNC2H 5NO+2 C 2H 5OH可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结OCH 3OH3-3可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结4）当参加主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争才能。例如氟哌啶醇haloperidol ， 3-4）的中间体 4-对氯苯基 - 1,2,
18、5,6-四氢吡啶 ，可由对氯 -甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成噁嗪中间体，再经酸性重排制得。这里副反应之一是对氯 -甲基苯乙烯单独与甲醛反应，生成1,3-二氧六环化合物：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结CH2ClCH32 HCHOCl HCHO/NH 4 ClH 3CH+O NHClN H可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结ClH 3COOOHONCl3-4F可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结这个副反应可看作是正反应的一个平行反应。为了抑制此副反应，可适当增加氯化可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师
19、归纳总结铵用量。目前生产上氯化铵的用量是 理论量 的二倍 。5）为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到肯定程度后，停止反应。如在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得乙苯。所得乙苯由于乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易引进其次个乙基。如不掌握乙烯通入量，就易产生二乙苯或多乙基苯。所以在工业生产上掌握乙烯与苯的摩尔比为 0.4： 1.0左右。这样乙苯收率较高，过量苯可以回收、循环套用。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结H 2CCH2/AlCl 3C2H 5H2CCH2 /AlCl 3C 2H52H 2CCH2/AlCl 3C2H5 3可编辑资料 -
20、- - 欢迎下载精品名师归纳总结此外，仍必需重视反应机理和反应物的特性与配料比的关系，如Friedel-Crafts 酰化反应，在无水三氯化铝作用下，先形成羰基碳正离子，然后生成分子内鎓盐，再水解生成相应的产物。反应中无水三氯化铝的用量要略多于1： 1的摩尔比， 有时甚至用 1： 2，这是由于反应中生成的鎓盐需消耗无水三氯化铝。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结OAlCl 3RXOR3RC+ . Al -Cl XHOO+RRRHR可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结对于新反应，拟订反应物浓度和配料比的体会性规章为：使用2%10% 的反应物浓度和 1.0： 1.1的摩尔
21、比，作为摸索性反应条件。第三节 反应溶剂和重结晶溶剂在药物合成中， 绝大部分化学反应都是在溶剂中进行的，溶剂仍是一个 稀释剂 ，它可以帮忙反应 散热或传热 ，并使反应分子能够 匀称分布 ， 增加分子间碰撞 的机会，从而 加速反应进程 。采纳重结晶法精制反应产物，也需要溶剂。无论是反应溶剂，仍是重结晶溶剂，都要求溶剂具有不活泼性 ，即在化学反应或在重结晶条件下，溶剂应是稳固而惰性 的。尽管溶剂分子可能是过渡状态的一个重要组成部分，并在化学反应过程中发挥肯定的作用，但是总的来说，尽量不要让溶剂干扰反应 ，也就是说，不要在反应物、试剂和溶剂之间发生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。可编辑
22、资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结一、常用溶剂的性质和分类1. 溶剂的极性溶剂的极性常用偶极矩 ）、介电常数 ）和溶剂极性参数 ET30 ）等参数表示。偶极矩 dipolemoment,） ：用以指示一个中性分子中电荷安排的常数。等于分子中正电中心与负电中心的距离r 乘以正电荷或负电荷的电量q。矢量，自负电荷指向正电荷。单位是M 库仑或德拜， 1D=3.3 3810-30 Cm。有机溶剂的永久偶极矩值在018.5 10-30Cm05.5D）之间 ，从烃类溶剂到含有极性官能团C=O ， C=N ，N=O ， S=O， P=O）的溶剂，偶极矩值呈增大趋势。当溶质-溶剂之间不存在特异性作用时
23、，溶剂分子偶极化且环绕溶质分子呈定向排列，在很大程度上取决于溶剂的偶极矩。介电常数 dielectricconstant,） ：同一电容器在真空时的电熔于某一物质作为电介质的电容的比值。介电常数也是衡量溶剂极性的重要数值。介电常数是分子的永久偶极矩和可极化性的函数，它随着分子的偶极矩和可极化性的增加而增大。有机溶剂的介电常数值范畴为 2烃类溶剂）到 190左右 如二级酰胺） 。介电常数大的溶剂，可以解离，被称为极性溶剂，介电常数小的溶剂被称为非极性溶剂。由于偶极矩 ）和介电常数 ）具有重要的互补的性质，依据有机溶剂的静电因素 EF electrostaticfactor），即 和 的乘积 ，对
24、溶剂进行分类颇有道理。依据溶剂的EF值和溶剂的结构类型， 可以把有机溶剂分为 四类 ： 烃类溶剂 EF=02） 、 电子供体溶剂 EF=220） 、羟基类溶剂 EF = 1550 ） 和偶极性非质子溶剂 EF 5）0 。虽然偶极矩和介电常数常作为溶剂极性的特点数据，但是如何精确表示溶剂的极性， 是一个尚未完全解决的问题。争论溶剂的极性，目的在于明白其总的溶剂化才能，用宏观的介电常数和偶极矩来度量微观分子间的相互作用力是不精确的，例如，位于溶质邻近的溶剂的微观分子，其介电常数要低于体系中其它部分溶剂分子的介电常数，这是由于在溶剂化层中的溶剂分子不简洁按带电极溶质所促使的方向进行定向。人们试图用一
25、些体会参数来给溶剂的极性下定义，以得到一个更好的表示溶剂极性的可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结参数。即挑选一个与溶剂有依靠性的标准体系，查找溶剂与体系参数之间的函数关系。现在应用较多的溶剂极性参数是ET30 ），这个溶剂极性参数基于N-苯氧基吡啶盐染料 染料 No.30 ， 3-5）的最大波长的溶剂化吸取峰的变化情形。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结可以依据下式来运算 ET kcal/mol =hc N = 2.859式中， h普朗克常数。 c光速。 10-3cm-1 3-11可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结引起电子激发的光子波数，表示这个染料在
26、不同极性溶剂中的最大波长吸取峰，是由*跃迁引起的。 NAvogadro常数。由此，可将溶剂的E T 30）值简洁的定义 为： 溶于不同极性溶剂中的内鎓盐染料 染料 No.30）的跃迁能，单位为 kCal/mol 。用染料No.30 作为标准体系的主要优点是：它在较大的波长范畴内均具有溶剂化显色行为，如二苯醚中， =810nm， ET30 ） =35.3。水中， =453nm， ET30 ） = 63.1。不同溶剂中染料No.30 的溶剂化显色范畴多在可见光的范畴内，如丙酮溶液呈绿色，异戊醇溶液呈蓝色，苯甲醚溶液呈黄绿色。溶液颜色变化的另一特色是：几乎可见光的每一种颜色都可由适当的不同极性的溶剂
27、的二元混合物产生。由此， ET 30）值供应了一个特别灵敏的表示溶剂极性特点的方法，目前已测定了 100多种单一溶剂和很多二元混合溶剂的ET30）值。2. 溶剂的分类将溶剂分类的方法有多种，如依据化学结构、物理常数、酸碱性或者特异性的溶质-溶剂间的相互作用等进行分类。按溶剂发挥氢键给体作用的才能，可将溶剂分为质子性溶剂protic solvent）和非质子性溶剂 aprotic solvent）两大类 。质子性溶剂含有易取代氢原子，可与含负离子的反应物发生氢键结合 ，发生溶剂化作用，也可与正离子的孤对电子进行配位结合，或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作
28、用。介电常数15 ， ET 30）= 4763。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑 HF-可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结SbF3）、氟磺酸 -三氟化锑 FSO 3H-SbF 3）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物。非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要是靠 偶极矩或范德华力 的相互作用而产生溶剂化作用。偶极矩 ）和介电常数 ）小的溶剂，其溶剂化作用也很小，一般将介电常数）在15以上的溶剂称为极性溶剂，介电常数 ）在 15以下的溶剂称为非极性溶剂。非质子极性溶剂具有高介电常数 1520 ）、高偶极矩 8.34 x 10 -30Cm ）和较高的ET30） 4
29、047 ），非质子极性溶剂有醚类 乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤代烃类 氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮类 丙酮、甲乙酮等）、含氮化合物 如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亚砜类 如二甲基亚砜 ）、酰胺类 甲酰胺、 N,N -二甲基甲酰胺 、N- 甲基吡咯酮、 N,N- 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酸三酰胺 等）。非质子非极性溶剂 的介电常数低 1520），偶极矩小 8.34x10-30Cm） ，ET30）较低3040），非质子非极性溶剂又被称为惰性溶剂，如芳烃类氯苯、二甲苯、苯等）和脂肪烃类 正己烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚）。3. 溶剂化效应溶剂化效应 指每一个溶解的分子
30、或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同的包围着的现象。对于水溶液来说，常用水合这个术语。在电解质溶液中溶质离子四周形成溶剂层，这是溶质离子和溶剂偶极分子间相互作用的结果。溶剂化自由能 Gsolv是对溶剂化才能的量度，它是由四种不同性质的能量组分叠加而 成： 空穴能 ，由溶解的分子或离子在溶剂中产生。定向能 ，由于溶剂化分子或离子的存在而引起，与偶极溶剂分子的部分定向现象有关。无向性相互作用能 ，相应于非特异性分子间的作用力，具有较大的活性半径CHCl 3C6H 6，这三种溶剂的介电常数20.oC）分别为 10.7、5.0， 2.28。这是由于离子或极性分子在极性溶剂中，溶质和溶剂之间能发生溶剂化作
31、用。 在溶剂化过程中，放出热量而降低溶质的位能。化学反应速率打算于反应物和过渡态之间的能量差即活化能E，一般说来，假如反应物比过渡态更简洁发生溶剂化，就反应物位能降低H，相当于活化能增高H ，降低反应速率 图3- 2a）。当过渡态更简洁发生溶剂化时，随着过渡态位能下降，反应活化能降低H ，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利图3-2b） 。EEE1E2E1E2可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结反应物反应物溶剂化反应进程反应物过渡态溶剂化反应进程可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结ab图 3-2 溶剂化与活化能的关系示意图转变溶剂能够相应的转变均相化学反应的速率和级
32、数。如碘甲烷与三丙胺生成季铵盐的反应，活化过程中产生电荷分别，因此溶剂极性增强，反应速率明显加快。争论结果表明，其反应速率随着溶剂的极性变化而显著转变。如以正己烷中的反应速率为1，就在乙醚中的相对反应速率为 120，在苯、氯仿和硝基甲烷中的相对反应速率分别为37、13000和111000。在化学合成药物工艺争论中，挑选适当的溶剂，可以加快或减缓化学反应速率。在某些极端的情形下，仅仅通过转变溶剂就能使反应速率加速109倍之多。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结2. 溶剂对反应方向的影响溶剂不同，反应产物可能不同。例如甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上仍是在甲基侧链上，可用不同极性
33、的溶剂来掌握。二硫化碳为溶剂，甲基侧链溴代，反应收率85.2%。硝基苯为溶剂，溴代发生在苯环上，邻、对位溴代收率98%。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结CH 3Br2CS2PhNO 2CH 2BrCH3+ BrCH3可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结Br苯酚与乙酰氯进行Friedel-Crafts反应，在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代物。如在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结CH3COCl/AlCl 3OHCS2PhNO 2O H 3COHO CH 3OH可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结3. 溶
34、剂对产品构型的影响溶剂极性不同，有的反应顺反异构体产物的比例也不同。Wittig 试剂与醛类或不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反syn，anti ）异构体。通过掌握反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要产物。试验说明，当反应在非极性溶剂 中进行时，有利于 反式异构体 的生成。在 极性溶剂 中进行时就有利于 顺式异构体 的生成。例如丙醛与 Wittig 试剂的反应， DMF 为溶剂，顺式产物占 96% 。苯为溶剂，产物均为反式体。这个原理已在昆虫激素的生产工艺中得到应用。梨小食心虫性外激素由顺-8-十二烯醇乙酸酯 3-6 ）和反式异构体 3-7 ）组成，当反式异构体 3-可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结7）含量在 10%左右时，诱蛾活性最高。旧生产工艺先分别合成顺、反两种异构体，再按一BrPh 3PPh3Br-P+OHOHOH 3CH/n-C 4 H 9Li/DMSOH 3 COHCH 3COCl/吡啶OH 3CCH 3+