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1、风湿免疫系统(协和内科笔记)免疫系统疾病风湿免疫病概论基本概念：包括各种病因导致的关节、关节周围软组织的疾病，主要症状为红肿热痛和功能障碍。分为RA等滑膜受累的疾病、脊柱关节炎及感染相关的风湿病、结缔组织病、退行性或代谢性疾病、局部疼痛五大类；最能提示有炎性改变的症状-肿胀；最不能提示有炎性改变的症状-疼痛；最能提示滑膜炎的症状-梭形肿胀脊柱关节炎病的共同特征-有家族聚集发病倾向与HLA-B27有不同程度的关联，其中以AS和RS尤为密切炎性外周关节炎常为病程中的突出表现无类风湿皮下结节血清类风湿因子阴性X线证明的骶髂关节炎病理变化主要为附着点炎炎性病变亦可发生在眼、主动脉瓣、肠道和皮肤。脊柱关
2、节病的ESSG分类标准主要标准：炎性脊柱痛或非对称性、下肢为主的滑膜炎次要标准：阳性家族史；银屑病；炎性肠病；关节炎前1个月内的尿道炎、宫颈炎或急性腹泻；双臀部交替疼痛；附着点炎；骶髂关节炎主要标准+任1次要标准弥漫性结缔组织病的特点多系统/器官受累，炎性表现，ANA阳性(except系统性血管炎)治疗：类风湿关节炎的治疗原则：早期诊断、个体化、联合治疗；NSAID药物的共同作用：解热、镇痛、抗炎；同时具备3个作用才是NSAID药物；使用原则是剂量个体化、品种个体化、不能联合用药；某病人用A药效果不良，先加量到最大允许剂量，不行再换B药，再加量；COX1被抑制导致胃肠道和肾的不良反响，COX2
3、被抑制可抑制炎症反响，选择性COX2抑制剂更好；激素的使用指征，尤其是冲击指征-原发病危及生命时采用冲击治疗；免疫抑制剂的使用了解就能够；抗体小结抗核抗体ANA：概述：免疫性疾病的筛查指标，属于本身抗体中的一组，抗细胞核成分抗体的总称。正常人血清中1/3可阳性，故1:80为阳性；滴度高低与病情严重程度无关，高滴度不表示病情严重；提示弥漫性结缔组织病；四类：抗DNA抗体、抗组蛋白抗体AHA、抗可提取性核抗原抗体ENA、抗核仁抗体；均质型-核质染色均匀，与抗组蛋白抗体有关，多种免疫疾病可见此型；斑点型-核内散在大小不等的着色斑点，对应抗可溶性核抗原抗体ENA，应进一步作特异抗体检测；核膜型-近核的
4、边缘部分荧光较强、中心发暗，对应dsDNA抗体，多见于SLE患者，尤其是有狼疮肾炎者和病情活动者；核仁型-只要核仁着色，对应于核糖体抗体rRNP，见于SLE、SSc；着丝点型-ACA主要与雷诺现象和CREST有相关性；(CREST综合征是系统性硬皮病中的亚型，即钙质沉积(calcinosis，C)、雷诺现象(Raynaud，sphenomenon，R)、食道功能障碍(esophagealdysfunction，E)、指端硬化(sclerodactyly，S)和毛细血管扩张(telangiectasis，T)。)抗DNA抗体：抗ssDNA抗体-非特异性抗dsDNA抗体-对SLE比拟特异，滴度的消
5、长与活动度相关，该抗体阳性的病人发生狼疮肾炎的可能性更大；病情控制后dsDNA可能转阴；高效价提示SLE，低效价可见于SS、PSS、幼年类风湿、某些正常人；核膜型抗组蛋白抗体AHA：无特异性，可见于SLE、药物性狼疮、服用雷米封、RA活动期；均质型抗可提取性核抗原抗体ENA：抗原特点为都不含有组蛋白，能够溶解于生理盐水或磷酸盐缓冲液，抗体滴度与病情活动程度无关；斑点型抗nRNP抗体：临床常用的是U1RNP73KD32KD17.5KD，抗原含有核糖核蛋白RNP，该抗体阳性基本就是结缔组织病，但无特异性，同CREST综合症相关，混合性结缔组织病患者100%阳性；抗rRNP抗体：抗原来自核糖体38K
6、D16.5KD15KD，由于ENA制备不纯而出现，实际不在细胞核内。与SLE活动度相关，尤其是狼脑，与dsDNA消长平行，但消退较晚，常与U1RNP同时出现；抗Sm抗体：对SLE高度特异，尤其是早期、不典型、治疗后缓解的SLE，但阳性率只要30%；抗SSA、SSB抗体：52KD的条带与枯燥综合征有关，可单独出现或与SSB同时出现；48KD的条带与枯燥综合征有关，比SSA更特异，很少单独出现；与口眼枯燥有关，SSA敏感性高，SSB特异性高；与原发和继发枯燥有关；SLE可以出现；抗Scl-70抗体：系统性硬化的标记抗体，阳性率60%，发生肺间质纤维化的危险较大；抗Jo-1抗体：是多发性肌炎/皮肌炎
7、的标记性抗体，阳性率20%；常有肌炎、发热、对称性关节炎、肺间质纤维化、技工手、雷诺现象；抗着丝点抗体ACA：Crest综合征阳性率80%，与雷诺现象、皮肤硬化有关；着丝点型；抗核仁抗体：与系统性硬化症有关；核仁型抗DNP抗体：就是狼疮细胞SLE的挑选试验；抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体ACL：高水平的IgG型诊断原发性抗磷脂综合征最特异，与血栓构成、习惯性流产、血小板减低有关，水平越高、并发症发生率越高；SLE中的ACL常为IgM、IgG型；可以见于感染、肿瘤等；狼疮抗凝物：与出血倾向和血栓构成有关，最早发现于SLE患者，SLE中阳性率最高，也见于感染和肿瘤；血中如存在狼疮抗凝因子，APTT将延长
8、。但APTT试剂对狼疮抗凝因子敏感或不敏感有很大差异，没有一种试剂能测出所有狼疮抗凝因子。凝血因子缺陷与循环存在抗凝物的简易鉴别方法，取病人及正常人血浆，分别按下述体积混合：完全混匀后，在37水浴中保存，测定前再混匀。将各管混合血浆，分别测定APTT各两次。余下的混合血浆仍置37,一小时再重复测定,每管测两次.血浆试管12345正常人ml0.00.10.250.40.5病人ml0.50.40.250.10.0结果解释：参加含50%正常血浆即第3管，APTT仍延长者，可能存在抑制物。如参加20%病人血浆第4管使正常血浆APTT明显延长者，提示病人血浆可能存在抑制物。有些抑制物需在37孵育1小时后
9、才表现抑制作用(如第VIII因子抑制物)，而狼疮抗凝因子则两者无差异。如参加正常血浆后，病人的APTT延长被纠正，则可能是由于凝血因子缺陷，而非抑制物所引起。抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA：根据荧光分布分为胞质型C-ANCAPR-3和核周型P-ANCAMPO；C-ANCA相关Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎PAN、CSS综合征、特发性新月体肾小球肾炎、肺肾出血综合征；WG特异性95%与活动性有关；P-ANCA相关颞动脉炎、显微镜下多血管炎、原发性胆汁性肝硬化、UC；P-ANCA是溃疡性结肠炎的诊断抗体，能够鉴别克罗恩病和溃结；类风湿关节炎抗体谱：RF：不是RA独有的特异性抗体；出现率原发RA
10、枯燥SLESSC、PM/DM；持续高滴度RF提示RA活动，且骨侵蚀发生的可能性大；抗核周因子：APFAPF对RA诊断特异性高达90%以上，早期诊断RA的指标之一；抗角蛋白抗体：AKAAKA可出现于症状出现之前，与疾病的严重程度和活动度有关；抗Sa抗体：特异性高达98.9%，该抗体阳性病变进展快、症状较重；抗RA33抗体：RA早期诊断中，抗RA33特异性最高，滴度与用药和病情活动无关；系统性红斑狼疮SLE由于体内产生多种本身抗体和免疫复合物，造成组织损伤，临床可出现多个器官和系统的损害。病情反复拖延。女性占90%，常为育龄女性。肾衰、神经系统损伤、感染为常见死亡原因；患者年龄越小症状越重，肾、神
11、经系统、血液的受累越多；有遗传倾向性；病因：遗传、感染、雌激素、药物、环境发病机制：免疫复合物的构成和沉积介导的血管炎是主要机制产生的本身抗体免疫复合物沉积于肾导致狼疮肾炎、沉积于小血管壁导致血管炎；针对红细胞和血小板的本身抗体可导致红细胞和血小板溶解；免疫功能紊乱滑膜炎，但是不造成骨毁坏临床表现：缓慢发病，开场常只累及一个系统，缓解与复发交替的病程；急性，爆发性；儿童症状重，肾炎、心包炎、肝脾肿大、血液系统受累；男性肾病多见，血小板减少；全身表现：长期低中度发热，乏力、消瘦、；皮肤粘膜：面部蝶型红斑UV后加重、盘状红斑面部、光过敏日光暴晒后出现皮疹，为活动性指标、脱发播散性、全身各部位斑丘疹
12、有色素沉着；口腔溃疡多见于硬腭和软腭与活动度有关，鼻粘膜溃疡；肌肉和骨关节：非侵蚀性关节炎-关节痛或肿，常无关节毁坏肌炎表现-肌腱炎，肌痛、肌无力、肌酶升高；心脏：心包炎最多见，纤维素性或心包积液，大多无症状，只能通过echo发现少量心包积液，少数出现胸闷和憋气；心肌炎，心悸、气短、胸闷、不能平卧，心衰和心律失常，部分患者心肌炎无症状只能由echo发现心腔扩大，冠脉可能受累导致心肌缺血；心内膜炎，Libman-Sack心内膜炎无菌性心内膜炎可造成栓塞冠脉炎，可导致MRI呼吸系统：胸膜炎，双侧或左右交替，可为干性或胸腔积液，胸水蛋白增高、糖降低、补体降低、可有淋巴细胞和多核细胞、狼疮细胞，偶有血
13、性胸水；急性狼疮肺炎，呼吸困难、胸痛、咳嗽、咯血，弥漫性肺泡浸润，除外感染；肺间质纤维化，进行性加重的呼吸困难，干咳，容易合并感染；肺动脉高压-血管炎损伤肺血管可出现肺泡出血；消化道：无特异表现，与肠壁和肠系膜的血管炎有关腹痛、腹泻、恶心、呕吐、黄疸，纳差、吞咽困难、肝脾大、腹水、麻木性肠梗阻、急性胰腺炎；血液系统：正细胞正色素贫血可有溶贫、白细胞减少、血小板减少ITP有关；无痛性轻度、中度LN肿大；脾大；肾：几乎虽有患者肾都有病理改变，狼疮肾炎表现为慢性肾炎、肾病综合征，可继发高血压，晚期发生尿毒症，是SLE的常见死亡原因；血尿、蛋白尿、管型、早期肾功能正常；神经系统：累及脑最多见，头痛、精
14、神障碍、癫痫发作、偏瘫和脑血管炎有关，狼疮脑病预后不良rRNP抗体狼疮脑病相关其他：眼-巩膜炎、视网膜炎可影响视力、甚至失明，及时治疗可逆转；眼底渗出、出血继发枯燥综合症腮腺炎；脱发血栓性静脉炎月经增加，胎死宫内，自发流产辅助检查：免疫指标：ANA抗核抗体挑选试验，若屡次阴性SLE可能性不大，可见于多种CTD故特异性差；dsDNA-表示狼疮活动程度，滴度高者往往有肾损害；Sm抗体-标记性抗体，与活动度无关，曾经有SLE可以查出，很难转阴；rRNP-SLE活动度相关，与dsDNA消长平行，但消退较晚，提示CNS受累；ACL-抗心磷脂抗体阳性，可继发于感染、肿瘤、CTD；SSA/SSB阳性；补体：
15、CH50、C3、C4降低提示SLE活动；狼疮带试验：免疫荧光法检测表皮和真皮交界处能否存在IgG沉积带；炎性活动指标：ESR升高、CRP升高、轻度贫血、WBC、PLT降低；肾活检：活动性病变比例高者对免疫抑制治疗效果好；腰穿：CSF压力升高、蛋白、Ig和白细胞增加、C4降低；尿：血尿、蛋白尿、管型尿；诊断标准：ACR诊断标准：颧部红斑；盘状红斑；光过敏；口腔溃疡；非侵蚀性关节炎-至少2个关节只要痛不能算关节炎；浆膜炎-胸膜炎、心包炎；肾脏受累-尿蛋白0.5g/d或管型+；血液受累-溶贫/白细胞减少4000/淋巴细胞减少1500/血小板减少100；神经系统受累-癫痫或精神症状；ANA阳性；免疫指
16、标-dsDNA/Sm/抗心磷脂抗体/狼疮抗凝物/梅毒血清假阳性之一；不管在病程中何时出现，知足4条就能够诊断；鉴别诊断：下面列表现发病的要考虑SLE可能AIHA-2%患者以AIHA发病；ITP-3%患者以ITP发病；NS-鉴别原发还是继发淋逢迎肿大-起病时有发热和LN肿大，病理为组织细胞坏死性淋逢迎或反响性免疫母细胞增生，可能为免疫病；关节炎-尤其是没有系统表现而RF阳性的要和RF鉴别；治疗：治疗原则，迅速缓解，防止复发治疗概述：NSAIDS：用于发热、关节、肌肉痛。注意胃肠和肾毒性抗疟药：对皮疹、关节炎、光过敏有效。防视网膜病变羟氯奎激素冲击剂量：甲强1000mg+5%GS250ml静滴3天
17、,用于心、脑、肾脏器受累，严重溶血、血小板和或白细胞减少大剂量：1-2mg/kg/d1M中剂量:30mg/d46W小剂量:LN活动性指数(AI)有:细胞增生;细胞浸润;纤维素样坏死,核碎裂;细胞性新月体;透明血栓,白金耳;小管间质单核细胞浸润。按轻、中、重分别记1,2,3分,最高总分为18分慢性指数(CI)包括:肾小球硬化;纤维性新月体;间质纤维化;小管萎缩。按轻、中、重分别记1,2,3分,最高总分为12分如活动性指数12分,是进展为肾衰竭的危险因素,应积极免疫干涉;如慢性指数4分,多数将进入尿毒症,提示预后欠佳活动性：尿沉渣-红细胞、白细胞、管型；一般尿蛋白量与肾损害呈正比，但V型例外，虽有
18、大量蛋白尿但肾无坏死性病理学损害；骨关节炎：OA滑膜关节的软骨变性毁坏，骨质增生，出现慢性关节疼痛、僵硬、肥大、活动受限，多见于老年患者，女多于男，关节劳损是发病基础，多累及负重关节，如膝、髋、远端指间关节；病理基础是软骨的变性坏死，骨质增生。病理生理学临床表现：起病隐匿，负重关节及双手最易受累，炎症改变轻关节痛及压痛：活动后加重、休息后缓解，严重时休息时也疼痛晨僵30min、粘着感；关节常有肿胀骨性肥大或渗出性滑膜炎、骨摩擦音：以膝关节多见，由于软骨毁坏、关节面粗糙所致关节活动受限、畸形继发滑膜炎；手-远端指间关节骨性膨大是特点，由于骨质增生构成硬性结节，DIP的是Heberden结节，PI
19、P的是Bouchard结节；第1腕掌关节受累后，其基底部的骨质增生可出现“方形手畸形膝-关节痛明显，上下楼时明显，被动活动是有弹响和摩擦感；内外翻畸形髋-腹股沟、臀部、大腿内侧疼痛，活动受限；足-第一跖趾关节受累最多，局部疼痛、肥大、拇外翻；脊柱-局部疼痛、活动受限、压迫神经根；以颈、腰段多见颈椎病辅助检查：ANA、RF、CRP、ESR正常；滑液中特异性标记物：葡糖胺聚糖升高，透明质酸减少主要靠影像诊断X线可见非对称性关节间隙变窄、软骨下骨化、关节边缘骨赘构成、关节鼠、骨囊性变、畸形；诊断标准：膝关节：疼痛+2项50岁、晨僵30min、骨摩擦音；X线提示骨赘构成；髋关节：疼痛+2项ESR骨面生
20、长，发生粘连，血管翳可释放多种炎性介质，毁坏软骨和关节构造，最后关节相对的骨面融合发生纤维性强直、骨化；关节腔积液关节外表现由于局灶性血管炎，可表现为类风湿结节，病变性质同PAN；临床表现：起病隐匿，中年女性多见；出现关节症状前先有低热、乏力、周身不适、体重下降、轻度慢性病性贫血小细胞低色素性等表现；关节表现：滑膜炎表现、关节毁坏的表现，前者治疗后可逆，后者不可逆；提示炎症的体征-关节肿胀、关节肿痛；可动关节关节囊的内面才有滑膜，关节活动度越大越容易遭到累及；多数累及多关节，主要累及对称性小关节，尤其是手关节；累及关节的发生顺序：掌指关节、近指关节、腕、肘、肩、颞下颌关节、胸锁关节、膝关节、踝
21、关节、足部关节；很少累及骶髂关节和胸腰椎；晨僵-时间1小时，持续时间与关节炎程度呈正比；关节肿痛和压痛-对称性、持续性，腕关节、掌指关节、近端指间关节受累；关节肿胀-最能提示炎症，对称性、持续性，腕关节、掌指关节、近端指间关节、膝关节受累；梭型肿胀；肿视觉；胀感觉活动受限关节畸形-晚期出现，尺侧偏斜、天鹅颈、纽扣花；皮温升高-受累关节局部温度高，正常人膝盖温度较低；特殊关节受累-颈椎受累导致颈痛、活动受限；颞颌关节受累导致讲话、咀嚼疼痛，张口受限；肩、髋关节受累导致局部疼痛、活动受限；手：早期典型表现为近指关节梭形肿胀，随后出现对称的掌指关节肿胀，远指关节不受累为鉴别要点；由于肌肉废用，手部肌
22、肉可萎缩；腱鞘囊肿-鞘液回流受阻畸形-掌指关节半脱位、尺侧偏斜、天鹅颈近伸远曲、纽扣花近曲远伸；爪形手腕：腕管综合征-由于滑膜增生压迫正中神经，1-3和4指桡侧疼痛，感觉异常；膝：浮膑试验可发现关节积液；颈：颈痛和颈强直多见、X可见环枢椎半脱位枕部痛或额部痛；肘：屈曲强直、旋后受限；肩：喙突下和外侧压痛、活动受限不能梳头；髋：臀外侧、腰、腹股沟区疼痛，关节活动受限、不正常步态；没有肿的余地，一旦积液体征不明显但剧痛；颞颌关节：咀嚼痛、耳痛、面区痛；关节外表现：大多有血管炎的病理基础；皮肤：类风湿结节-前臂伸侧、鹰嘴附近、跟腱附近，质硬、无压痛、对称分布，其存在表示病变活动，积极治疗后很快消失；
23、心脏：心包炎多不产生症状，类风湿心脏病冠脉血管炎、瓣膜上类风湿结节；主要累及主动脉瓣循环：血管炎，发生堵塞。坏疽时单纯切除无法愈合，由于没有血供，所以保持枯燥，抗感染，使其自动脱落肺：胸膜病变-多无症状，可发生胸腔积液；肺类风湿结节-多位于胸膜下、肺的外周，无症状；肺间质病变-弥漫性间质性肺纤维化；容易受感染，呼吸衰竭Caplan综合征：状矽肺样表现肺动脉高压胃肠道：本身很少累及消化道，与服用NSAID有关；神经系统：多为外周单神经炎(由于滑膜炎而受压)导致运动、感觉障碍，CNS受累少，；血液系统：小细胞低色素性贫血慢性病性贫血；Felty综合征-RA、脾大、中性粒细胞减少，多伴有LN大、贫血、血小板少、发热、消瘦；肾：肾淀粉样变，或由于药物引起肾间质病变；眼：巩膜穿孔脊柱关节炎为虹膜炎辅助检查：血液：plt越高，病情越重。可有慢性病性贫血。ESR,CRP反响活动性。RF-滴度与活动度呈正比，高滴度IgM型RF多在重型、活动性、易于有骨侵犯和关节外表现的病人出现，可以出如今正常人；关节滑液：粘蛋白试验降低炎性滑液干扰；WBC5,000-20,000/mm3,多核为主；蛋白3.5g/dl关节X线：线分类标准