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1、,第十一章蛋白质结构与预测,O、背景知识,蛋白质组成单位-氨基酸,摘自施蕴渝讲稿,摘自施蕴渝讲稿,稳定蛋白质三维结构的作用力:氢键、范德华力、静电作用、疏水作用、二硫键等,氢键,引起氢键的部分原子基团,氢键,范德华力,静电作用,疏水作用,二硫键,三种不同的蛋白结构类型:纤维蛋白（如胶原质）;球状蛋白，它往往存在于如细胞质和细胞外液等水性溶剂中；内在膜蛋白，它存在于生物膜的脂质环境当中。,一、结构类型和概念模型,1、三种不同的蛋白结构类型,球状蛋白中，线性氨基酸多聚体折叠成球状的紧凑形状从而形成一种三维结构。球状蛋白在水性溶剂中往往是可溶的，其折叠受疏水效应控制，疏水效应使疏水氨基酸侧链朝向蛋白
2、质的结构核心，远离溶剂。,2、球状蛋白,球状蛋白,球蛋白通常包含规则的二级结构的元件，如-helices(H)和-strands(EorB).-helices由每个氨基酸的主链上的CO功能团和氨基酸沿着螺旋的四个残基上的H-N功能团之间的氢键来稳定。-strands由主链上的残基与多肽其他部分形成的链中的残基连接形成的。这意味着单一链不能孤立地存在，它在空间上总是与至少另一条链相邻。这种由连续的、空间上相邻的、以氢键相连的链形成的扭曲的折叠结构被称为折叠片。,3、二级、三级和四级结构,SecondaryStructure,-helix,-strand,TertiaryStructure,三级结
3、构是单一多肽链的完全三维原子结构。它可以被看作是二级结构元件的组合，二级元件之间由主要存在于蛋白质表面的不规则回环(C，coils)连接。,coils,QuarternaryStructure,几种三级结构可以组装起来形成生物学功能上的四级结构。,内在膜蛋白是生物信号和跨膜运输系统的关键元件。这些蛋白存在于生物脂质膜中，遵循与球状蛋白不同的结构原则。它们包含与跨膜片段（常常但不总是螺旋）有关的多条普通的疏水氨基酸链，并由膜外水性环境中的更多亲水回环连接。,4、内在膜蛋白,内在膜蛋白,自然界通过组合独立的组件单元或通常具有较简单功能的结构域创造了具有复杂功能的蛋白质。许多蛋白质含有大量的结构域，
4、这些结构域往往是混合类型的，如混合的内在膜和球结构域。,5、结构域,Domains,6、进化,球状蛋白中的环的表面残基要比疏水核心中的残基进化更快。内在膜蛋白中，进化最慢的是那些在跨膜结构域中的残基。,二、蛋白质结构的实验测定方法,X-射线晶体衍射核磁共振波谱电子显微镜中子衍射紫外与红外原子力显微镜,X-射线晶体衍射,X-射线晶体衍射,X-射线晶体衍射,X-射线晶体衍射,核磁共振,电子显微镜,红外光谱仪,紫外光谱仪,原子力显微镜,摘自施蕴渝讲稿,三、蛋白质三维结构与其功能的关系,蛋白质依赖于其三维结构的形状和关键功能域的性质来执行生物功能。蛋白质结构的知识对于理解蛋白质功能是关键的，这也是其在
5、生物信息学中有很大重要性的一个原因。,StructureandFunction,StructureandFunction,四、蛋白质结构和功能的进化,1.结构和功能约束2.多序列比对3.整体蛋白质折叠的进化4.结构的保留5.功能的进化,1、结构和功能约束,进化接受蛋白质中氨基酸残基发生的对蛋白质结构稳定或蛋白功能来说中性或有利的变化。出于结构或功能的需要，残基可以被保留下来。当氨基酸残基能独特地实现特定的结构作用时，它们能被保留。这种情况常常出现在cysteine,glycineandproline.,一些残基扮演的独特的结构作用,CysteineDisulfidebond(S-Sbond):
6、Contributingtostructuralstability,Glycine:Itcanadoptsomeconformationsthatareaccessibletonootherresidues.,一些残基扮演的独特的结构作用,Proline:formthecisconformation.,一些残基扮演的独特的结构作用,2、多序列比对,理解结构怎样进化有助于我们理解多序列比对。关键的结构和功能残基常常是保守的。插入和缺失主要出现在亲水的表面回环中，而不是规则的二级结构元件中。这个效应可以在多序列比对中观察到，比对结果往往是由对应于二级结构元件的较保守残基和来自表面回环的不保守残基交
7、替组成的。,Keystructuralresidues,Keyfunctionalresidues,MultipleSequenceAlignment,3、整体蛋白质折叠的进化,如果两条自然出现的蛋白质序列可以比对，并且80个以上的残基的比对显示出25%以上的相似度，那么它们将共有同样的基本结构。SanderandSchneidersrule:t(L)=290.15L-0.562其中L指的是比对的长度，t指保证结构相似所需的一致度百分比阈值。,4、结构的保留,蛋白质结构往往被保留，甚至由于进化使序列改变到不能被识别时结构仍被保留。所以结构知识是理解蛋白质进化的个关键因素。,Sequenceev
8、olvingfasterthanstructure,HumanAlphaGlobin(1hga)E()=0(148/148)Note:Inthiscase,itisusedasthequerysequence.,WhaleMyoglobin(1mbo)E()100(30/127),NADHPeroxidase(1npx)E()50(23/132),E()indicatehowwellthissequencematchedthequerysequenceduringthesearch.Smallernumbersmeanabettersimilaritymatchfromthedatabase.
9、,5、功能的进化,虽然结构往往被进化保留下来，功能却会发生变化。有许多蛋白质，其序列和结构非常相似，但功能却不相同。当功能发生变化，关键的功能残基也变化了，多序列比对常常能清楚地显示出这一点。,EvolutionofFunction,Keystructuralresidues,Keyfunctionalresidues,五、结构数据的获取、展示和分析,1.获取数据2.结构的可视化3.结构和功能位点分析,1、获取数据,通用搜索引擎:SRSandNCBI专业搜索引擎:RSCB:http:/www.rcsb.org/pdb,2、结构的可视化,常用的观察结构数据的程序:RasMol;SpdbViewe
10、r;Cn3D,3、结构和功能位点的分析,PDBSum:包含了清晰的结构数据摘要和对结构数据库每一条目的分析，这些条目都可以通过访问号来访问，其提供的信息包括二级结构、二硫键位置、配体结合位点、活性位点、关键残基、分子间相互作用图、折叠拓扑以及酶的EC号等信息。,结构和功能位点的分析,SURFNET:该软件能够帮助确定蛋白表面潜在的功能位点，特别是酶的活性位点。然后考虑这些位点的结构能揭示该新结构的何种可能功能。预测蛋白表面任何潜在位点的实际功能仍是目前生物信息学研究的一个前沿课题。,Presentations,生技第八组：举例说明利用PDBSum进行蛋白结构和功能位点分析生制第八组：利用SpdbViewer进行蛋白结构展示生科第八组：利用Cn3D进行蛋白结构展示,