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1、2.镇痛镇痛作用作用特点特点:（1）对痛觉有高度选择性，对痛觉有高度选择性，镇痛时意识清醒，镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。其他感觉不受影响。（2）镇痛作用强大，对各种疼痛有效；）镇痛作用强大，对各种疼痛有效；（3）镇痛同时伴有镇静作用；）镇痛同时伴有镇静作用；（4）属于麻醉性镇痛药，易成瘾；为）属于麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家管国家管制药品制药品。1. A环环3位上的位上的-OH-OH被甲基取代，被甲基取代，则镇痛作用减弱，如可待因。则镇痛作用减弱，如可待因。 2. 17位侧链上的甲基被丙烯位侧链上的甲基被丙烯基取代，基取代，镇痛作用减弱，并成镇痛作用减弱，并成为吗啡的拮抗剂。为吗啡的拮抗
2、剂。【构效关系】【构效关系】【化学结构】【化学结构】由四个双键的氢化菲核与由四个双键的氢化菲核与N-甲基哌啶环稠合而成甲基哌啶环稠合而成; ;其其A环和环和B环由氧桥连接。环由氧桥连接。 ACBABC作用部位：镇痛镇痛丘脑、脑室、导水管周围灰质丘脑、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区。及脊髓胶质区。缩瞳缩瞳中脑盖前核中脑盖前核镇镇咳、呼吸抑制咳、呼吸抑制延脑的孤束核延脑的孤束核镇静镇静边缘系统边缘系统欣快感欣快感蓝斑核蓝斑核作用部位与受体受体 阿片受体的发现，提示脑内可能存在相应阿片受体的发现，提示脑内可能存在相应的内源性阿片样物质。的内源性阿片样物质。 从脑内分离出两种五肽，即脑啡肽从脑内分离
3、出两种五肽，即脑啡肽（甲硫氨甲硫氨和亮氨酸和亮氨酸 ）、内啡肽，称为内源性阿片样肽，、内啡肽，称为内源性阿片样肽，具抗痛系统作用。具抗痛系统作用。 1973 1973 年国外学者用放射性标记的方法证实大年国外学者用放射性标记的方法证实大鼠脑内阿片受体的存在。分布广泛而不均匀。阿鼠脑内阿片受体的存在。分布广泛而不均匀。阿片受体可分为：片受体可分为： 、 、 三种亚型三种亚型。激动后可产。激动后可产生不同的效应生不同的效应 1992 1992 年阿片受体分子克隆成功。年阿片受体分子克隆成功。 【体内过程】【体内过程】1. 口服有明显首过效应，生物利用度低，口服有明显首过效应，生物利用度低，常注射给
4、药；常注射给药；2. 仅有少量透过血脑屏障进入中枢发挥仅有少量透过血脑屏障进入中枢发挥作用，并可通过胎盘进入胎儿体内；作用，并可通过胎盘进入胎儿体内； 3. 主要在肝内与葡萄糖醛酸结合失效；主要在肝内与葡萄糖醛酸结合失效；4. 大部分经肾排泄，少量经乳腺排泄。大部分经肾排泄，少量经乳腺排泄。【药理作用药理作用】 (1)镇痛、镇静镇痛、镇静 特点：特点： 皮下注射皮下注射5-10mg，即可明，即可明显减轻或消除疼痛；显减轻或消除疼痛； 有明显的镇静作用有明显的镇静作用; 多次用药产生多次用药产生欣快感。欣快感。机理：机理： 吗啡与阿吗啡与阿片受体结合，片受体结合，兴奋阿片受体，兴奋阿片受体，抑制
5、感觉神经抑制感觉神经末梢释放末梢释放P P物物质，阻断痛觉质，阻断痛觉冲动传导，产冲动传导，产生中枢性镇痛生中枢性镇痛作用。作用。 图15-2 含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质，从而阻止痛觉冲动传入脑内。(2)(2)抑制呼吸抑制呼吸 机理机理: : 直接抑制呼吸中枢直接抑制呼吸中枢；降低呼降低呼吸中枢对吸中枢对COCO2 2的敏感性。的敏感性。(3)(3)镇咳作用：作用强。抑制延脑咳镇咳作用：作用强。抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。嗽中枢，使咳嗽反射消失。(4)(4)其他其他 缩瞳：针尖样瞳孔为吗啡
6、缩瞳：针尖样瞳孔为吗啡中毒特征。中毒特征。催吐。催吐。以上均以上均可用吗啡拮抗剂纳洛酮对抗。可用吗啡拮抗剂纳洛酮对抗。（1）消化系统：）消化系统：止泻及致便秘的作用。止泻及致便秘的作用。 原因：原因： 兴奋胃肠平滑肌，提高其张力兴奋胃肠平滑肌，提高其张力; (2) 抑制消化液的分泌，使食物消化延抑制消化液的分泌，使食物消化延缓缓;(3) 抑制抑制CNS，使排便反射减少，使排便反射减少.2外周作用外周作用 （2 2）收缩胆道平滑肌：收缩胆道平滑肌：胆道奥狄氏括约肌收缩，胆道奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压力增加，胆道排空受阻，胆囊内压力增加，诱发胆绞痛诱发胆绞痛。阿托品可缓解。阿托品可缓
7、解。 （4）其他：收缩平滑肌(支气管、膀胱括约肌)；导致支哮、尿潴留。 （3）(1)降压作用：降压作用：扩张容量血管及阻力血管；扩张容量血管及阻力血管；抑制血管运动中枢；抑制血管运动中枢；释放组胺。释放组胺。(2)(2)升高颅内压：升高颅内压：因抑制呼吸，引起因抑制呼吸，引起COCO2 2蓄积蓄积而致脑血管扩张。而致脑血管扩张。【临床应用临床应用】 l. l.各种急性剧痛：各种急性剧痛： 如严重创伤、癌如严重创伤、癌症晚期、术后及烧伤；胆绞症晚期、术后及烧伤；胆绞 痛、肾绞痛、肾绞痛宜合用阿托品。痛宜合用阿托品。 2. 2.心源性哮喘（左心衰竭突发性的急心源性哮喘（左心衰竭突发性的急性肺水肿而
8、致的呼吸困难）：性肺水肿而致的呼吸困难）： iv iv 吗啡。吗啡。 机制机制 (1) (1)降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性，使的敏感性，使呼吸频率减慢；呼吸频率减慢； (2)(2)扩张外周血管，减少回心血量，减扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏前后负荷；轻心脏前后负荷； (3)(3)镇静作用有利于消除心脏病人烦躁、镇静作用有利于消除心脏病人烦躁、焦虑情绪。焦虑情绪。3.3.用于消耗性腹泻，选用阿片酊或用于消耗性腹泻，选用阿片酊或复方樟脑酊。复方樟脑酊。【不良反应不良反应】 1. 1. 常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡、体位性
9、低血压；排尿困难、嗜睡、体位性低血压； 成瘾的治疗：常用“替代疗法”帮助患者脱瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物序贯交替使用。2. 2. 耐受性及成瘾性：耐受性及成瘾性：连续多次用药易连续多次用药易产生，一旦停药即出现戒断症状。应连产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。续用药不超过一周。3. 3. 急性中毒：大剂量时可出现血压下急性中毒：大剂量时可出现血压下降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。样瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。主要原因。 措施：措施：可注射吗啡拮抗药可注射吗啡拮抗药纳洛酮。纳洛酮。人工呼
10、吸、给氧抢救。人工呼吸、给氧抢救。 【禁忌症禁忌症】 分娩止痛及哺乳妇女、支气管分娩止痛及哺乳妇女、支气管哮喘及肺心病患者哮喘及肺心病患者（因（因收缩支气管及抑收缩支气管及抑制呼吸制呼吸）、 颅脑损伤所致颅内压增颅脑损伤所致颅内压增高及肝功能严重减退患者。高及肝功能严重减退患者。【特点】【特点】1. 1. 在体内脱甲基转化为吗啡后才产生作用；在体内脱甲基转化为吗啡后才产生作用；2. 2. 镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/101/10；3. 3. 镇咳作用是吗啡的镇咳作用是吗啡的1/41/4；4. 4. 镇静、抑制呼吸作用比吗啡弱；镇静、抑制呼吸作用比吗啡弱；5. 5. 成瘾性比吗啡小。成瘾
11、性比吗啡小。6. 6. 用于中等疼痛和中枢性镇咳。用于中等疼痛和中枢性镇咳。第二节第二节人工合成的阿片类镇痛药人工合成的阿片类镇痛药 【特点】【特点】1. 镇痛、镇静作用时间比吗啡短，镇痛作用镇痛、镇静作用时间比吗啡短，镇痛作用为吗啡的为吗啡的1/10；抑制呼吸作用似吗啡，成瘾性小于吗啡；抑制呼吸作用似吗啡，成瘾性小于吗啡；无镇咳、缩瞳作用；无镇咳、缩瞳作用；4. 无止泻、致便秘作用；无止泻、致便秘作用；5. 不延缓产程。不延缓产程。【用途】【用途】1. 1. 剧痛：如术后、创伤、烧伤、晚期癌痛等；剧痛：如术后、创伤、烧伤、晚期癌痛等；2. 2. 代替吗啡用于心源性哮喘代替吗啡用于心源性哮喘3
12、. 3. 麻醉前给药：可消除患者手术前紧张、麻醉前给药：可消除患者手术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量。恐惧情绪，减少麻醉药用量。4. 4. 人工冬眠：人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪合用与氯丙嗪、异丙嗪合用于人于人工冬眠疗法。工冬眠疗法。镇痛药镇痛药成瘾吗啡度冷丁，镇痛镇静抑呼吸。成瘾吗啡度冷丁，镇痛镇静抑呼吸。镇咳常用可待因，绞痛配伍阿托品。镇咳常用可待因，绞痛配伍阿托品。美沙酮美沙酮 1. p.o与注射均有效与注射均有效 2. 镇痛：强度与持续时间与吗啡相当；耐受性镇痛：强度与持续时间与吗啡相当；耐受性与成瘾性产生较慢；戒断症状略轻且易于治疗。与成瘾性产生较慢；戒断症状略轻且易于治疗。 3.
13、多次用药有明显镇静作用。多次用药有明显镇静作用。 4. 抑制呼吸、缩瞳、便秘及收缩胆道平滑肌比抑制呼吸、缩瞳、便秘及收缩胆道平滑肌比吗啡弱。吗啡弱。 5. 适用于创伤、手术及晚期癌症所致剧痛，也适用于创伤、手术及晚期癌症所致剧痛，也用于戒毒。用于戒毒。t1/2 35 h 。芬太尼芬太尼 镇痛比吗啡强镇痛比吗啡强80倍，可用于各种剧痛。倍，可用于各种剧痛。也可产生欣快感、呼吸抑制和依赖性，大也可产生欣快感、呼吸抑制和依赖性，大剂量产生肌肉僵直。剂量产生肌肉僵直。与全麻或局麻药合用，可减少麻醉药用量。与全麻或局麻药合用，可减少麻醉药用量。不良反应可用纳洛酮对抗。不良反应可用纳洛酮对抗。 禁忌禁忌
14、支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑外伤引支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑外伤引起的昏迷患者。起的昏迷患者。第三节第三节 阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 喷喷 他他 佐佐 辛辛(pentazocine) 又名又名镇痛新镇痛新。 激动受体激动受体，而拮抗而拮抗受体，镇痛效受体，镇痛效力为吗啡的力为吗啡的1/3，属于部分激动药，属于部分激动药,可减弱可减弱吗啡的镇痛作用，促发阿片类成瘾者的吗啡的镇痛作用，促发阿片类成瘾者的戒断症状。戒断症状。 呼吸抑制小，成瘾性小，呼吸抑制小，成瘾性小， 可提高血降可提高血降NA水平，水平，BP 。对胆道括约。对胆道括约肌作用较弱。肌作用较弱。 用于各种慢性剧痛，有个体差异。用
15、于各种慢性剧痛，有个体差异。第四节第四节其他镇痛药其他镇痛药 rotundinerotundine，延胡索乙素），延胡索乙素）（ 罗通定为植物玄胡（元胡）的有效成分，罗通定为植物玄胡（元胡）的有效成分，有活血散瘀、行气止痛之功。是消旋四氢有活血散瘀、行气止痛之功。是消旋四氢巴马汀的左旋体。巴马汀的左旋体。【机制机制】 通过阻断脑内通过阻断脑内多巴胺多巴胺受体，也可促进脑受体，也可促进脑啡肽和内啡肽的释放，产生明显的镇静和镇啡肽和内啡肽的释放，产生明显的镇静和镇痛作用。与阿片受体无关。痛作用。与阿片受体无关。3. 3. 用于胃肠及肝胆系统等内科疾病引起用于胃肠及肝胆系统等内科疾病引起的钝痛，也用
16、于痛经及分娩止痛，对产的钝痛，也用于痛经及分娩止痛，对产程及胎儿均无影响。程及胎儿均无影响。4. 4. 镇静和安定作用镇静和安定作用，用于疼痛性失眠；，用于疼痛性失眠；5. 5. 不良反应小，无成瘾性。不良反应小，无成瘾性。【特点】【特点】 1. 1. 口服吸收好；口服吸收好；2. 2. 镇痛作用小于度冷丁，治疗慢性持镇痛作用小于度冷丁，治疗慢性持续性钝痛效果好，对锐痛疗效差。续性钝痛效果好，对锐痛疗效差。【药理作用药理作用】 纳洛酮（纳洛酮（naloxonenaloxone）的化构与吗啡相似，对阿片）的化构与吗啡相似，对阿片受体有竞争性拮抗作用，能快速对抗阿片类药物过受体有竞争性拮抗作用，能快速对抗阿片类药物过量中毒。量中毒。 纳曲酮口服生物利用度及维持时间好于纳洛酮。纳曲酮口服生物利用度及维持时间好于纳洛酮。【临床【临床应用应用】 主要用于吗啡类及酒精类急性中毒，主要用于吗啡类及酒精类急性中毒，解除呼吸抑解除呼吸抑制及中枢抑制症状，制及中枢抑制症状，也用于也用于吸毒成瘾患者的诊断。吸毒成瘾患者的诊断。纳洛酮也是重要的工具药。纳洛酮也是重要的工具药。第五节第五节阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药