最新吴逊教授ppt课件.ppt

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1、吴逊教授吴逊教授定义 部分性发作部分性发作(partial seizure)(partial seizure)指第一个临指第一个临床症状和脑电图变化表明起始于一侧大床症状和脑电图变化表明起始于一侧大脑半球局部神经元脑半球局部神经元躯体感觉或特殊感觉症状 躯体感觉躯体感觉 视视 听听 嗅嗅 味味 旋转旋转（1981）简单感觉症状（一级皮质）简单感觉症状（一级皮质）体验型感觉症状（颞顶枕交界）体验型感觉症状（颞顶枕交界） （20012001）自主神经症状 胃 苍白 出汗 面红 立毛 瞳孔散大 （1981）20012001年分类无自主神经症状年分类无自主神经症状精神症状 语言障碍 记忆障碍 认知 情

2、感 错觉 结构性幻觉（1981）20012001年发作的分类无精神症状，年发作的分类无精神症状，在综合征的分类中有边缘叶癫痫在综合征的分类中有边缘叶癫痫脑电图 发作间：限局性相应区发放 发作期：限局性相应区发放，范围大于发作间，持续时间长，波形可能与发作间不同复杂部分性发作 从单纯部分性发作开始继之以意识障碍 开始即有意识障碍 自动症脑电图 发作间：一侧性或双侧性不同步发放，常位于额颞叶 发作期：一侧性或双侧性同步发放，常位于额颞区，也可扩散至两侧半球部分性发作继发全面性发作 单纯部分性发作 全面性发作 复杂部分性发作 全面性发作 单纯 复杂 全面性发作2001年分类无继发全面性发作脑电图 发

3、作间：限局性发放 发作期：限局性发放迅速扩散至两侧半球发放限局部位的癫痫综合征 特发性（原发性）特发性（原发性） 症状性或隐源性症状性或隐源性限局部位的癫痫综合征 特发性（原发性）特发性（原发性）伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫早发型儿童良性枕叶癫痫 晚发型儿童良性枕叶癫痫 常染色体显性遗传夜间额叶癫痫伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫限局性运动发作：面肌、手、语言不能。入睡中为全脑电图，背景正常，一侧中央、颞区棘波。入睡中增多智力不受影响12-15岁95%发作终止早发型儿童良性枕叶癫痫 （Panayiotopoulos型）发病年龄1-13岁，平均5岁自主神经症状：呕吐、胃部不适、头痛、晕厥1/5、唾液

4、分泌、苍白头眼向一侧偏斜脑电图背景正常，枕部高波幅双侧棘波，棘慢复合波，亦可见于其他脑区1-8年后发作终止，1/4转变为其他类型发作晚发型儿童良性枕叶癫痫 （Gastaut型）发病年龄：3-16岁，平均8岁视觉症状：幻视，黑朦眼球偏斜运动症状：一侧阵挛，全身强直阵挛，复杂部分发作，语言障碍脑电图：背景正常，枕部高波幅棘波持续3-7年（平均4.5年）发作终止常染色体显性遗传夜间额叶癫痫基因定位20q13.2，外显率69%起病年龄：2个月-52岁，平均11.7岁夜间额叶发作脑电图：背景正常，双侧或一侧额、额及中央区、额及颞区或颞区癫痫样发放限局部位的癫痫综合征 症状性或隐源性症状性或隐源性边缘叶癫

5、痫（）颞叶内侧癫痫（旧皮质颞叶癫痫）颞叶外侧癫痫（新皮质颞叶癫痫）额叶癫痫枕叶癫痫顶叶癫痫asmussen综合征边缘叶癫痫（2001）伴海马硬化的颞叶内侧癫痫其他病因的颞叶内侧癫痫其他部位边缘叶癫痫颞叶内侧癫痫（归皮质颞叶癫痫）发病年龄：62%15岁以前单纯部分性发作 自主神经、上腹部不适最常、心慌 特殊感觉，幻嗅 认知，似曾相识，陌生感复杂部分性发作 运动停止 口及手自动症 自主神经症状脑电图 发作间：前颞：一侧或双侧不同步棘波发放 发作期：双前颞或额颞区同步性癫痫发放颞叶外侧癫痫（新皮质颞叶癫痫）单纯部分性发作 听幻觉、视幻觉（成形幻觉） 视觉感知障碍 言语紊乱（优势半球）复杂部分性发作

6、梦样状态 扩展至颞叶内侧脑电图：一侧颞后，顶区癫痫样发放额叶癫痫一般特点一般特点 每次发作时间短 多在入睡中发作 以强直姿势和多动性自动症为主辅助运动区：辅助运动区：强直性姿势（击剑姿势）、发声、语言暂行额极：额极：强迫思维、头眼或躯干向对侧转、躯体轴性阵挛、跌倒、自主神经症状扣带回扣带回：复杂姿势自动症、情感心态变化、自主神经症状眶额区：眶额区：姿势性自动症、幻嗅、错嗅、自主神经症状背外侧：背外侧：强直、头眼向一侧转动、阵挛、语言停止脑电图：脑电图：一侧额区或双侧额区癫痫样发放枕叶癫痫视觉症状 初级视幻觉或视错觉 头及双眼偏向一侧（对侧，亦可同侧） 眼睑阵挛发放传播 复杂部分性发作 强直阵挛

7、发作脑电图：枕、后颞甚至顶区癫痫样发放顶叶癫痫一侧或一个肢体麻刺感和触电感肢体被移动感肌张力低下舌蠕动、变硬、发凉空间定位障碍、眩晕、语言障碍（顶下叶）生殖器感觉异常（旁中央区）脑电图：顶、中颞区癫痫样发放Rasmussen综合征进行性半球萎缩进行性智力低下进行性一侧锥体束征脑电图：一侧性背景变慢、癫痫样发放，对侧癫痫样发放卡通人形记录SGSJobst Epilepsia2001;42(10):1279VIPe研究：Valproate in Partial Epilepsy 丙戊酸钠作为部分性癫痫一线单药治疗的疗效和耐受性观察Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005

8、P184, IEC Congress in paris 2005丙戊酸钠单药治疗为部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗为部分性癫痫的研究Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184 单纯部分性发作控制效果最佳单纯部分性发作控制效果最佳: 82.1%丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184丙戊酸钠单药治疗为部分性癫痫的研究丙戊酸钠单

9、药治疗为部分性癫痫的研究*临床总体印象评分临床总体印象评分(n=792)(n=1192)(n=1984)Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184结结 论论 丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫有效，安全，耐受性好 无论对儿童还是成人均有效 研究结果与以往文献报道一致,丙戊酸钠是各种类型癫痫治疗的一线选择Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184标准抗癫痫药物与新药比较的多中心随机标准抗癫痫药物与新药比较的多中心随机对照的临床试验对照的临床试验SANAD SANADStandard and New Antiepileptic Drugs

10、 一项迄今为止癫痫治疗领域最大的随机对照研究；入组病人最多，随访时间最长研究设计病人病人： 癫痫发作2次 医生认为VPA应当作为更好的标准治疗药物（better than CBZ）目的目的 : 比较单药治疗的癫痫病人的转归(VPA vs 新型AEDs)设计设计: 前瞻性，实用性(pragmatic)，随机，非盲法，平行组临床试验analysed mainly by intention to treat随访随访: 随机后3, 6 和 12 月，以后每年1次至最长5年，视临床需要可增加随访次数 对于常规检查不作硬性规定（No routine investigations are mandatory

11、）入选标准和治疗方案主要合格标准: 患者年龄5岁，确诊为癫痫，单药治疗为最佳治疗选择治疗目标: 以最低有效剂量控制癫痫发作；如果发作持续，可增加剂量(与临床用药习惯一致)治疗方案: 由临床医生决定最佳的标准治疗药物和剂量 药物选择: 丙戊酸钠，拉莫三嗪，托吡酯 随机比例 1:1:1评价指标主要转归评价指标（主要转归评价指标（Primary outcome measures）: 1) 从随机抽样到从随机抽样到治疗失败治疗失败的时间的时间 因发作控制不佳，或不能耐受不良反应，或两者都有，而因发作控制不佳，或不能耐受不良反应，或两者都有，而停止使用随机药物停止使用随机药物 或或添加其它抗癫痫药添加其

12、它抗癫痫药 2) 从随机抽样到从随机抽样到发作缓解发作缓解1年年的时间的时间 (定义为任何一种发作类型完全无发作定义为任何一种发作类型完全无发作)次级转归评价指标：临床（次级转归评价指标：临床（Secondary outcome measures：clinical）：）： 1) 从随机抽样到从随机抽样到第一次发作第一次发作的时间的时间 2) 达到达到2年缓解年缓解的时间的时间 3) 临床重要不良时间和不良反应的比率临床重要不良时间和不良反应的比率 次级转归评价指标：其他（次级转归评价指标：其他（Secondary outcome measures：other）: 成人和儿童生活质量测评问卷；成

13、人和儿童生活质量测评问卷；NHS的药物费用分析；及其它卫生保健和社会服的药物费用分析；及其它卫生保健和社会服务资源务资源结果 统计分析指标：统计分析指标： 意向治疗分析意向治疗分析(Intention To Treat，ITT分析分析) 完成治疗完成治疗(即依从方案即依从方案)分析分析(Per Protocol，PP分析分析) 共入组共入组716位患者位患者 239 拉莫三嗪拉莫三嗪 239 托吡酯托吡酯 238 丙戊酸钠丙戊酸钠人口统计学比较拉莫三嗪拉莫三嗪(n=239)托吡酯托吡酯 (n=239)丙戊酸钠丙戊酸钠(n=238)总计总计(n=716)性别性别, n (%)男性142 (59.

14、4)142 (59.4)143 (60.1)427 (59.6)女性97 (40.6)97 (40.6)95 (39.9)289 (40.4)治疗病史治疗病史, n (%)未治疗210 (87.9)209 (87.5)209 (87.8)628 (87.7)单药治疗 (疗效差)19 (8.0)20 (8.4)21 (8.8)60 (8.4)缓解后最近的发作10 (4.2)10 (4.2)8 (3.4)28 (3.9)发作病史发作病史, n (%)高热惊厥16 (6.7)22 (9.2)21 (8.8)59 (8.2)其他急性症状性发作 9 (3.8)6 (2.5)6 (2.5)21 (2.9)

15、直系亲属患癫痫 53 (22.2)38 (15.9)38 (16.0)129 (18.0)癫痫综合征癫痫综合征, n (%)特发性部分性1 (0.4)2 (0.8)0 (0)3 (0.4)症状性或隐源性部分性18 (7.5)11 (4.6)20 (8.4)49 (6.9)特发性全面性145 (60.7)151 (63.5)154 (64.7)450 (62.9)其他综合征9 (38)8 (3.4)5 (2.1)22 (3.1)未分类66 (27.6)66 (27.7)59 (24.8)191 (26.7)第一次发作的平均年龄第一次发作的平均年龄 (SD), 年17.5 (12.1)17.6 (

16、11.5)18.3 (13.7)17.8 (12.5)平均年龄平均年龄 (SD), 年22.8 (14.3)22.3 (13.3)22.5 (14.5)22.5 (14.0)终止研究退出原因拉莫三嗪 托吡酯 丙戊酸钠发作控制不佳n=24n= 3n= 9无法耐受不良反应n= 9n=23n=13发作控制不佳且无法耐受不良反应n= 2n=11n= 8其他原因n=10n= 8n=12退出原因退出原因12个月缓解率: 丙戊酸钠是最佳选择丙戊酸钠是最佳选择 一大部分患者达到1年缓解的患者(80%达到4年缓解) 丙戊酸钠是最佳选择丙戊酸钠是最佳选择 其显著优于拉莫三嗪其显著优于拉莫三嗪 (拉莫三嗪:丙戊酸钠

17、 0.76 0.620.94). 托吡酯介于两者之间(托吡酯:丙戊酸钠 0.93 0.761.15).原发性全面性癫痫患者,拉莫三嗪:丙戊酸钠0.68 0.530.89,托吡酯:丙戊酸钠0.82 0.641.06).Pair-wise comparisons for intention-to-treat analysisProbability of 12 month remission1.00.80.60.40.20丙戊酸钠丙戊酸钠托吡酯托吡酯 拉莫三嗪拉莫三嗪Log-rank test statistic=6.384, df=2, p=0.0410123456Time from random

18、isation (years)Time to 12-month remission1年缓解 丙戊酸钠托吡酯拉莫三嗪 从1年缓解，PP分析显示: 丙戊酸钠较拉莫三嗪更有效(拉莫三嗪:丙戊酸钠 0.76 0.600.95) 丙戊酸钠较托吡酯更有效 (托吡酯:丙戊酸钠 0.77 0.610.97).从随机抽样到治疗失败的时间丙戊酸钠显著优于托吡酯和拉莫三嗪丙戊酸钠显著优于托吡酯和拉莫三嗪托吡酯 :丙戊酸钠=1.57 1.192.08)拉莫三嗪:丙戊酸钠=1.25 0.94-1.68)Data are HR(95% CI), HR1 表明药物比对照药的治疗失败率更高从随机抽样到治疗失败的时间 继续治疗

19、的比率继续治疗的比率丙戊酸钠丙戊酸钠拉莫三嗪拉莫三嗪托吡酯托吡酯治疗失败:发作控制和耐受性托吡酯最因不可接受的副作用引起治疗失败的可能性最高拉莫三嗪因不可接受的副作用引起治疗失败的可能性最低托吡酯耐受性显著低于丙戊酸钠和拉莫三嗪拉莫三嗪由于发作控制不佳所致治疗失败率几近丙戊酸钠的2倍Probability for no treatment failure from inadequate seizure control (95% CI)6065707580859095123456Time from randomisation (years)%- 15- 15- 15- 13- 10- 7因发作控

20、制不佳导致治疗失败的概率因发作控制不佳导致治疗失败的概率 (95% CI)Probability for no treatment failure from adverse events (95% CI)60657075808590123456Time from randomisation (years)%- 9-10- 8- 8- 8-14因不良事件导致治疗失败的概率因不良事件导致治疗失败的概率 (95% CI)丙戊酸钠丙戊酸钠拉莫三嗪拉莫三嗪托吡酯托吡酯丙戊酸钠丙戊酸钠拉莫三嗪拉莫三嗪托吡酯托吡酯安全性: 临床上重要不良事件拉莫三嗪托吡酯丙戊酸钠总计Number of patients r

21、andomised239239238716Total number (%) of patients with at least one adverse event88(37%)107(45%)85(36%)280(39%)轻、中度不良事件拉莫三嗪拉莫三嗪托吡酯托吡酯丙戊酸钠丙戊酸钠总计总计患者人数患者人数239239238716疲劳/嗜睡/无力/活力降低15 9 25 2018 1258 41其他精神症状7 419 158 7 34 26体重增加8 5 7 2 17 16 32 23行为/性格改变/攻击性6 4 20 184 4 30 26发作加重10 613 97 3 30 18意外伤害11

22、 7 5 3 4 2 20 12其它神经系统4 37 410 5 21 12头痛6 4 7 4 5 418 12记忆力 2 212 103 017 12体重减轻3 0 14 12 0 0 17 12药疹 13 12 1 1 2 0 16 13震颤 4 21 08 613 8抑郁1 1 9 63 313 10混乱/回忆困难/无判断力的3 2 7 7 3 2 13 11头晕/眩晕 3 2 6 31 110 6焦虑/激动/神经紧张 7 6 2 21 110 9恶心 4 42 14 310 8其它肾功能紊乱 4 3 4 2 3 211 7发麻/感觉迟钝0 0 8 6 2 0 10 6共济失调4 3 3

23、 22 29 7其它皮肤反应 1 15 4 5 3 11 8口/齿龈问题1 1 2 13 36 5失眠3 34 31 18 7其他30 2140 2536 25106 71For adverse effects, intention-to-treat analysis outside brackets, per-protocol analysis inside brackets. 成本效益比较 丙戊酸钠 费用最便宜 拉莫三嗪 比托吡酯更昂贵结论 对全面性癫痫或者难以分类的癫痫患者： 丙戊酸钠显著比拉莫三嗪更有效 丙戊酸钠的耐受性显著优于托吡酯 因此丙戊酸钠是这类患者的一线治疗药物 准备生育期妇

24、女需要综合考虑SANAD研究结果 SANAD研究结果显示，对于大多数原发性全面性癫痫患者或难以分类的癫痫患者 丙戊酸钠仍应作为一线治疗药物； 由于拉莫三嗪的疗效不佳，应尽量避免使用， 托吡酯由于耐受性差也应避免使用。丙戊酸钠: 未来40年 扩大治疗癫痫的适应证 扩大在神经系统疾病和精神病中的适应证 (已获得双向情感障碍的适应症) 提高对恶化癫痫发作问题的认识 用药更加方便和容易接受 成为任何人任何地方都可以使用的一种药物丙戊酸钠: 治疗癫痫的核心适应证各种形式的特发性全身性癫痫各种类型的肌阵挛型癫痫各种类型的非特发性全身性癫痫和癫痫性脑病难治性病例的合并用药： 丙戊酸钠+乙琥胺, 丙戊酸钠+拉

25、莫三嗪用于癫痫失神发作 丙戊酸钠+拉莫三嗪 用于Doose综合征(肌阵挛-站立不能发作性癫痫)、Lennox-Gastaut综合征及许多其他形式的癫痫(额叶癫痫)丙戊酸钠: 癫痫发作矛盾反应的可能性比较小 抗癫痫药物诱发的药效学原因的癫痫发作加重：丙戊酸钠出现这种情况的可能性是否比较小 Hirsch E, Genton P. CNS Drugs. 2003;17(9):633-40丙戊酸钠: 癫痫发作矛盾反应的可能性比较小 卡马西平引起特发性全身性癫痫(IGE)加重 Thomas et al. Brain 2006 奥卡西平引起特发性全身性癫痫加重 Glisse et al. Epilepsi

26、a 2004 拉莫三嗪引起青少年肌阵挛性癫痫(JME)、特发性全身性癫痫(IGE)和ULD(UnverrichtLundborg病)癫痫加重 Biraben et al. Neurology 2000 Crespel et al. Neurology 2005 Genton et al. Epilepsia 2006加重癫痫发作: 最新发现 拉莫三嗪引起癫痫发作加重有2种独特表现 剂量增加过程中和结束时有剂量相关的病情加重反应，减量可能有效 拉莫三嗪引起的迟发型、长期发作加重需要停用拉莫三嗪 见于IGE和Unverricht-Lundborg Crespel et al. Neurology

27、2005 Genton et al. Epilepsia 2006Ref: W. Christe et al: Epilepsy Research 26, 1997, 451 -460不良事件不良事件* 丙戊酸钠丙戊酸钠8.7%: 脱发脱发n = 4; 奥卡西平奥卡西平: 11.7% 过敏性皮疹过敏性皮疹 n = 6Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 15.抗癫痫药的选择发作类型发作类型首选单药治疗首选单药治疗其他对此型发作有效的药物其他对此型发作有效的药物*全面性全面性 强直阵挛强直阵挛

28、VPA、 PHT、 CBZCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM、 TGM、 TPM、 VGB 失神失神VPA、 ESM AZM、 CLB、 FBM、 LTG 、TPM 肌阵挛肌阵挛VPAAZM、 CLB、 CBZ、 FBM、 LTG、 TPM 失张力失张力VPACLB、 FBM、 LTG、 TPM部分性部分性 单纯、复杂单纯、复杂CBZ、 VPA、 PHTCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM 有有/无继发全面性无继发全面性TGB、 TPM、 VGB综合征综合征 良性外侧裂癫痫良性外侧裂癫痫VPACBZ、 CLB、 GBP、 PHT JMEVPACLB、 LTG、 TBM LGS

29、VPACLB、 CZP、 FBM、 LTG、 TPM、 VGB WESTACTH 、VPA、 TPMCLB、 CZP、 LTG、 VGB *按字母顺序排列，按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，：青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，综合征，WEST：婴儿痉挛，：婴儿痉挛，ACTH：促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素，AZM：乙酰唑胺，：乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，：卡马西平，CLB：氯巴占，：氯巴占，CZP：氯硝西泮，：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，：乙琥胺，FBM：非胺酯，非胺酯，GBP：加巴喷丁，：加巴喷丁，LTG：拉莫三嗪，：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，：苯巴比妥，PHT：苯妥英，：苯妥英，PRM：扑米酮，：扑米酮，TGB：噻加宾，：噻加宾，TPM：托比酯，托比酯，VGB：氨己烯酸，：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。：丙戊酸。谢 谢