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1、7/6/20222n心房颤动心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）是目前临床 最常见的心律失常之一，其发生率随年龄逐年增 加。Braunwald教授曾于上世纪末预言，AF将是 心血管领域在21世纪面临的一大挑战心房电重构（特征）：心房电重构（特征）：心房AERP进行性缩短、AERP离散度增加、频率适应性降低等心房结构重构心房结构重构（特征）：（特征）：心肌细胞排列方向紊乱、心肌细胞肥大、心肌间质纤维化等 研究背景研究背景7/6/20229动物分组和实验方案动物分组和实验方案7/6/202210电生理实验方案电生理实验方案SCLIACT AVWCL AERPS S1 1S S1
2、 1刺激刺激S S1 1S S2 2刺激刺激BurstBurst刺激刺激AF诱发率诱发率HRAERP HLAERPLLAERPAERPDS S1 1S S2 2刺激刺激7/6/202211 结结 果果( (一一) )7/6/202212基线指标情况基线指标情况 表表 1. 四组兔四组兔DM模型模型基线一般情况基线一般情况比较比较 组别（组别（n=8）CNDMDPGDPIGender, M/F3/54/43/54/4Weight, kg2.110.132.250.322.230.172.190.23Glucose, mmol/L5.860.8719.313.20*16.553.48*15.352
3、.25*Insulin, mIU/L22.19 7.0612.123.42*12.154.85*13.503.23*IR (Home), Log0.760.151.020.310.850.130.860.19BUN, mmol/L6.051.696.961.425.730.945.600.70CRE, umol/L109.4815.68117.0320.03100.789.98101.8117.04TG, mmol/L1.850.922.121.281.840.821.980.66TC, mmol/L1.961.082.250.941.920.551.900.40HDL-C, mmol/L0.
4、650.180.570.170.560.170.610.20LDL-C, mmol/L0.830.251.160.560.820.310.840.29* 与CN组数据比较P0.01; 与CN组数据比较P0.05; 与DM组数据比较P0.01; 与DM组数据比较P0.057/6/202213炎症指标水平炎症指标水平表表 2. 四组兔四组兔炎症指标炎症指标水平比较水平比较组别 (n=8)CNDMDPGDPI血清TNF-, ng/L221.9230.06331.4069.05*268.3346.57261.3433.73IL-1, ng/L20.902.0730.085.44*24.402.5623
5、.353.13ADP, g/L27.338.5315.453.0619.648.8520.547.47组织TNF-, ng/L121.3710.71177.4827.40*144.7226.90139.5914.59IL-1, ng/L18.802.5624.783.60*21.262.8520.542.75ADP, g/L14.783.407.761.77*10.312.2211.493.42* 与CN组数据比较P0.01; 与CN组数据比较P0.05; 与DM组数据比较P0.01; 与DM组数据比较P0.057/6/202214氧化应激指标水平氧化应激指标水平表表 3. 四组兔四组兔氧化应
6、激指标氧化应激指标水平比较水平比较组别 (n=8) CNDMDPGDPI血清SOD, U/mL 634.0268.55535.1037.08*571.3940.85609.2854.47CAT, mg/L 6.691.964.521.134.970.925.581.24MDA, nmol/mL 16.801.5623.073.06*20.112.3419.702.02MPO, U/L 53.719.2170.3715.4762.4511.7762.2113.90NO, mol/L 3.511.032.030.78*2.950.512.990.43总NOS, U/mL 858.6790.6471
7、5.0489.80733.1977.31804.1580.23组织SOD, U/mgpro 57.3410.1142.2612.3455.748.1253.609.87CAT, U/mgpro6.582.344.631.975.112.025.271.78MDA, nmol/mgpro0.550.090.690.140.630.110.620.16MPO, U/mgpro0.490.080.710.210.620.230.660.19NO, mol/gpro2.320.431.560.33*1.950.372.110.26总NOS, U/mgpro 172.5442.55130.0520.61
8、145.0820.11155.4427.67* 与CN组数据比较P0.01; 与CN组数据比较P0.05; 与DM组数据比较P0.01; 与DM组数据比较P0.057/6/202215心脏超声指标及血压比较心脏超声指标及血压比较表表 4. 四组兔心脏超声基本参数及血压比较四组兔心脏超声基本参数及血压比较组别（组别（n=8）CNDMDPGDPILAD, mm6.890.538.210.67*7.190.777.170.68LAEF, %59.128.6259.446.0457.254.8157.386.38LAAE, %33.877.6034.666.6338.135.6336.886.09LV
9、ESD, mm7.721.307.451.127.882.037.321.59LVEDD, mm12.251.3211.670.8911.541.9212.471.61IVST, mm1.920.232.950.55*2.190.432.070.39PWT, mm1.930.172.980.39*2.240.292.020.25LVEF, %72.786.0870.256.3469.275.2270.464.97E/A1.090.321.260.451.320.211.170.18E/e10.293.439.232.6710.812.019.851.49SBP, mmHg125.308.911
10、19.227.39116.006.50108.616.75*DBP, mmHg97.256.53101.106.9299.107.6890.295.84LVEDP, mmHg-7.152.18-5.223.11-6.754.37-5.502.75* 与CN组数据比较P0.01; 与CN组数据比较P0.05; 与DM组数据比较P0.01; 与DM组数据比较P0.057/6/2022168周心脏超声检查结果周心脏超声检查结果 CN组组DM组组室间隔肥厚室间隔肥厚左房扩大左房扩大DM组组7/6/202217 结结 果果( (二二) )7/6/202218心房电生理指标比较心房电生理指标比较图图 11
11、-1. 四组兔四组兔IACT测定结果比较测定结果比较 7/6/202219心房电生理指标比较心房电生理指标比较图图 11-2. 四组兔四组兔PCL250ms/200ms AERPD测定结果比较测定结果比较 7/6/202220心房电生理指标比较心房电生理指标比较 AF诱发情况：诱发出AF的动物数：CN组1只，DM组6只，DPG组2只，DPI组1只诱发出AF的次数：CN组2次，DM组23次，DPG组8次，DPI组7次诱发部位：DM组HRA刺激诱发AF5次，HLA和LLA刺激诱发AF各9次图图 11-3. 四组兔四组兔AF诱发率比较诱发率比较 7/6/202221心房电生理指标比较心房电生理指标比
12、较 图图 11-4. Burst刺激诱发刺激诱发AF发作发作7/6/202222心房电生理指标比较心房电生理指标比较 图图 11-5. S1S2刺激诱发刺激诱发AF发作发作 7/6/202223 结结 果果( (三三) )7/6/202224心房肌病理检测结果心房肌病理检测结果 表表 6. 四组兔心房肌病理检测结果比较四组兔心房肌病理检测结果比较组别 ( n=8) CNDMDPGDPILACVF, % 2.280.946.101.06*3.630.793.090.66直径, m 10.901.5513.121.0611.771.2711.091.07横截面积, m2 101.209.52134
13、.4518.24*119.8011.12115.5212.12* 与CN组数据比较P0.01; 与CN组数据比较P0.05; 与DM组数据比较P0.01; 与DM组数据比较P0.057/6/202225左房肌左房肌HE染色结果染色结果7/6/202226左房肌左房肌SR染色结果染色结果7/6/202227心房纤维化的相关性分析心房纤维化的相关性分析 图图 12-10. A：心房纤维化程度与：心房纤维化程度与血糖血糖水平呈水平呈显显著正相关著正相关(r=0.715，P0.01) B：心房纤维化程度与：心房纤维化程度与IACT呈显著正相关呈显著正相关(r=0.622，P0.05)7/6/20222
14、8 结结 果果( (四四) )7/6/202229心房肌细胞动作电位的比较心房肌细胞动作电位的比较 图图 15-2. 四组兔心房肌细胞四组兔心房肌细胞APD90及其频率适应性及其频率适应性变化变化 7/6/202230ICa,L电流密度电流密度-电压（电压（I-V）曲线）曲线 7/6/202231INa电流密度电流密度-电压（电压（I-V）曲线）曲线 7/6/202232 结结 果果( (五五) )7/6/202233心房组织心房组织TNF- mRNA表达比较表达比较 7/6/202234心房组织心房组织TLR4 mRNA表达比较表达比较 7/6/202235心房组织心房组织ERK2/pERK
15、蛋白表达比较蛋白表达比较 图 22 图 23 7/6/202236心房组织心房组织TGF-蛋白表达比较蛋白表达比较 图 24 7/6/202237心房组织心房组织NF-B p50蛋白表达比较蛋白表达比较 图 25 7/6/202238心房组织心房组织TNF-蛋白表达比较蛋白表达比较 图 26 7/6/202239心房组织心房组织TLR4蛋白表达比较蛋白表达比较 图 27 7/6/202240心房组织心房组织HSP70蛋白表达比较蛋白表达比较 图 28 7/6/202241心房组织心房组织Cav1.2蛋白表达比较蛋白表达比较 图 29 7/6/202242主要结论n一四氧嘧啶诱导形成糖尿病家兔模
16、型为胰岛破坏致胰岛素分泌严重不 足而非胰岛素抵抗引起,吡格列酮作为胰岛素增敏剂不能改善本模型 血糖及胰岛素水平，未从发挥降糖作用角度来改善心房重构n二本糖尿病模型可导致：1血清和心房组织中炎症因子及氧化应激标志物浓度升高，NF-B p50、 TNF-、TLR4和HSP70等mRNA和蛋白表达水平升高，炎症、氧化应激 反应明显增强，引起心房组织损伤2左心房内径增大，心房肌细胞直径和横截面积增大，胶原容积分数升 高，心房肌组织pERK、TGF-蛋白表达升高，心房明显纤维化3心房肌细胞ICa,L电流密度增加、INa电流密度减少，APD90及APD50延长4心房肌IACT延长、AERPD增大、AF诱发
17、率明显升高7/6/202243主要结论n三吡格列酮下调心房组织NF-B p50、TNF-、TLR4和HSP70等基 因和蛋白表达水平，降低炎症和氧化应激指标浓度，具有较强的抗炎 抗氧化应激效应n四吡格列酮减小左心房内径、细胞直径及横截面积，下调心房肌组织 纤维化指标pERK、TGF-蛋白表达，减轻糖尿病导致的心房纤维 化，一定程度上改善心房的结构重构n五吡格列酮可改善增大的IACT及AERPD等电生理参数，使AF诱发率 明显下降，可以恢复ICa,L、INa电流密度及延长的心房肌细胞APD 时程，不改变离子通道最大激活电位和反转电位，抑制糖尿病引发的 心房电重构现象7/6/202244 讨讨 论
18、论 7/6/202245导致心房重构的主要因素之一：炎症因子与抗炎介质、氧化剂与 抗氧化剂的失衡nTLR4/NF-B信号转导通路激活（炎症、氧化应激心肌损伤机制的主要通路之一）：TLR4、NF-B 、TNF-的mRNA及蛋白表达增加 TNF-过度表达引起心房肌局部炎症加重n抗炎抗氧化能力水平降低：ADP、SOD、 CAT 、 NOn应激反应代偿性蛋白表达升高：HSP70，提示HSP70的表达 量对氧化应激水平有明显指示及衡量作用DM相关相关AF的主要机制的主要机制- 炎症、氧化应激炎症、氧化应激7/6/202246n心房电生理改变：心房电生理改变： 心房间传导延迟、IACT延长，AERPD增大
19、、增加复极的不 均一性，促进心房内多个子波的形成和微折返的维持，导致 了AF诱发率的增加nAPD延长：延长：Pacher等研究显示，STZ诱导的DM大鼠心房细胞APD90较正常组明 显延长nICa,L ：8周高血糖状态能够引起动物心肌细胞Ca2+浓度发生变化。 Ca2+通过L型钙通道内流增加，Ca2+-ATP酶活性下降，肌浆网重吸收Ca2+能力降低，引发细胞内Ca2+超载，这可能是DM早期Ca2+通道改变的特点。如果钙超载时间延长逐渐加重，对ICa,L活性逐渐产生负反馈作用可使ICa,L减低，引起AERP和APD缩短，AP平台期消失以及AERP频率适应性丧失，加重电重构的恶化nINa：心肌细胞
20、0相上升速率下降，导致心房肌CV减慢并出现传导阻滞，增加 了心房肌传导不均一性，有利于折返的形成；同时使折返波的波长减小，心房内所容纳的折返环数目增多，从而出现程序电刺激所致的AF诱发增加并延长AF的持续时间；Kume等报道Ca2+超载可以下调INa的基因表达导致其电流密度降低，共同构成离子通道重构的特征性表现，这可能也是本研究DM组INa电流密度下降的主要原因之一DM相关相关AF的主要机制的主要机制- 心房电重构心房电重构7/6/202247主要影响因素：n持续高血糖：与心房纤维化呈明显正相关；nTGF-过度表达：合成促心房折返的细胞外基质，心房易损性nTLR4-MAPK-ERK信号转导通路
21、激活：心房ERK发生磷酸化参与AF早期 心房纤维化演变过程n心房扩大： AF的独立危险因素，AF发作时间、AF诱发率DM相关相关AF的主要机制的主要机制- 心房结构重构心房结构重构心房扩大AERP空间离散度增大 心房局部传导延迟、各向异性增加 心房表面积增大、容纳折返子波心心房房颤颤动动激活AT1R-MAPK-ERK信号通路7/6/202248n抑制TLR4/NF-B信号转导通路：吡格列酮抗炎作用的靶点 对抗NF-B的转录激活作用，抑制促炎性细胞因子TNF-的分 泌，减少IL-1的释放，并减少氧自由基的产生n提高保护性因子ADP水平，发挥ADP对炎症反应的负性调控作用n提高SOD及NO活性，减低高血糖诱导的ROS，下调升高的MDA水平n直接、非胰岛素依赖的血管舒张作用n抑制心肌肥厚，改善平滑肌细胞增生n抑制ERK信号通路，减轻心房间质纤维化程度n抑制ICa,L、上调INa，改善离子通道重构吡格列酮抑制心房重构和吡格列酮抑制心房重构和AF发生的主要机制发生的主要机制7/6/202249谢谢 谢！谢！50 结束语结束语