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1、.题目: 大容量注射剂生产工艺规程通则编号:PP-ZJ-dz*-*起草人:部门审核:QA审核：批准人:发布日期:日 期:日 期:日 期：日 期:生效日期:分发部门：生产技术部、制剂车间、质量部取代：目 录1 大容量注射剂生产区概况2 需要验证的关键工序及工艺验证3 工艺流程的实施4 操作过程及工艺条件5 技术安全、工艺卫生及劳动保护6 物料平衡及技经指标7 设备一览表8 岗位定员9 附件（含设备操作、清洁规程）10变更记录1 大容量注射剂生产区概况本生产区面积904，其中1万级净化区域167，10万级净化区域174。大容量注射剂车间采用10万级和1万级（局部百级）空气净化洁净级别，10万级区域
2、设置缓冲、更衣、洗涤、洁具、称量、配碳、浓配、洗瓶等，1万级区域设置缓冲、更衣更鞋、稀配、化验、灌装、加塞、轧盖、洗涤、存放、洁具等功能间，所有隔断采用无粉尘产生的静电喷涂彩钢板，结合处采用圆角处理，不易产生积灰；人员经过三次更衣和二次更鞋后进入洁净区操作，物料进入洁净区均采用传递窗或气闸进行传递，人流、物流的进入相对分开，保证了洁净区空气洁净度要求；生产设备均采用优质不锈钢材料制造，采用洗瓶、灌装、压塞、轧盖联动线生产，其中洗瓶出口、灌装、加塞采用百级层流保护，灭菌器采用水浴式灭菌器。11 大容量注射剂生产工艺流程图（见后页）12 大容量注射剂生产区工艺布局布置图（见后页）13 大容量注射剂
3、生产区工艺设备布置图（见后页）14 大容量注射剂生产区送回风口平面布置图（见后页）2 需要验证的关键工序及工艺验证项目名称验证编号纯化水系统验证VP-ZJ-gy003注射用水系统验证VP-ZJ-gy004氮气系统验证方案及报告VP- ZJ-gy005制剂车间（液体）压缩空气系统验证VP-ZJ-gy006大容量注射剂车间空气净化系统验证VP-ZJ-dz001大容量注射剂联动机验证VP-ZJ-dz002全自动胶塞清洗机验证VP-ZJ-dz003大容量注射剂配料罐及管路系统验证VP-ZJ-dz004大容量注射剂过滤系统验证VP-ZJ-dz005PSMD2000水浴式灭菌器验证VP-ZJ-dz006大
4、容量注射剂生产工艺验证VP-ZJ-dz007大容量注射剂在线清洗验证方案VP-ZJ-dz008以上项目按验证文件规定，均已在规定周期内进行相关的验证，验证方案及报告见相应文件。大容量注射剂生产工艺流程图原辅料输液瓶饮用水二级反渗透浓配理瓶纯化水过滤瓶外清洗过滤稀配检验合格多效蒸馏粗滤注射用水超声波洗瓶精滤丁基胶塞过滤自动清洗机 压塞 * 灌装 *铝盖轧盖贴签装箱全项检验合格灯检灭菌入库待验标签纸箱成品出厂* 局部100级100000级区域10000级区域3工艺流程的实施31 批生产指令的签发311 批生产指令由车间技术负责人根据生产计划表起草，并依据产品工艺规程于生产前一个工作日制定。312
5、批生产指令应经QA质监员审核并签字，由车间主任签字批准后生效。32 生产批记录的发放321 除配制工序和包装工序外，工序相应的生产批记录于生产当日由车间工艺质监员发放给各工序负责人，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。322 配制工序和包装工序的生产批记录于生产前一天由车间工艺质监员随同批生产指令或批包装指令一同发放，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。323 所有生产工序必须按批生产（包装）指令执行。33 工艺用水的管理使用331 纯化水、注射用水系统由工程设备科管理，制水工序制备而得。332 按照SMP-ZL-qa024，纯化水每周生产第一个工作日由QA质监员取
6、样送QC检验，注射用水在生产期间每天下午三点由QA质监员取样送QC检验， QC检验合格后出具报告单由QA质监员交至车间工艺质监员。333 车间配料岗位投料前，确认所用注射用水经检验符合规定，记录使用注射用水的批号检验报告单附批生产记录中。334 车间在没有收到工艺用水检验报告单的情况下，不得进行生产操作。34 各工序取（留）样一览工 序取样数取样人参照文件接收部门配 制200mlQA质监员中间体检验QC灭 菌12支/柜无菌检查包 装45瓶（盒）检验、留样QC、QA35 批包装指令的签发351 车间技术负责人在灭菌工序完成后对半成品数量、质量等方面进行审核并对照生产工艺检查已完成的工作是否按工艺
7、执行。352 车间技术负责人计算理论成品率和预计成品率后根据SMP-JS-016判定生产是否异常，如有异常按SMP-JS-012调查分析原因。353 批审查通过后车间技术负责人依据产品工艺规程于包装前一个工作日签发批包装指令。批包装指令应经QA质监员审核并签字，由车间主任签字批准后生效。36 批生产记录在交由车间工艺质监员汇总后，车间技术负责人审核并签名，要求在包装完成的两个工作日内送质监科。4操作过程及工艺条件41 工艺用水 411 操作过程 4111 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 4112 纯化水由原水经机械过滤活性炭过滤精滤（保安）一级反渗透二级反渗透脱气塔进入贮罐紫外灯灭菌膜过滤
8、各使用点。 4113 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 412 工艺条件 4121 原水应符合国家饮用水标准。 4122 原水的预处理的进水流量应8.6m3h。 4123 纯化水的电导率应2uscm，离子检查符合中国药典2000版二部“纯化水”的标准。注射用水的电导率2uscm，离子检查符合中国药典2000版二部“注射用水”的标准。 42 配制工序 421 操作过程 4211 按批生产指令，开领料单由车间主任签字后，凭领料单领取原辅料。 4212 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程及数量核对，并分别称（量）取所需原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执
9、行。 4213 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应在原始记录上签名。 4214 过滤前及本批生产结束，滤芯均需要做气泡点测试，应符合SOP-ZJ-dz022规定。 4215 配料过程中，凡接触药液的配制容器、管道、用具等均需做特别处理。 4216 称量时使用经计量检定合格，标有在有效期内的合格证的衡器，每次使用前应检查核对。422 工艺条件 4221 配制用注射用水应符合中国药典2000年版二部“注射用水标准”。4222 其余工艺条件按“工艺规程各论”执行。 4223 药液从稀配到灌装结束应不超过4小时（特殊品种另定）。43 理瓶外洗工序431 操作过程按批生产指令领取输
10、液瓶并除去外包装，在理瓶间经理瓶转盘送入外洗机，瓶身外表面清洗干净后进入洁净区，具体操作见SOP-ZJ-dz002。 432 工艺条件4321 外洗机采用纯化水进行清洗，毛刷无断裂、脱毛。 44 洗瓶工序441 操作过程输送带将外洗好的输液瓶送至超声波洗瓶机内进行清洗，具体操作见SOP-ZJ-dz006。442 工艺条件4421 纯化水应符合中国药典2000年版二部标准 注射用水应符合中国药典2000年版二部标准4422 超声波槽水温应控制在4050；检查超声波强度2kw2组（折合电流约9A/组），大于额定电流的80%属正常，在线操作须每小时记录一次。4423 注射用水压力0.150.20Mp
11、a，流量4m3/h。喷射管路压力，表压为0.100.15Mpa。4424 超声波洗瓶出口处取洁净输液瓶用过滤注射用水荡洗后进行不溶性微粒监测，要求10m以上的微粒不得过20粒/ml，25m以上的微粒不得过2粒/ml。45 胶塞清洗工序451 操作过程将已脱包的胶塞通过全自动胶塞清洗机吸料装置送入清洗机内腔，设定清程序后开始清洗、硅化、灭菌及干燥。出料在百级层流罩下进行。452 工艺条件4521 注射用水应符合中国药典2000年版二部标准。终端使用0.22m的聚醚砜滤芯过滤。4522 对硅化前最后冲洗水和清洁胶塞分别进行不溶性微粒监测，要求10m以上的微粒不得过20粒/ml，25m以上的微粒不得
12、过2粒/ml。46 灌装、压塞工序461 操作过程4611 将已处理的灌装机、阀门等安装好，用0.22m滤芯过滤的新鲜注射用水清洗，调试灌装机，并校正装量，并抽干注射用水。4612 接通药液管道，将开始打出的适量药液回入配制，重新过滤，并检查澄明度合格后，开始灌装；灌装时每半小时抽检装量一次，灌装容量可通过灌装机上的药液调节阀进行流量调节达到要求装量，并填写在原始记录上。4613 将清洁无菌的胶塞倒入理塞斗，开振荡器调节旋钮使胶塞充满送塞轨道。462 工艺条件4621 量筒检测装量，100ml产品理论装量为102.0ml，在线控制在100.0103.0ml。4622 灌装压塞间内的风速，换气次
13、数，尘埃粒子，菌落数，温度湿度按百级层流洁净环境监控制度执行。4623 从传送带上取已轧盖产品，进行澄明度检查（20瓶/次）和不容性微粒（1瓶/次）监测，要求10m以上的微粒不得过20粒/ml，25m以上的微粒不得过2粒/ml。4624 已灌装的半成品，应在6小时内灭菌。47 轧盖工序471 操作过程筛选好盖子装入理盖斗内。检查瓶口瓶盖高度与轧盖位置。开理盖振荡器调节旋钮至所需要的量充满送盖轨道。运行中应时刻注意绞龙与拨轮及轧头轧刀运转情况。每半小时抽查一次轧盖是否完好。472 工艺条件每半小时检查轧盖质量，用三指拧法检查轧盖严密性，不能有歪盖、松盖及皱纹。48 灭菌工序481 操作过程481
14、1 按批生产记录，设定好温度、时间等数据。4812 将轧盖后的输液产品根据产品流转卡，核对品名、规格、批号、数量正确后，送入灭菌柜中进行灭菌，具体操作见SOP-ZJ-dz034。4813 同一批号需要多个灭菌柜次灭菌时，需由车间技术负责人编制亚批号，灭菌负责人填写产品流转卡对灭菌产品和未灭菌产品以及不同亚批号产品加以区分，并严格控制操作间的人员进入。482 工艺条件 4821 按产品“工艺规程各论”执行。49 灯检491 操作过程产品由卸瓶机输送至工作台面，并由转盘将产品送上输送带，上灯检台灯检。按卫生部澄明度检查细则和判断标准进行灯检，并灯检合格产品由输送带送到下道工序。不同亚批号要分别灯检
15、，不得混淆。具体操作见SOP-ZJ-dz036。 492 工艺条件4921 按产品“工艺规程各论”执行。410 贴签、装箱工序4101 操作过程41011 由灯检输送带输出的成品进入到贴签工段。并由质监员检查该产品名称、规格以及批号有效期的瓶贴，放置其设备上。再由气缸用正负压缩空气将瓶贴贴在输液瓶上。41012 根据批包装指令领取包装材料，由质监员核对装箱单、拼箱单等内容。在无误的情况下进行封箱入库。41013 不同亚批号要分别贴签和包装，拼箱要有拼箱单。 4102 工艺条件41021 按产品“工艺规程各论”执行。5技术安全、工艺卫生及劳动保护51 技术安全511 操作人员操作时应按规定穿戴好
16、劳保用品，并严格按设备操作规程进行操作，做到人离、关机、关水、关电。 512 灌装应严格控制氮气的压力，操作完及时关闭氮气开关及一切电源开关。 513 包装材料严格防火措施。514 相关岗位应防酸、碱等化学试剂损伤。52 工艺卫生 521 洗瓶、浓配、稀配、灌装压塞区域的风速、换气次数、尘埃粒子、菌落数、温湿度按“洁净环境监控制度”执行。 522 各工序执行厂房、设备的清洁规程和清场管理制度。523 操作人员按规定穿戴好工作衣、帽，一万级、局部百级区域需戴好口罩。53 劳动保护531 产生粉尘的房间（如称量间）在操作过程中，应开启除尘罩。 532 使用注射用水、烘箱时要注意安全，以防烫伤。 5
17、33 除国家有关劳保规定外，本生产线无特殊劳保要求。6物料平衡及技经指标参 数单位技经指标a 计划配制量b 上批回收药液量c 理论装量d 输液瓶实耗数e 理瓶破损瓶数f 灭菌半成品数g 灭菌取样数h 灯检剔除品数i 成品入库数j 留样量k 本批剩余药液mlmlml瓶瓶瓶瓶瓶瓶瓶ml1 灌轧半成品收率= cf/（a+b-k）100%2 灯检合格率=（i+j）/（h+i+j）100%3 输液瓶利用率=（i+h）/（d+e）100%4 总平衡率=（g+h+i+j）c+k/（a+b）100%5 成品率= ic/（a+b-k）100%7设备一览表序号设备名称规格型号生产能力数量生产厂家1纯化水制备系统二
18、级RO6.0吨/h1太仓华辰净化设备有限公司2多效蒸馏水机NLD2000-52.0吨/h1淄博华周制药设备有限公司3搪玻璃浓配料系统500L1苏州法德尔搪瓷玻璃设备有限公司4不锈钢稀配料系统2000L1常熟市科慧生物制药设备厂5搪玻璃稀配料系统2000L1苏州法德尔搪瓷玻璃设备有限公司6大输液联动机组BSY50/100-120A20-120瓶/min1湖南千山制药机械股份有限公司7自动上瓶机SP30/10060-120瓶/min1湖南千山制药机械股份有限公司8水浴式灭菌器PSMD20006500瓶(100ml)2山东新华医疗器械股份有限公司9自动卸瓶机XP30/10060-120瓶/min1湖
19、南千山制药机械股份有限公司10全自动胶塞清洗机JQT-1501万只/32121连云港千樱医疗设备有限公司11直线式贴标签机TNZ1209000瓶/h1湖南千山制药机械股份有限公司12热风循环烘箱RXH-7-C-f2江阴干燥设备有限公司8岗位定员岗位管理工艺员理瓶洗瓶灌装压塞总计人数11112132岗位配料轧盖灭菌卸瓶灯检贴签装箱人数312162109附件91 附件目录文 件 名 称文件编号理瓶工序岗位操作规程SOP-ZJ-dz002理瓶外洗工序清洁规程SOP-ZJ-dz003胶塞清洗岗位操作规程SOP-ZJ-dz004胶塞清洗工序清洁规程SOP-ZJ-dz005洗瓶工序岗位操作规程SOP-ZJ
20、-dz006洗瓶工序清洁规程SOP-ZJ-dz007配制工序岗位操作规程SOP-ZJ-dz008配制工序清洁规程SOP-ZJ-dz009灌装工序岗位操作规程SOP-ZJ-dz027压塞岗位操作规程SOP-ZJ-dz029灌装（压塞）工序清洁规程SOP-ZJ-dz030轧盖岗位操作规程SOP-ZJ-dz031轧盖工序清洁规程SOP-ZJ-dz032上瓶(卸瓶)操作规程SOP-ZJ-dz033灭菌工序岗位操作规程SOP-ZJ-dz034灭菌工序清洁规程SOP-ZJ-dz035灯检工序岗位操作规程SOP-ZJ-dz036灯检工序清洁规程SOP-ZJ-dz037贴签岗位操作规程SOP-ZJ-dz038包装管理规程SOP-ZJ-dz040包装工序清洁规程SOP-ZJ-dz04110变更记录名称： 规格： 编号：变 更 内 容变更的依据变更实施时间变更批准人备注