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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date辽宁省药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则辽宁省药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则一、指导原则1、本指导原则适用于药品GMP认证、跟踪检查等缺陷项目的整改。2、企业整改时应按照药品GMP理念，深入分析缺陷产生原因，对现场检查所发现的缺陷进行风险评估，区分缺陷是否属于系统性缺陷，举一反三，措施得当
2、，确保整改到位。3、企业自检发现缺陷项目的整改也可参照此原则实施。二、缺陷整改程序1、药品GMP认证整改程序。受检企业应在现场检查结束后对存在的缺陷立即开展整改工作，形成缺陷整改报告，原则上应在1个月内将整改报告报送至企业所在地市局。市局现场确认企业缺陷整改情况，原则上应在10个工作日内形成缺陷整改确认报告。企业应将药品GMP认证缺陷整改报告、市局缺陷整改确认报告及时报送至省药品认证中心。现场检查过程中发现的缺陷如无法在规定时限内完成整改，企业可针对缺陷情况报送相应的整改计划。中心依据风险评估原则,结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定,通过评估企业缺陷整改情况，发现企业缺陷措施不足或可能
3、存在严重缺陷的,中心可依据药品生产质量管理规范认证管理办法规定组织检查组对缺陷整改情况进行现场核实。企业上报整改计划的,依据风险等级,可作为跟踪检查的选择依据。2、药品GMP跟踪检查整改程序。相关时限及程序参照药品GMP认证整改程序执行。企业应将跟踪缺陷整改报告、市局缺陷整改确认报告报送至省局药品生产监管处。三、缺陷整改报告要求1、整改报告的基本要求（1）整改报告由正文和附件两部分组成。正文部分至少应包括：缺陷的描述、缺陷内部沟通、缺陷原因的分析、缺陷的风险评估、纠正及预防措施、采取措施后的有效性评价、整改完成情况。正文部分表述可以是文字，也可以采用以下表格形式（表1）。表1整改正文表序号缺陷
4、描述缺陷内部沟通缺陷原因缺陷风险评估CAPA整改完成情况1.2.3.附件部分应是与正文中每个缺陷相对应的证明性材料。（2）整改报告应针对缺陷项目，内容真实完整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映企业的整改落实情况，并加盖企业公章（每页或骑缝章）。2、整改报告的具体要求（1）整改报告正文的具体要求缺陷描述。企业可提供不合格项目情况表复印件，并针对相应的缺陷进行详细的描述，如发生的时间、地点、数据、具体情节及相关人员等，文字表达应准确无误。缺陷内部沟通。企业产生的缺陷需要在内部进行沟通，以便各个部门能及时对缺陷进行分析，沟通过程在整改报告中以文字形式体现。可附表体现（例如表2）。表2
5、缺陷内部沟通表会议时间会议地点级别主持人与会人员会议议题会议纪要会议总结备注缺陷原因分析。企业应对缺陷产生的原因进行分析，分析要深入查找缺陷发生的根本原因：1）如涉及软件的，应分析是否制订了相应的文件；相应的文件内容是否完善、合理；相关文件是否进行了培训；员工是否按照文件要求操作；质量管理部门是否进行了有效的监督控制。2）涉及硬件的，主要从设计选型、施工安装、日常维护、验证等进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。3）涉及人员的，是否配备了足够的人员、相关人员是否胜任该岗位的需要、相关人员是否接受了应有的培训、培训的内容是否已被熟练掌握。缺陷的风险评估。企业应对涉及的缺陷逐条进行风险评估，风
6、险评估可采用FMEA（失效模式与影响分析）方法，也可采用其他评估方法。FMEA法风险评估要素如下：1）该缺陷产生的直接后果，对产品质量是否产生直接的不良影响或潜在的影响。即严重性(S)2）该缺陷可能发生的频率的高低。即重现性（O）3）该缺陷是否易被观察或检测到。即可检测性（D）4）通过以上三个指标判断该缺陷的风险系数RPN5）企业应评估该缺陷涉及的范围，是否涉及本次检查范围外的产品。6）形成最终的评估结果，依据风险系数评定缺陷风险等级。纠正及预防措施。具体应包含以下内容：1）企业根据风险评估的结果，针对缺陷产生原因，在企业内部进行全面排查，举一反三，分析关联性环节是否存在同样问题，如相邻批次、
7、其他车间相同工序等，提出采取或拟采取的纠正措施；对有可能再次发生的缺陷提出明确的预防性措施，以防止此类缺陷的再次发生。2）采取的整改措施和预防措施应明确相关的责任部门和责任人，并明确完成时间。3) 如评估认为缺陷对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括停止生产、拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。具体应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售流向等内容。整改完成情况。企业应明确整改是否已全部完成，完成责任部门，人员及完成的时间。如采取的纠正预防措施短期内不能完成，可上报整改计划，明确整改方案及完成时间。采取措施后的有效性评价。企业应简要描述采取的措施是
8、否可有效杜绝缺陷再次发生。（2）整改报告附件的具体要求附件中应提供已（拟）采取的纠正措施或预防措施的证明性材料：1）涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的任免文件、相关人员的资质证明、人员工作经历复印件。2）涉及人员培训的，应提供相应的培训计划、培训签到、培训记录（包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果）、培训效果评估等。3）涉及文件规程的，应按照企业文件起草、修订文件要求执行。提供新起草或修订的文件复印件，修订的还应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。4）涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料
9、，在规定时间无法完成的，如涉及验证的。提供经审批的验证方案及预计完成的计划表。5）涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在规定时间无法完成的，应提供相应的研究验证方案以及预计的完成计划表。6）涉及计量校验的应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间无法完成的，应提供相应的文字说明以及预计的完成计划表。7）涉及标识的，应提供改正前、后反映标识状况的照片或证明材料。8）涉及验证的，应提供相应的验证报告。在规定时间无法完成的，应提供相应的验证方案以及预计的完成期限。9）涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验结果或稳定性试验方案以及预计的完成时间。10）涉及有关行政
10、监管内容的，如备案，应提供相应的证明文件等。3、以下为缺陷整改不完善的案例，仅供企业整改及市局在缺陷确认工作中参考。【缺陷整改案例1】某原料药生产在接受认证现场检查时发现一般缺陷：-吡咯烷酮含量企业内控标准低于国家标准。【企业整改措施】1、修订-吡咯烷酮质量标准，在内控标准中将含量由98%变更为98.5%，水分由0.5%变更为0.2%，杂质总量由2.0%变更为1.50%。并且增加国家标准中规定的个别项目。2、培训修订后的质量标准。3、质量检验中心根据修订后的质量标准修订检验规程及检验记录、检验报告。以上整改企业均提供了相关的附件。【整改存在的问题】1、企业未对该缺陷进行相应的风险评估，即-吡咯
11、烷酮物料在原料药生产工艺中的用途，投料量的大小，用于原料药合成反应中的哪个阶段，该物料对最终产品质量影响程度的大小。如：-吡咯烷酮在吡拉西坦生产过程中用于成盐反应，其投料量指的是折干折纯后投料（262.0/256.76kg）。且其反应步骤为整个工艺反应的第一步，对最终精制工序影响程度不大。且企业日常监控吡拉西坦最终原料的杂质控制。因此，企业制定的内控标准略低于国家标准，在不影响中间产品质量的基础上，对最终产品的影响程度较小，因此检查组将此评定为一般缺陷。2、企业未对该物料的历史购进情况、检验情况、使用情况进行分析，如过去一年以来购进几批物料，实际的检验结果是否符合国家标准相关要求，以上物料是否
12、均已用于产品的生产，共生产了几批产品，最终产品是否符合企业内控标准，是否均已放行销售等。3、企业未对该物料是否用于其它产品，以及在其它产品中的用途、用量、反应阶段等进行相应的说明。【缺陷整改案例2】1. 企业纯化水系统采用循环方式运行，2015年1月27日21时至1月28日3时连续出现流量低位报警（1.0m/s），企业未提供相关处理记录。（第二百五十条）【企业整改措施】1企业关于该项缺陷的描述。2015年1月28日，制水岗位人员上班后现场检查发现，1月27日21时至1月28日3时纯化水控制系统发现流量低限报警。2企业关于该缺陷的原因分析。 本次偏差发生在凌晨阶段，制水岗位人员认为夜间车间用电量
13、较少，电压过高导致变频器出现问题，制水岗位人员在未告知QA的情况下，对纯化水进行重新制备，但未按偏差管理规定进行上报。3企业关于该缺陷的风险评估。回水流速过低，并持续较长时间，对纯化水质量有影响。4企业关于该缺陷采取的整改措施。4.1 纠正措施 相关部门按照偏差管理流程组织进行偏差根本原因调查，对纯化水系统使用和清洁SOP进行修订，增加“流速1m/s”的控制；对工艺用水监控SOP也进行相关内容的修订，明确制药用水系统参数的监控方法。将系统中纯化水放掉，重新制备纯化水，并检验合格后使用。4.2 预防措施 对相关岗位人员进行修订后文件及偏差管理SOP的培训考核。【整改存在的问题】1、企业偏差调查中未体现流量报警过程中流速的具体值，如流速过低，可能会造成微生物滋生，企业应视具体数值评估缺陷风险等级。2、企业仅在工艺用水监控SOP中增加了纠偏限度，但未设置警戒限度，预防措施不足。3、未对报警期间车间生产状态进行说明。未体现企业内部进行全面排查的过程。-