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1、动脉粥样硬化动脉粥样硬化 （atherosclerosis, AS）动脉内膜有脂质沉积动脉内膜有脂质沉积平滑肌细胞及纤维成分增生平滑肌细胞及纤维成分增生斑块内部组织崩解与沉积的脂质结斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质合，形成粥样物质AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的斑块中有大量脂质聚集，浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白。脂质主要来源于低密度脂蛋白。 脂质浸润学说脂质浸润学说 当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损伤部位，与白细胞一起形成血栓。伤部位，与白细胞一起形成血栓。血栓形成学说血栓形成学说内皮细胞损伤内皮细胞损伤损伤反应学说损伤反应学说 单核细胞单核细
2、胞 巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞生长因子生长因子平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖三、血浆脂蛋白在三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用发生中的作用 （三）（三）LDLLDL在在ASAS发生中的作用发生中的作用 （1 1） LDLLDL受体途径受体途径 游离胆固醇在调节细胞内代谢中的游离胆固醇在调节细胞内代谢中的作用：作用：（1）抑制细胞本身胆固醇的合成；）抑制细胞本身胆固醇的合成；（2）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；（3）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分；）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分；（4）使）使LDL受体数目减少，即受体数目减少，即LDL受体受体的下调。的下调。家族性高胆
3、固醇血症家族性高胆固醇血症（familiar hypercholesterolemiafamiliar hypercholesterolemia，FHFH）常染色体显性遗传性疾病，由于常染色体显性遗传性疾病，由于LDLLDL受体基因受体基因发生突变使发生突变使LDLLDL受体数量减少或缺失而引起。受体数量减少或缺失而引起。（2 2） 清道夫受体途径清道夫受体途径 体外用体外用125125I I标记的乙酰标记的乙酰LDLLDL（acLDLacLDL）研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异性的性的acLDLacLDL受体，称为受体，称为清道夫受体清道夫受体。 除巨噬细
4、胞外，血管内皮细除巨噬细胞外，血管内皮细胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有清道夫受体表达。清道夫受体表达。（3 3）氧化修饰低密度脂蛋白（）氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDLoxLDL）在在ASAS发生中的作用发生中的作用 大量研究结果证明，在体内有大量研究结果证明，在体内有oxLDL的存在：的存在：在家兔和人的粥样硬化斑块中提取在家兔和人的粥样硬化斑块中提取的脂蛋白成份含有的脂蛋白成份含有oxLDL;应用免疫组化方法，利用抗应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的的抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在oxLDL，而正常动脉壁不存在，而正常动脉壁不存
5、在;在动物和人血清中已发现能与在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体反应的自身抗体;通过使用抗氧化剂阻止通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化的氧化修饰能减轻粥样硬化斑块形成。修饰能减轻粥样硬化斑块形成。ox-LDL致致AS的机制的机制 经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，使巨噬细胞转变为泡沫细胞使巨噬细胞转变为泡沫细胞;对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;促使单核细胞对内皮细胞的粘促使单核细胞对内皮细胞的粘附，并促使其向巨噬细胞转化附，并促使其向巨噬细胞转化;直接引起血小板的聚集，促进直接引起血小板的聚集，促进血栓的形成。血栓的形成
6、。（四）脂蛋白（四）脂蛋白(a)在在AS发生中的作用发生中的作用 脂蛋白脂蛋白(a)Lp(a)是一种与是一种与LDL相似的相似的脂蛋白，除含有脂蛋白，除含有apoB外，还含有一种独特外，还含有一种独特的的apo(a)。 Lp(a)Lp(a)的病理作用主要是致血的病理作用主要是致血栓形成和致动脉粥样硬化作用。栓形成和致动脉粥样硬化作用。 在在apo(a)apo(a)分子的羧基端包含一分子的羧基端包含一个蛋白酶样的区域，它与纤溶酶原个蛋白酶样的区域，它与纤溶酶原（PgPg）相似。）相似。LP(a)致致AS的机制可能是的机制可能是:LP(a)可与可与Pg竞争对竞争对Pg受体的结合，受体的结合，抑制内
7、皮细胞表面纤溶酶的产生，促抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生，促使血栓形成使血栓形成;进入动脉壁的进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚与氨基葡聚糖结合，形成的复合物被巨噬细胞糖结合，形成的复合物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。（五）（五）HDLHDL在在ASAS发生中的作用发生中的作用 大量流行病学调查，临床病理大量流行病学调查，临床病理和药物研究及动物实验均表明和药物研究及动物实验均表明HDL有抗有抗AS作用。作用。HDL抗抗AS的作用机制的作用机制胆固醇逆向转运胆固醇逆向转运 动物实验和临床研究发现，动物实验和临床研究发现，HDL可将细胞中的胆固醇转运出来。可
8、将细胞中的胆固醇转运出来。 HDL抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖 LDL能刺激平滑肌细胞增殖，能刺激平滑肌细胞增殖，HDL能能减少平滑肌细胞摄取减少平滑肌细胞摄取LDL，从而抑制平滑，从而抑制平滑肌细胞增殖。肌细胞增殖。HDL对动脉壁内皮细胞的保护作用对动脉壁内皮细胞的保护作用 体外实验表明，无体外实验表明，无HDL存在时，存在时，细胞生长缓慢且存活时间短；有细胞生长缓慢且存活时间短；有HDL存在时，细胞生长快且存活时间长。存在时，细胞生长快且存活时间长。 HDL抑制血小板聚集抑制血小板聚集 前列环素（前列环素（PGI2）由血管内皮细）由血管内皮细胞合成释放，能抑
9、制血小板聚集。胞合成释放，能抑制血小板聚集。 HDL可增加可增加PGI2的合成。的合成。（3）氧化型）氧化型HDL在在AS发生中的作用发生中的作用 氧化型氧化型HDL从细胞中转运胆固醇能从细胞中转运胆固醇能力显著低于天然力显著低于天然HDL，氧化型，氧化型HDL可可促使血管平滑肌细胞增殖。促使血管平滑肌细胞增殖。四、血管内皮细胞在四、血管内皮细胞在AS发生中的作用发生中的作用（一）血管内皮损伤与（一）血管内皮损伤与AS 内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁。内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁。 （二）血管内皮功能变化与（二）血管内皮功能变化与AS（1） 内皮功能变化对内皮功能变化对EDRF/NO的影
10、响的影响 内皮细胞通过分泌内皮源性舒张因内皮细胞通过分泌内皮源性舒张因子（子（EDRF/NO）来调节血管张力。）来调节血管张力。 NOS底物缺乏、底物缺乏、NOS表达异常、表达异常、NO破坏增加等因素均可导致破坏增加等因素均可导致NO减少。减少。 高脂血症时，动脉血管内皮高脂血症时，动脉血管内皮氧自由基产生增多，这些氧自氧自由基产生增多，这些氧自由基使由基使NO氧化降解增加。氧化降解增加。 NO除了能导致血管扩张外，还可除了能导致血管扩张外，还可防止血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞防止血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖及增殖及LDL的氧化修饰。的氧化修饰。（2）内皮功能变化对血管平滑肌细胞）内皮
11、功能变化对血管平滑肌细胞增殖的影响增殖的影响 高脂血症使内皮细胞脱落，动脉中高脂血症使内皮细胞脱落，动脉中膜平滑肌细胞增殖，而受损内皮细胞一膜平滑肌细胞增殖，而受损内皮细胞一旦修复，平滑肌细胞的增殖便停止。旦修复，平滑肌细胞的增殖便停止。 无细胞源无细胞源 性血清性血清平滑肌细胞平滑肌细胞无细胞血清无细胞血清内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞 体外培养的人脐静脉、牛、猪等体外培养的人脐静脉、牛、猪等主动脉的内皮细胞均可产生对平滑肌主动脉的内皮细胞均可产生对平滑肌细胞增殖有促进作用的多肽因子。细胞增殖有促进作用的多肽因子。 （3） 内皮细胞功能变化对血液单核细内皮细胞功能变化对血液单核细胞粘附
12、性的影响胞粘附性的影响 内皮细胞可产生对单核细胞具有趋内皮细胞可产生对单核细胞具有趋化性物质，如单核细胞趋化蛋白化性物质，如单核细胞趋化蛋白-1。（4） 内皮功能变化促进平滑肌细胞和巨内皮功能变化促进平滑肌细胞和巨噬细胞的脂蛋白代谢噬细胞的脂蛋白代谢 内皮细胞与平滑肌细胞共同培养时，内皮细胞与平滑肌细胞共同培养时，可使平滑肌细胞可使平滑肌细胞LDL受体的数目增加二倍受体的数目增加二倍以上。以上。五、血管平滑肌细胞在五、血管平滑肌细胞在AS发生中的作用发生中的作用（一）血管平滑肌细胞的两种表型（一）血管平滑肌细胞的两种表型 血管平滑肌细胞根据功能状态，可血管平滑肌细胞根据功能状态，可分为收缩型和
13、合成型。前者主司收缩功分为收缩型和合成型。前者主司收缩功能，后者主司合成功能。能，后者主司合成功能。收缩型平滑肌细胞胞浆富含肌丝收缩型平滑肌细胞胞浆富含肌丝束，肌丝占胞浆体积的束，肌丝占胞浆体积的70%以上；以上；合成型平滑肌细胞内肌浆网等细胞器合成型平滑肌细胞内肌浆网等细胞器丰富，细胞器占胞浆体积的丰富，细胞器占胞浆体积的70%以上；以上；收缩型平滑肌细胞对生长因子刺激收缩型平滑肌细胞对生长因子刺激反应性低，不迁移，不增生；合成形反应性低，不迁移，不增生；合成形平滑肌细胞可迁移，增殖活跃。平滑肌细胞可迁移，增殖活跃。（二）影响平滑肌细胞增殖的因素（二）影响平滑肌细胞增殖的因素1、血小板源性生
14、长因子（、血小板源性生长因子（PDGF） 无细胞血浆无细胞血浆分离的血清分离的血清细胞很少分裂细胞很少分裂全血分离的血清全血分离的血清细胞增殖明显细胞增殖明显无细胞血浆无细胞血浆分离的血清分离的血清血小板血小板细胞增殖明显细胞增殖明显PDGF在斑块形成中的作用在斑块形成中的作用趋化中膜平滑肌细胞，使之向内趋化中膜平滑肌细胞，使之向内膜迁移，同时出现表型的改变；膜迁移，同时出现表型的改变；促进平滑肌细胞的分裂、增殖；促进平滑肌细胞的分裂、增殖；促进平滑肌细胞衍变为肌源性泡沫细胞。促进平滑肌细胞衍变为肌源性泡沫细胞。2. 血管紧张素血管紧张素-（Ang-） 血管壁内存在独立的局部肾素血管壁内存在独立的局部肾素-血血管紧张素系统（管紧张素系统（RAS）。）。Ang-可显著可显著促进平滑肌细胞增殖和肥大。促进平滑肌细胞增殖和肥大。