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1、2020多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南中华医学会风湿病学分会1概述特发性炎性肌病(idiopathicinflamatorymyopathies，IIM)是一组以四肢近端肌肉受累为突出表现的异质性疾病。其中以多发性肌炎(polymyositis，PM)和皮肌炎(dermatomyositis，DM)最为常见。我国PMDM的发病率尚不特别清楚，国外报告的发病率约为(0.61)万，女性多于男性，DM比PM更多见。2临床表现2.1症状和体征PM主要见于成人，儿童罕见。DM可见于成人和儿童。PMDM常呈亚急性起病。在数周至数月内出现对称性的四肢近端肌肉无力，仅少数患者
2、(十分是DM)可急性起病。PMDM常伴有全身性的表现，如乏力、厌食、体质量下降和发热等。2.1.1骨骼肌受累的表现对称性四肢近端肌无力是PMDM的特征性表现。约50的患者可同时伴有肌痛或肌压痛。上肢近端肌肉受累时，可出现抬臂困难，不能梳头和穿衣。下肢近端肌受累时，常表现为上楼梯和下台阶困难，蹲下或从座椅上站起困难。PMDM患者远端肌无力不常见。但在整个病程中患者可有不同程度的远端肌无力表现。随着病程的延长，可出现肌萎缩。约一半的患者有颈屈肌无力，表现为平卧时抬头困难，头常呈后仰。眼轮匝肌和面肌受累罕见，这有助于与重症肌无力鉴别。2.1.2皮肤受累的表现DM除了肌肉受累外，还有特征性的皮肤受累表
3、现。皮肤病变可出如今肌肉受累之前，可以与肌炎同时或在肌炎之后出现。DM常见的皮肤病变包括：眶周皮疹 (heliotroperash)：这是DM特征性的皮肤损害，发生率约为6080。表现为上眼睑或眶周的水肿性紫红色皮疹，可为一侧或双侧，光照加重。这种皮疹还可出如今两颊部、鼻梁、颈部、前胸V形区和肩背部(称为披肩征)。Gottron征：出如今关节的伸面，十分是掌指关节、指间关节或肘关节伸面的红色或紫红色斑丘疹，边缘不整或融合成片，常伴有皮肤萎缩、毛细血管扩张和色素沉着或减退，偶有皮肤破溃，发生率约80。此类皮损亦可出如今膝关节伸面及内踝等处，外表常覆有鳞屑或有局部水肿。这是DM另一特征性的皮肤损害
4、。甲周病变：甲根皱襞处可见毛细血管扩张性红斑或瘀点，甲皱及甲床有不规则增厚，局部出现色素沉着或色素脱失。“技工手：在手指的掌面和侧面皮肤太多角化、裂纹及粗糙，类似于长期从事手工作业的技术工人手，故名“技工手。还可出现足跟部的皮肤表皮增厚，粗糙和过度角化。此类患者经常血清抗Mi-2抗体阳性。其他皮肤黏膜改变：皮肤血管炎和脂膜炎也是DM较常见的皮肤损害；另外还可有手指的雷诺现象、手指溃疡及口腔黏膜红斑。部分患者还可出现肌肉硬结、皮下小结或皮下钙化等改变。2.1.3皮肤和骨骼肌外受累的表现2.1.3.1肺部受累：间质性肺炎、肺纤维化、胸膜炎是PMDM最常见的肺部表现，可在病程中的任何时候出现。表现为
5、胸闷、气短、咳嗽、咯痰、呼吸困难和紫绀等。少数患者有少量胸腔积液，大量胸腔积液少见，喉部肌肉无力可造成发音困难和声哑等。膈肌受累时可表现为呼吸表浅、呼吸困难或引起急性呼吸功能不全。肺部受累是影响PMDM预后的重要因素之一。2.1.3.2消化道受累：PMDM累及咽、食管上端横纹肌较常见，表现为吞咽困难，饮水发生呛咳、液体从鼻孔流出。食管下段和小肠蠕动减弱与扩张可引起反酸、食管炎、咽下困难、上腹胀痛和吸收障碍等，这些症状同硬皮病的消化道受累类似。2.1.3.3心脏受累：PMDM心脏受累的发生率为675，但有明显临床症状者较少见，最常见的表现是心律不齐和传导阻滞。较少见的严重表现是充血性心力衰竭和心
6、包填塞，这也是患者死亡的重要原因之一。2.1.3.4肾脏受累：少数PMDM可有肾脏受累的表现，如蛋白尿、血尿、管型尿。罕见的爆发型PM可表现为横纹肌溶解、肌红蛋白尿及肾功能衰竭。2.1.3.5关节表现：部分PMDM可出现关节痛或关节炎表现，通常见于疾病的早期，可表现为RA样关节症状但一般较轻。重叠综合征者关节症状较多见。儿童DM关节症状也相对较多见。2.2辅助检查2.2.1一般检查患者可有轻度贫血、白细胞增加。约50的PM患者红细胞沉降率(ESR)和C反响蛋白能够正常，只要20的PM患者活动期ESR50mm/1h。因而，ESR和C反响蛋白的水平与PMDM疾病的活动程度并不平行。血清免疫球蛋白、
7、免疫复合物以及2和球蛋白可增高。补体C3、C4可减少：急性肌炎患者血中肌红蛋白含量增加，血清肌红蛋白含量的高低可估测疾病的急性活动程度，加重时增高，缓解时下降。当有急性广泛的肌肉损害时，患者可出现肌红蛋白尿，还可出现血尿、蛋白尿、管型尿，提示有肾脏损害。2.2.2肌酶谱检查PMDM患者急性期血清肌酶明显增高如肌酸磷酸激酶(CK)、醛缩酶、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)及乳酸脱氢酶(LDH)等，其中临床最常用的是CK，它的改变对肌炎最为敏感，升高的程度与肌肉损伤的程度平行。PMDM血清CK值可高达正常上限的50倍，但很少超过正常上限的100倍。肌酶改变先于肌力和肌电图的改变，肌
8、力常滞后于肌酶改变310周，而复发时肌酶先于肌力的改变。少数患者在肌力完全恢复正常时CK仍然升高，这可能与病变引起的肌细胞膜“漏有关。相反，少数患者活动期CK水平能够正常，这种情况DM比PM更常见。CK正常的PMDM患者应做仔细的鉴别诊断，一般而言肌炎活动期，十分是PM患者其CK水平总是升高的，否则诊断的准确性值得怀疑。2.2.3本身抗体2.2.3.1肌炎特异性抗体：PMDM的抗体可分为肌炎特异性本身抗体(myositis-specificautoantibodies，MSAs)和肌炎相关性抗体2大类。MSAs主要包括抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNAsynthetase，A
9、RS)抗体、抗信号识别颗粒(signalrecognitionparticle，SRP)抗体和抗Mi-2抗体3大类。目前发现的抗ARS抗体有针对组氨酸(Jo-1)、苏氨酸、丙氨酸、氨基乙酰等氨酰基合成酶的抗体10余种，其中抗Jo-1抗体最常见也最具临床意义。抗Jo-1抗体在PMDM中阳性率为1030。抗ARS抗体阳性的患者常有发热、肺间质病变、关节炎、雷诺现象和“技工手等临床表现而被称为“抗合成酶综合征(antisynthetasesyndrome，ASS)。但部分ASS并不会出现上述所有症状，也有的ASS能够无肌炎的表现。抗SRP抗体主要见于PM，阳性率约为45。以往以为抗SRP抗体阳性者常
10、在秋冬季发病，表现为急性发作的严重肌炎，且常伴有心脏受累，无肺间质病变和关节炎，对激素及免疫抑制剂治疗反响差，预后较差。但近期不少研究证实抗SRP阳性的患者发病并无明显季节性，心脏受累也不明显，临床表现呈异质性。可有肺间质病变，可以见于DM患者，预后及生存率与抗SRP阴性患者相比也无明显差异(甚至好于阴性患者)。因而抗SRP阳性患者确切的临床特点及预后尚需要更大样本的观察分析。但抗SRP阳性患者的病理特点常较一致，表现为明显的肌纤维坏死。但常无炎性细胞的浸润。肌细胞表达主要组织相容性复合物(MHC)I分子也不明显，这种表现非常类似免疫介导的坏死性肌炎。抗SRP还可偶见于非IIM的萎缩性肌病患者
11、。抗Mi-2抗体在PMDM患者中的阳性率约420。多见于DM，而PM中较少见，故有人以为这是DM的特异性抗体，与DM患者的皮疹有关。2.2.3.2肌炎相关性抗体：PMDM还存在一些非特异性的肌炎相炎抗体约6080的患者可出现抗核抗体(ANA。约20的患者类风湿因子(RF)可阳性，但滴度较低。另外部分患者血清中还可检测出针对肌红蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白或原肌球蛋白等抗原的非特异性抗体。抗Scl-70抗体常出如今伴发系统性硬化病SSc的DM患者中；抗SSA抗体和抗SSB抗体见于伴发枯燥综合征(SS)或系统性红斑狼疮(SLE)的患者中；抗PM-Scl抗体见于10的肌炎患者。其中一半合并有硬皮病。另外
12、，约1/3的患者可出现抗Ku抗体。2.2.4肌电图肌电图检查对PMDM而言是一项敏感但非特异性的指标。90的活动性患者可出现肌电图异常，约50的患者可表现为典型三联征改变：时限短的小型多相运动电位。纤颤电位，正弦波，多见于急性进展期或活动期，经过激素治疗后这种自发电位常消失；插入性激惹和异常的高频放电，这可能为肌纤维膜的弥漫性损害所致。另有1015的患者肌电图检查可无明显异常，少数患者即便有广泛的肌无力，而肌电图检查也只提示有脊柱旁肌肉的异常。另外，晚期患者可出现神经源性损害的表现，呈神经源性和肌源性损害混合相表现。2.2.5肌肉病理2.2.5.1PM的病理学特征：肌活检病理是PMDM诊断和鉴
13、别诊断的重要根据。PM肌活检标本的普通苏木素-伊红(HE)染色常表现为肌纤维大小不一、变性、坏死和再生，以及炎性细胞的浸润。这种表现并不具有特异性，可见于各种原因引起的肌肉病变。不能用之将PM与其他肌病相鉴别，免疫组织化学检测可见肌细胞表达MHC分子，浸润的炎性细胞主要为CD8+T细胞，呈多灶状分布在肌纤维周围及肌纤维内，这是PM较特征性的表现，也是诊断PM最重要的病理标准。由于能够用它区分药物性、代谢性等非IIM肌病。这些IIM肌病主要表现为巨噬细胞而非CD8+T细胞的浸润，且肌细胞不表达MHCI分子。2.2.5.2DM的病理学特征：DM的肌肉病理特点是炎症分布位于血管周围或在束间隔及其周围
14、，而不在肌束内。浸润的炎性细胞以B细胞和CD4+T细胞为主。与PM有明显的不同。但肌纤维表达MHCI分子也明显上调。肌内毛细血管密度减低但剩余的毛细血管管腔明显扩张。肌纤维损伤和坏死通常涉及部分肌束或束周而导致束周萎缩。束周萎缩是DM的特征性表现，有学者以为假如肌活检见有束周萎缩的表现，即便未见明显的炎症表现可以诊断DM。3诊断要点3.1诊断标准：目前临床上大多数医生对PMDM的诊断仍然采用1975年BohanPeter建议的诊断标准(简称BP标准，见表1。B/P标准会导致对PM的过度诊断，它不能将PM与包容体肌炎(IBM)等其他炎性肌病相鉴别。因而欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌肉研究协作组(E
15、NMC)在2004年提出了另一种IIM分类诊断标准，见表2。该标准与B/P标准最大的不同是：将IIM分为5类：PM、DM、包容体肌炎(IBM)、非特异性肌炎(nonspecificmyositis，NSM)和免疫介导的坏死性肌炎(immune-mediatedneerotizingmyopathy，IMNM)，其中NSM和IMNM是初次被明确定义。对尤肌病性皮肌炎(amyopathicdermatomyositis，ADM)提出了较明确的诊断标准。但应注意的是ADM并不是固定不变的，部分患者经过一段时间可发展成典型的DM。另外，AMD可出现严重的肺间质病变及食管病变，可以伴发肿瘤性疾病。3.2
16、鉴别诊断：多种疾病可引起皮肤及肌肉病变。假如有典型的皮疹和肌无力的表现，DM一般不难诊断。临床上最容易误诊的是PM，它需要与多种类型的肌病作鉴别。PM应鉴别的肌病类型主要包括：感染相关性肌病、IBM、甲状腺相关性肌病、代谢性肌病、药物性肌病、激素性肌病、肌营养不良症、嗜酸性粒细胞增加性肌炎以及肿瘤相关性肌病等。表1Bohan/Peter建议的PM/DM诊断标准1对称性近端肌无力表现：肩胛带肌和颈前伸肌对称性无力，持续数周至数月，伴或不伴食道或呼吸道肌肉受累。2肌肉活检异常：肌纤维变性、坏死，细胞吞噬、再生、嗜碱变性，核膜变大，核仁明显，筋膜周时构造萎缩，纤维大小不一，伴炎性渗出。3血清肌酶升高
17、：血清肌酶升高，如CK、醛缩酶、ALT、AST和LDH。4肌电图示肌源性损害：肌电图有三联征改变：即时限短、小型的多相运动电位；纤颤电位，正弦波；插入性激惹和异常的高频放电。5典型的皮肤损害：眶周皮疹：眼睑呈淡紫色，眶周水肿；Gottron征：掌指及近端指间关节反面的红斑性鳞屑疹；膝、肘、踝关节、面部、颈部和上半身出现的红斑性皮疹断定标准：确诊PM应符合所有14条标准；拟断定标准：确诊PM应符合14条中的任何3条标准；可疑PM符合14条中的任何2条标准：确诊DM应符合第5条加14条中的任何3条；拟诊DM应符合第5条及14条中的任何2条；可疑DM应符合第5条及14条中的任何1条标准。4治疗方案及
18、原则PMDM是一组异质性疾病，临床表现多种多样且因人而异，治疗方案也应遵循个体化的原则。4.1糖皮质激素到目前为止，糖皮质激素仍然是治疗PM和DM的首选药物。但激素的用法尚无统一标准，一般开场剂量为泼尼松12mgkg-1d-1(60100mgd)或等效剂量的其他糖皮质激素。常在用药12个月后症状开场改善，然后开场逐步减量。激素的减量应遵循个体化原则，减药过快出现病情复发，则须重新加大剂量控制病情。对于严重的肌病患者或伴严重吞咽困难、心肌受累或进展性肺间质病变的患者，可加用甲泼尼龙冲击治疗，方法是甲泼尼龙每日5001000mg，静脉滴注，连用3d。对激素治疗无效的患者首先应考虑诊断能否正确，诊断
19、正确者应加用免疫抑制剂治疗；另外，还应考虑能否初始治疗时间过短或减药太快所致；能否出现了激素性肌病。4.2免疫抑制剂4.2.1甲氨蝶呤(MTX)：MTX是治疗PMDM最常用的二线药。MTX不仅对控制肌肉的炎症有帮助，而且对改善皮肤症状也有好处，且起效比硫唑嘌呤(AZA)快。常用的剂量7.520mg口服，每周1次。4.2.2AZA：AZA治疗PMDM的剂量为口服12mgkg-1d-1。AZA起效时间较慢，通常砬在用药6个月后才能判定能否对PMDM有明显的治疗效果。4.2.3环孢素A(CsA)：目前CsA用于PMDM的治疗逐步增加。主要用于MTX或AZA治疗无效的难治性病例，CsA起效时间比AZA
20、快，常用的剂量为35mgkg-1d-1。用药期问主要应监测血压及肾功能，当血清肌酐增加30时应停药。4.2.4环磷酰胺(CTX)：CTX在治疗肌炎中不如MTX和AZA常用，且单独对控制肌肉炎症无效，主要用于伴有肺间质病变的病例。用法为口服22.5mgkg-1d-1，或每月静脉滴注0.51.0gm2，后者更为常用。4.2.5抗疟药：对DM的皮肤病变有效，但对肌肉病变无明显作用。治疗剂量为羟氯喹300400mg/d。应注意的是抗疟药可诱导肌病的发生，患者出现进行性肌无力，易与肌炎进展混淆。此时肌肉活检有助于肌病的鉴别。4.3静脉注射免疫球蛋白(IVIg)对于复发性和难治性的病例，可考虑加用IVIg
21、。常规治疗剂量是0.4mgkg-1d-1,每月用5d，连续用36个月以维持疗效。对于DM难治性的皮疹加用小剂量的IVIg(0.1mgkg-1d-1，每月连用5d，共3个月)可获得明显效果。总的来讲IVIg不良反响较少，但可有头痛、寒战、胸部不适等表现，对于有免疫球蛋白缺陷的患者应禁用IVIg。4.4生物制剂近年来有不少用抗肿瘤坏死因子单抗、抗B细胞抗体或抗补体C5治疗难治性的PM或DM可能有效。但大部分研究都是小样本或个案报告。确切的疗效有待于迸一步的大样本研究。4.5血浆置换疗法有研究表明血浆置换治疗对PMDM治疗无明显效果，可能只要“生化的改善，即短暂的肌酶下降而对整体病程无明显的作用。4
22、.6免疫抑制剂的联合应用2种或2种以上：免疫抑制剂联合疗法主要用于复发性或难治性PMDM病例，但目前只见于个案报道，无系统性临床研究结果。有报道MTX+CsA联合治疗激素抵抗型肌病有效；CYC+CsA治疗DM的肺间质病变有效；激素+CsA+lVlg联合比激素+CsA治疗更易维持肌病的缓解状态。表2国际肌病协作组建议的IIM分类诊断标准诊断要求诊断标准1临床标准包含标准：A常18岁发作，非特异性肌炎及DM可在儿童期发作B亚急性或隐匿性发作C肌无力：对称性近端远端，颈屈肌颈伸肌DDM典型的皮疹：眶周水肿性紫色皮疹；Gottron征颈部V型征，披肩征排除标准：AIBM的临床表现：非对称性肌无力，腕/
23、手屈肌与三角肌同样无力或更差，伸膝和(或)踝背屈与屈髋同样无力或更差B眼肌无力，特发性发音困难，颈伸颈屈无力C药物中毒性肌病，内分泌疾病(甲状腺功能亢进症甲状旁腺功能亢进症甲状腺功能低下)。淀粉样变家族性肌营养不良病或近端运动神经病2血清CK水平升高3其他实验室标准A肌电周检查包含标准：(I)纤颤电位的插入性和自发性活动增加，正相波或复合的重复放电；(II)形态测定分析显示存在短时限，小幅多相性运动单位动作电位(MUAPs)；排除标准：(I)肌强直性放电提示近端肌强直性营养不良或其他传导通道性病变；()形态分析显示为长时限，大幅多相性MUAPB；()用力收缩所募集的MUAP类型减少B.磁共振成
24、像(MRI)ST1R显示肌组织内弥漫或片状信号加强(水肿)C.肌炎特异性抗体4肌活检标准A炎性细胞(T细胞)包绕和浸润至非坏死肌内膜B.CD8+T细胞包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定，或明显的MHC-1分子表达C.束周萎缩D.小血管膜攻击复合物(MAC)沉积，或毛细血管密度降低或光镜见内皮细胞中有管状包多发性肌炎(PM)确诊PM：1符合所有临床标准，除外皮疹2血清CK升高3肌活检包括A，除外C，D，H，I拟诊PM(DrobablePM)：1符合所有临床标准除外皮疹2血清CK升高3其他实验室标准中的1/3条4肌活检标准包括B，除外C，D，H，I皮肌炎(DM)确诊DM：1符合所有临床标准
25、2肌活检包括C拟诊DM：1符合所有临床标准2肌活检标准包括D或E，或CK升高，或其他实验室指标的1/3条无肌病性皮肌炎：1DM典型的皮疹：眶周皮疹或水肿，Gottron征，V型征，披肩征2.皮肤活检证实毛细血管密度降低，沿真皮-表皮交界处MAC沉积，MAC周伴大量角化细胞3没有客观的肌无力4CK正常5EMG正常6假如做肌活检，无典型的DM表现可疑无皮炎性皮肌炎(possibleDMsinedermatitis)：1符合所有临床标准，除外皮疹2血清CK升高3其他实验室指标的1/3条4肌活检标准中符合C或D非特异性肌炎：1符合所有临床标准，除外皮疹2血清CK升高3其他实验室指标的13条4肌活检包括E或F，并除外所有其他表现免疫介导的坏死性肌病：1符合所有临床标准，除外皮疹2血清CK升高3其他实验室指标的1/3条4肌活检标准包括G，除外所有其他表现涵体，或柬周纤维MHC-I表达E.血管周围，肌束膜有炎性细胞浸润F.肌内膜散在的CD8+T细胞浸润，但能否包绕或浸润至肌纤维不肯定G.大量的肌纤维坏死为突出表现，炎性细胞不明显或只要少量分布在血管周，肌束膜浸润不明显H.MAC沉积于小血管或EM见烟斗柄状毛细管，但内皮细胞中能否有管状包容体不确定I.可能是IBM表现：镶边空泡，碎片性红纤维，细胞色素过氧化物酶染色阴性JMAC沉积于非坏死肌纤维内膜，及其他提示免疫病理有关的肌营养不良