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1、吸入制剂质量控制研究技术指导原则吸入制剂质量控制研究技术指导原则一、概述一、概述二、吸入制剂的分类二、吸入制剂的分类三、质量控制研究三、质量控制研究四、直接接触药品的容器系统的一般考虑四、直接接触药品的容器系统的一般考虑 粉雾剂粉雾剂系指将微粉化的药物或系指将微粉化的药物或/ /和载体以单剂和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。区别区别 气雾剂：借助抛射剂产生的压力气雾剂：借助抛射剂产生的压力喷雾剂：借助手动机械泵喷雾剂：借助手动机械泵粉雾剂：借
2、适宜装置由患者主动吸粉雾剂：借适宜装置由患者主动吸入入丙酸氟替卡松吸入气雾剂丙酸氟替卡松吸入气雾剂( (辅舒酮辅舒酮可预防性治疗哮喘可预防性治疗哮喘，只能经口腔吸入。只能经口腔吸入。云南白药气雾剂，跌打损伤，外用。云南白药气雾剂，跌打损伤，外用。丙酸氟替卡松鼻喷雾剂丙酸氟替卡松鼻喷雾剂本品用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎本品用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎( (包括枯草热包括枯草热) )和常年过敏性鼻炎。本品鼻和常年过敏性鼻炎。本品鼻腔喷入腔喷入扎那米韦吸入粉雾剂，主要治疗流感扎那米韦吸入粉雾剂，主要治疗流感三、质量控制研究三、质量控制研究（一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数（一）吸入制剂质量控
3、制的主要指标和参数 在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研究。中都需结合上述四个方面进行具体研究。 此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。三、质量控制研究三、质量控制研究（二）气雾剂（二）气雾剂（喷雾剂、粉雾剂）（喷雾剂、粉雾剂） 1 1、处方基本组成、处方基本组成 2 2、处方工艺研究、处方工艺研究 3 3、质量研究和质量标准、质量研究和质量标准 4 4、稳定
4、性研究、稳定性研究 1 1、处方基本组成、处方基本组成 气雾剂按照处方组成可分为：气雾剂按照处方组成可分为：溶液型、乳溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂。剂型和混悬型气雾剂。 根据处方中辅料的不同，大致可分为四种根据处方中辅料的不同，大致可分为四种 1 1）药物、抛射剂系统；）药物、抛射剂系统； 2 2）药物、助溶剂、抛射剂系统；）药物、助溶剂、抛射剂系统； 3 3）药物、表面活性剂、抛射剂系统；）药物、表面活性剂、抛射剂系统； 4 4）药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系）药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系统。统。（二）气雾剂二）气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、喷雾剂、粉雾剂 喷雾剂喷雾剂按照处方组成可分为
5、：按照处方组成可分为：溶液型、乳溶液型、乳剂型和混悬型。剂型和混悬型。 喷雾剂的处方组成与气雾剂比较，除没有喷雾剂的处方组成与气雾剂比较，除没有抛射剂抛射剂外，其它组成基本一致。外，其它组成基本一致。 喷雾剂一般由喷雾剂一般由药物、溶剂、助溶剂、表面药物、溶剂、助溶剂、表面活性剂活性剂组成，有时根据药物理化性质的不组成，有时根据药物理化性质的不同加入同加入稳定剂稳定剂。 粉雾剂粉雾剂按照处方组成可分为单剂量型（胶按照处方组成可分为单剂量型（胶囊型和泡囊型）和多剂量型（储库型）两囊型和泡囊型）和多剂量型（储库型）两种。种。 根据根据药物与辅料的组成药物与辅料的组成，粉雾剂的处方一，粉雾剂的处方一
6、般可分为：般可分为： 1 1）仅含微粉化药物的粉雾剂；）仅含微粉化药物的粉雾剂； 2 2）药物加适量的辅料）药物加适量的辅料的粉雾剂的粉雾剂，如润滑剂，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性；和助流剂，以改善粉末之间的流动性； 3 3）一定比例的药物和载体均匀混合体；）一定比例的药物和载体均匀混合体； 4 4）药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静）药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体。电剂和载体的均匀混合体。（二）气雾剂二）气雾剂 2、处方工艺研究处方工艺研究 气雾剂处方工艺研究包括对气雾剂处方工艺研究包括对原料药和辅料的考察原料药和辅料的考察、处方的设计和优化、工艺过程中
7、各主要环节对、处方的设计和优化、工艺过程中各主要环节对产品质量的影响产品质量的影响等研究工作。等研究工作。 处方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至处方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切相关，是制剂质量研究的基安全性和有效性密切相关，是制剂质量研究的基础。础。 2.1 2.1 原料药原料药 原料药原料药影响气雾剂的理化性质主要有影响气雾剂的理化性质主要有pHpH值、值、pKapKa值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形状、晶型、水分、溶解度、溶剂化状、晶型、水分、溶解度、溶剂化/ /或水合状态或水合状态等等。 对于对于混悬型气雾
8、剂混悬型气雾剂，可能因药物在粉碎或贮藏，可能因药物在粉碎或贮藏条件下发生转晶或粒径发生变化而影响疗效。条件下发生转晶或粒径发生变化而影响疗效。此外，也应考察此外，也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度原料药的残留溶剂、杂质限度等等。 2.2 辅料辅料 气雾剂中添加的辅料均应对气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性毛无刺激性、无毒性，辅料的选择以及具体，辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定，但用量应在处方筛选以及优化过程中确定，但以以尽量少加尽量少加为宜。为宜。 辅料：抛射剂、辅料：抛射剂、助溶剂、表面活性剂助溶剂、表面活性剂2.2.1 抛射剂抛射剂（
9、气雾剂中的驱动力） 常用的抛射剂有氢氟烷烃类（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227） 在处方中常见一种或几种抛射剂联合使用，以达到理想的抛射动力和稳定性。 原来尚有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）抛射剂，但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。2.2.2 其它辅料其它辅料 气雾剂根据处方的需要，通常还添加助溶剂、表面活性剂等其他辅料。 如处方中加入过量的吐温80可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致给药剂量的不准确，影响药物的安全
10、性和疗效。 粉雾剂常用的载体为乳糖，乳糖作为口服级药用辅料已收载于多国药典，但作为粉雾剂的载体，除符合药典标准外，还应该针对粉雾剂的剂型特点做出进一步的要求。 例如，表面光滑的乳糖可能在气道中较易与药物分离；不同形态的乳糖和无定形态的乳糖，对微粉的吸附力可能不同，就可能导致粉雾剂在质量和疗效上的差异； 所以作为粉雾剂的载体的乳糖除需要满足药典的要求外，还需要对乳糖的粉体学特点如形态、粒度、堆密度、流动性等进行研究。 甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作为粉雾剂的载体。 对于采用其它载体的粉雾剂，在处方筛选前需要明确这种载体是否可用于吸入给药途径，同时还应该关注所选用的载体的安全性。2.3 原辅料的安
11、全性评价原辅料的安全性评价 对于未在国内外上市的原料药/辅料或改变给药途径的原料药/辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。 例如可采用合适的细胞模型，通过观察细胞形态学变化、细胞完整性和细胞活力来判断待测物质的安全性。2.4 药物的粒度及微粉化工艺药物的粒度及微粉化工艺 根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在7m以下。粒度过大（大于10m）或过小（小于0.5m）可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。 对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过
12、程中，要求将药物粉碎在7m以下，控制微粉化药物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布数据。 常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）、喷雾干燥法以及结晶法。2.5 水分和环境湿度的控制水分和环境湿度的控制 处方中的水分含量较高可能对气雾剂性能（例如化学稳定性、物理稳定性、可吸入性）有潜在影响。 产品中水分的来源主要有： 1）原料和辅料中带入； 2）生产环境引入； 3）容器和生产用具带入。 2.5 水分和环境湿度的控制水分和环境湿度的控制 所以在处方筛选过程中，应严格控制原料药和辅料的水分，也要避免生产环境以及生产用具、容器中水分的带进，以最大限度地避免水分带来的影响。2.6 药物的
13、聚集药物的聚集 混悬型气雾剂的处方筛选过程中应关注药物的聚集和微晶的增长。 作为混悬液，药物和分散溶媒存在密度差，必然会在一定时间内造成聚集并产生沉降。如果这种沉降现象不能在振摇条件下分散均匀，势必严重影响药品的使用。2.7 抛射剂配比抛射剂配比 如果单一抛射剂不能满足临床使用要求，可能需要不同蒸汽压的抛射剂混合使用。当两种抛射剂混合使用时，则应该按照每种抛射剂的蒸汽压以及所占的摩尔分数，计算混合后的蒸汽压。通过调节抛射剂的比例以达到适宜的蒸汽压。2.8 灌装工艺灌装工艺 灌装是气雾剂生产工艺的重要步骤，灌装工艺的不同直接影响产品的质量。 常用的灌装工艺有一步冷冻灌装、两步压力灌装、一步压力灌
14、装以及盖下灌装四种方法，每一种灌装工艺都应该结合具体的处方进行考虑和筛选，同时灌装前应去除溶液型气雾剂中不溶性微粒。2.8 灌装工艺灌装工艺 气雾剂在使用过程中，可能导致实际喷出的药量低于从阀门系统给出的剂量。 更进一步的，当药物喷入口腔时，也会因药物沉积于口腔等部位而导致进入有效部位的剂量进一步降低。 再者由于阀门系统的密封性不好，导致抛射剂在贮藏条件下的泄漏，使部分药物残留在容器中而无法使用。 因此在处方筛选和研究时适当增加装量。三、质量控制研究三、质量控制研究（二）气雾剂（二）气雾剂（喷雾剂、粉雾剂）（喷雾剂、粉雾剂） 1 1、处方基本组成、处方基本组成 2 2、处方工艺研究、处方工艺研
15、究 3 3、质量研究和质量标准、质量研究和质量标准 4 4、稳定性研究、稳定性研究 质量研究和质量标准质量研究和质量标准1 1 研究项目的确定研究项目的确定 气雾剂的质量研究既应该体现出处方研究的结果，又能为制备工艺的过程控制提供技术参数，同时又应该反映出产品的内在质量并为制定质量标准提供依据。 在开始进行临床研究和治疗等效性试验前，对气雾剂的质量情况应当有全面和清晰的了解。2 主要研究内容主要研究内容 最低装量最低装量 泄漏率泄漏率 每揿主药含量每揿主药含量 含量均一性含量均一性 每瓶总揿数每瓶总揿数 雾滴的粒度或粒度分布雾滴的粒度或粒度分布 药物在装置中的残留药物在装置中的残留 分散性试验
16、分散性试验 喷射模式（喷射模式（Spray Pattern） 低温条件下的质量研究低温条件下的质量研究三、质量控制研究三、质量控制研究（二）气雾剂（二）气雾剂（喷雾剂、粉雾剂）（喷雾剂、粉雾剂） 1 1、处方基本组成、处方基本组成 2 2、处方工艺研究、处方工艺研究 3 3、质量研究和质量标准、质量研究和质量标准 4 4、稳定性研究、稳定性研究稳定性研究稳定性研究 气雾剂除了进行加速试验和长期试验，为考察在不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对产品关键检查项目（每揿主药含量、雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每瓶总揿数、微生物限度等）的影响，需要进行样品的低温试验和温度循环试验。通过上述实验可以为气雾剂的临床使用提供信息。稳定性研究稳定性研究 此外对于混悬型气雾剂，由于药物的沉积，可能在不同放置状态对气雾剂的质量产生影响，所以应该在稳定性研究实验考察不同放置状态，如倒立、侧放、直立等情况下对气雾剂关键检查项目的影响。四、四、直接接触药品的容器系统的一般考虑直接接触药品的容器系统的一般考虑 吸入制剂的容器系统各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起相互作用的材料制备。 吸入制剂所采用的容器系统应当可以不连续、精确地释放一定状态的小剂量药物成分。 为了用药安全，对于容器系统中可能在生产、贮藏过程中出现浸出物的，应考虑对浸出物进行研究。