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1、第八章细胞信号转导,多细胞生物有很大的细胞之间的交流问题,HeyYoudividenow!,Oi!Weneedsomeglucose!,Comein#7,yourtimeisup!,WillyouPLEASEstopdividing!,细胞通讯和识别,细胞识别,细胞信号,细胞受体,胞内受体信号通路,细胞表面受体信号通路,信号通路,信号转导,胞内受体,细胞表面受体,2001L.H.Hartwell,R.T.Hunt,P.M.NurseM&Pkeyregulatorsofthecellcycle2002S.Brenner,H.R.Horvitz,J.E.SulstonM&PApoptosis,诺贝
2、尔奖颁发给有关信号转导的研究,6.1细胞通讯和识别6.1.1细胞通讯a分泌化学信号b接触性依赖的通讯c间隙连接,一个细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应，是多细胞生物必需的生理过程。,Endocrinesignaling-内分泌有内分泌细胞分泌细胞信号分子到血液中，通过血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞。Paracrinesignaling旁分泌细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散到邻近靶细胞。Autocrinesignaling自分泌细胞对自身分泌的物质产
3、生反应chemicalsnapticNeuronalsignaling化学突触,神秘的化学信号,？,接触依赖性通讯直接接触无需信号分子的释放质膜上的信号分子与靶细胞质膜的受体分子相互作用包括细胞细胞黏着和细胞胞外基质的黏着影响细胞分化的命运,6.1.2细胞信号根据化学性质分类,是细胞内的信息载体，种类繁多，包含化学信号和物理信号，在细胞内和细胞间传递信息的化学信号分子有激素、局部介质、神经递质等。物理信号主要有光，电，温度的变化。,疏水信号(Hydrophobicsignal)菑类激素，甲状腺素，维生素D和视磺酸可以直接穿过细胞膜，与胞内受体或者核受体结合亲水信号(Hydrophilicsig
4、nal)不能直接穿过细胞膜与细胞表面受体结合产生第二信史气体分子一氧化氮（NO）明星分子首次发现的气体信号分子，可以进入细胞激活效应酶。,6.2细胞受体能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。受体的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。,胞内受体细胞表面受体细胞核受体,受体,受体(receptor),不进入细胞的细胞分子与细胞表面受体结合。进入细胞的信号分子与细胞内受体结合。,胞内受体,离子通道耦联受体openanionchannelinresponsetothesignalmolecule.G蛋白耦联受体activa
5、teanintracellularG-proteinthatinturnactivatesintracellularenzymes.酶联受体directlyactivateamembraneboundenzyme.,三种细胞表面受体,受体的结构：,受体至少包含2个功能区域：结合配体功能域结合特异性产生效应功能域效应特异性,受体与配体结合的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力；可逆性；生理效应,受体与信号分子的空间互补性是二者特异结合的主要因素，但二者的结合不是简单的一一对应的关系。靶细胞一方面通过受体对信号结合的特异性，另一方面通过细胞本身固有的特征对外界信号进行反应。不同细胞对同一信号可能具有
6、不同的受体，不同靶细胞以不同方式应答于相同的化学信号产生不同的效应。,受体与配体作用的复杂性：,骨骼肌细胞收缩乙酰胆碱心肌细胞降低收缩频率促进唾液腺细胞分泌,不同细胞具有相同的受体，不同的化学信号也可能产生相同的效应。肝细胞肾上腺素受体+配体促进糖原降解、升高血糖肝细胞胰高血糖受体+配体,一种细胞具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号而启动细胞不同生物学效应。,6.3细胞信号识别细胞通过其表面受体与胞外信号物质选择性结合，导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应,信号转导细胞外信号与细胞表面受体结合，在胞内形成第二信史，由第二信史介导下游细胞发应。,第二信史和分子开关
7、,第二信息至少有两个特征:是第一信息同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现，仅在细胞内部起作用的信息分子。能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。目前公认的第二信息有cAMP、DAG、IP3、cGMP和Ca2+,分子开关蛋白（molecularswitchprotein）磷酸化使其活化，去磷酸化则失活蛋白质+GTP=活化蛋白质+GDP=失活,6.3信号途径（signalpathway）6.3.1胞内受体信号途径亲脂小分子与细胞内受体结合细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超家族,甾类激素信号途径,初次应答二次应答,6.3.2细胞表面受体介导的信号途径离子通道耦联受体open
8、anionchannelinresponsetothesignalmolecule.G蛋白耦联受体activateanintracellularG-proteinthatinturnactivatesintracellularenzymes.酶联受体directlyactivateamembraneboundenzyme.,（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白1.细胞表面受体介导的信号途径的主要步骤：1）表面受体对信号的特异性识别第一信使通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生第二信使。2）信号放大过程细胞反应由于受体的脱敏和受体下调。启动反馈机制从而终止和降低细胞反应。,表面受体：特
9、异识别胞外信号。转承蛋白：负责信息向下传递。信使蛋白：携带信号从一部分传导另外一部分。接头蛋白：连接信号蛋白。放大和转导蛋白：酶和离子通道组成，介导信号级联反应传感蛋白：负责不同形式信号的转换。分歧蛋白：信号从一条途径传递到另外一条途径。整合蛋白：从多条通路接受信号并向下传递。潜在基因调控蛋白：在表面被受体活化，迁移导细胞核刺,参与细胞表面到细胞核的通路蛋白,激基因转录。,（二）细胞内信号蛋白的相互作用受体通过细胞内受体蛋白的相互作用组成不同的信号通路而传播信号，这必然涉及信号蛋白之间精确互作。细胞内信号蛋白的相互作用是依靠蛋白质模式结合域特异性介导的。,（三）信号转导系统的主要特性信号识别的
10、特异性。信号的放大和终止或下调。细胞对信号的整合。,第二节细胞内受体介导的信号转导,一、细胞内核受体及其对基因表达的调节1细胞内受体的本质：受激素激活的基因调控蛋白；构成细胞内受体超家族。2细胞内受体的信号主要为亲脂性小分子（类固醇激素、甲状腺素、Vd以及视黄酸）传递的信号；可以通过简单扩散跨越质膜进入细胞。表现为影响细胞分化等长期效应。3细胞内受体的结构特点激素结合位点（位于C端）DNA或Hsp90结合位点（富含Cys，具有锌指结构）转录激活结构域（位于N端）,4细胞内受体介导的信号传导机制：受体与抑制性蛋白结合形成复合物，处于非活化状态；当配体与受体结合后，抑制性蛋白从复合物上解离下来，受
11、体被激活，暴露出DNA结合位点；配体-受体复合物结合到特定的DNA序列受体依赖的转录增强子，启动基因的转录和表达。,5甾类激素作用机制初级反应阶段直接活化少数特殊基因，反应迅速；次级反应阶段初级反应的基因产物再活化其他基因，对初级反应起放大作用。,二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合,1.NO的性质：气体分子，具有脂溶性，可以快速扩散透过细胞膜，在体内极不稳定，易被氧化。血管内皮细胞和神经细胞是生成NO的主要场所。没有专门的储存与释放机制，作用于靶细胞的多少直接与NO的合成两有关。1666年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。一氧化
12、氮合酶L-精氨酸NO+L-瓜氨酸NADPH,2.NO信号转导机制：NO由一氧化氮合酶（NOS）催化合成后，扩散到邻近细胞，与鸟苷酸环化酶（GC）活性中心结合，改变酶的构象，导致酶活性增强和cGMP合成的增多；cGMP作为第二信使，介导蛋白质的磷酸化过程，发挥多种生物学作用。3.硝化甘油与心绞痛早在100多年前就发现消化甘油可以治疗心绞痛；硝化甘油可以在体内转化成NO，使血管松弛，从而减轻心脏的负荷，减少心肌对氧的需要。4.NO与学习记忆长时程增强是学习和记忆的分子基础，长时程增强涉及神经元间突触重建，NO在这个过程中充当了重要信使。,1994Nobelprize.胞外信号如何转变为胞内信号的机
13、制。GGTP=激活态（open）GGDP=失活态（close）,第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导,G蛋白的结构G蛋白耦联的受体cAMPG蛋白耦联受体介导离子通道的调控,G蛋白的结构,抑制cAMP的产生抑制Ca2+通道激活K+通道,G-proteinsubtypes,增加cAMP的合成激活Ca2+、K+通道,激活PLC激活PKC(DAG)细胞内Ca2+的释放(IP3),在GPCRs和RhoA(GTPase)间传递信号功能正在研究中,小GTP结合蛋白Ras(growthfactorsignalcascades).Rab(vesicletargetingandfusion).ARF(forming
14、vesiclecoatomercoats).Ran(transportofproteinsinto&outofthenucleus).Rho(regulationofactincytoskeleton),G蛋白,胞外,胞内,胞外,胞内,COOH-,-NH2,C1,C2,C3,e1,e2,e3,TM1,TM2,TM3,TM4,TM5,TM6,TM7,D,Y,G蛋白耦联的受体,-S-S-,与配体结合,G蛋白作用部位,cAMP,ATPcAMP+PPi,以cAMP为第二信使的信号通路磷脂酰肌醇双信使信号通路(Doublemessengerpathway),G蛋白耦联的受体介导离子通道,cAMP的亚单位
15、,RsandRiGSandGiCAMPenzyme,PKA,下游基因表达,蛋白激酶,是一类磷酸转移酶，能将ATP的磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性；通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。,cAMP激活cAMP依赖的PKA,PKAtranscriptionfactorCREB(CRE-bindingprotein)expressionofcAMP-induciblegenes.,cAMP信号传导的类型,cAMP的效应1细胞质功能cAMP激活PKA，下游靶蛋白磷酸化
16、，从而影响细胞代谢和细胞行为。是细胞快速应答胞外信号的过程。如糖原分解。PKA信号传递过程中信号的放大：一个激素分子一个腺苷酸环化酶大量的cAMP每4个cAMP激活一个PKA每个PKA使大量蛋白分子磷酸化cAMP的效应2细胞核功能激素G蛋白受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMPPKA基因调控蛋白（CREB）磷酸化基因转录该效应是一个缓慢的过程：分泌激素、学习记忆等。cAMP的降解：环腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）可将cAMP降解为5AMP，导致细胞内cAMP水平下降。,CAMP途径的信号解除和抑制,信号解除通过磷酸二酯酶将cAMP降解,形成5-AMP；信号抑制通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用
17、,PIP2-DG途径,PKC,是Ca依赖性的，有两个功能区：一个是亲水的催化活性中心，另一个是疏水的膜结合区。在未受到刺激的细胞中，PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受外界信号时，PIP水解，细胞内Ca浓度的升高，引起从胞质转移到细胞膜上而成待活状态，质膜上DG瞬间积累，使PKC与Ca的亲和力增加，而处于活化状态。,信号的终止,DAG信号的解除DAG只是由PIP2水解得到的暂时性产物,寿命只有几秒钟,靠两种方式进行降解:被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸(PA),PA被转化为CMP-磷脂酸,再与肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。DAG被DAG酯酶水解生成单脂酰甘油,再进一步水解成自由的多
18、不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。,RemovalofIP3IP3hydrolyzation在5磷酸酶的作用下,水解为I(1,4)P2,并进一步水解成肌醇。5磷酸酶是一种膜结合的酶。在胞浆的肌醇磷酸脂3-激酶的作用下IP3被磷酸化成I(1,3,4,5)P4。,Ca2+信号解除IP4参与打开细胞质膜上的Ca2+通道,使细胞质中的Ca2+较为持久地增高。胞内Ca2+浓度持久地升高,可激活Ca2+-ATP酶（质膜、内质网膜的钙泵），从而降低胞质中的Ca2+，使胞质中的Ca2+迅速恢复到基态水平(10-7M),并使活性CaM-酶复合物解离,从而酶失去活性,细胞反应终止。,（三）G蛋白耦联受体介导的离子通道
19、的调控,1离子通道耦联受体及其信号转导离子通道耦联受体是由多亚基组成的受体、离子通道复合体，本身既有信号结合位点，又是离子通道，跨膜信号转导不需要中间步骤，又称配体门离子通道或递质门离子通道。化学信号与受体选择性结合改变受体通道蛋白的构象，调控通道开关，激活的通道对离子的运输也具有特异性。,2G蛋白耦联受体介导的离子通道的调控,许多神经递质的受体是G蛋白耦联受体，神经递质与受体的结合引发G蛋白耦联的离子通道的开闭，进而导致膜电位的改变。有些神经递质的受体，嗅觉受体以及眼睛的光受体是通过第二信使的作用间接调节离子通道活性的G蛋白耦联受体,3Gt蛋白耦联的光受体的活化诱发GMP门控阳离子通道的关闭
20、,视觉有两类光受体，视锥细胞光受体（负责初级感受）与视杆细胞光受体（负责弱光刺激），视紫红质是视杆细胞是Gt蛋白耦联的光受体，常称为传导素，是一个7次跨膜的视觉蛋白。高浓度的cGMP保持cGMP门空非选择性阳离子通道的开放，吸收光产生激活的视蛋白O。激活的视蛋白O与无活性的Gt-GDP结合并介导GDP被GTP置换。cGMP浓度降低导致GMP门控阳离子通道的关闭，膜瞬间超级极化。,4.其它G蛋白偶联型受体,存在于嗅觉和味觉化学感受器中，类型繁多，不同细胞具有不同的受体，感受不同的气味。气味分子与G蛋白偶联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶，产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道（cAMPgated
21、ationchannel），引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成嗅觉或味觉。该研究获得2004年诺贝尔生理医学医奖。,第四节酶联受体介导的信号转导,1.受体酪氨酸激酶以及RTK-Ras蛋白信号通路2.其他酶联蛋白受体,RAS+GDP,GRF,GAP,RAS+GTP,MAP:有丝分裂原活化蛋白MAPKKK:MAP激酶的激酶的激酶MAPKK:MAP激酶的激酶MAPK:MAP激酶,Ras蛋白信息传递途径Ras是原癌基因的表达产物；介导：细胞外信号受体RasRaflMAPKKKMAPKK(MEK)MAPK，转录因子激活靶基因细胞应答和效应。该通路与EGF受体有关，并且有一中介蛋白参与,Ra
22、s蛋白开关,二、细胞表面其他与酶偶联的受体见P250P252,三、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递,整联蛋白和粘着斑整联蛋白（integrin）是细胞表面的跨膜蛋白，是由、亚基组成的异二聚体；胞外段可以和多种细胞外基质组分（纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖）结合；介导细胞附着；提供细胞外环境调控细胞内环境的渠道。粘着斑是肌动蛋白纤维与细胞外基质的联系方式，在粘着斑处，跨膜连接糖蛋白如整联蛋白行使纤连蛋白受体的功能，并通过纤连蛋白与细胞外基质相结合。主要有两方面的功能，机械结构功能与信号传递功能。,2.导致粘着斑装配的信号通路有两条,Rho-GTP激活PI（5）KPI（4）磷酸化形成PI（4，5）P2结
23、合许多靶蛋白如微丝结合蛋白肌动蛋白单体的释放导致它们聚合到新暴露的微丝的末端。Rho-GTP与Rho激酶结合并使之活化活化Rho磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酶失活肌球蛋白活化有利于肌动蛋白纤维的装配。,3.通过粘着斑由整合蛋白介导的信号传递通路,由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路。,第五节信号的整合与控制,一、细胞对信号的整合（一）细胞对信号反应表现发散或收敛性的特点1.信号的强度和持续的时间不同从而控制反应的性质。2.不同的细胞中，因为不同的转录因子组分，即使同样受体而其下游的通路也是不同的。3.整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。,（二）蛋白激酶的网络整合信息,细胞各种不同的信号通路，主要提供了信号途径本身的线性特征。细胞需要对各种信号进行整合和精确控制，作出适宜的应答。信号转导最重要的特征之一是构成复杂的信号网络系统，具有高度的非线性特点。各信号通路之间进行交叉对话。信号可以在不同的信号通路间传导。,二、细胞对信号的控制,1.作用机理的专一性和相似性。专一性：受体和配体的结构上严格互补。相似性：1.产生种类有限的第二信使。2.信号放大与信号终止并存。3.细胞以不同的方式对信号进行适应。4.降低表面受体的数目。5.快速使受体脱敏。6.受体已经激活的情况下，下游信号蛋白发生变化，通路受阻。,谢谢观赏！,