非小细胞肺癌免疫治疗进展.docx

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1、非小细胞肺癌免疫治疗进展中国肺癌杂志2021年3月第17卷第3期ChinJLungCancer,March2021,Vol.17,No.3综述非小细胞肺癌免疫治疗进展何圆尤长宣【摘要】肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不一样，如免疫检测点受体抑制剂抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、主动性免疫疫苗L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗、过继性免疫疫苗CIK细胞等，研究表明

2、免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得等待，II期/III期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反响及待解决问题作一概述。【关键词】肺肿瘤；免疫治疗；进展AdvancesinImmunotherapiesforNon-smallCellLungCancerYuanHE1,ChangxuanYOU21GraduateStudentofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China;2DepartmentofOncology,NanfangHospital,SouthernMedicalU

3、niversity,Guangzhou510515,ChinaCorrespondingauthor:ChangxuanYOU,E-mail:ycx6026【Abstract】Globally,Lungcanceristheleadingcauseofcancer-relateddeathofhighmorbidityandmortalitywithpoorprognosis,whichneedssomemoreeffectiveandlesstoxictherapies.Theimmunotherapiesofferanovelapproachforthetreatmentofpatient

4、swithnon-smallcelllungcancer(NSCLC)inboththeadjuvantandpalliativediseasesettings.Anumberofpromisingimmunotherapiesbasedondifferentmechanismhavenowbeenevaluatedshowinganincreasingresponserate.Moreover,furtherphaseII/IIIclinicaltrialswillbeindicatedtoexploreitsvalue.Theseincludecheckpointinhibitors(an

5、ti-CT-LA4antibody,anti-PD-1antibody,anti-PD-L1antibody),activevaccination(L-BLP25liposomevaccine,Belagenpumatucel-Lvaccine,MAGE-A3proteinvaccine)andadoptivevaccination(CIKcells).Thepurposeofthispaperwilldrawasummaryonthetheory,clinicaltrials,toxicityandproblemstobesolvedoftheimmunotherapiesinNSCLC.【

6、Keywords】Lungneoplasms;Immunotherapies;ProgressThisstudywassupportedbythegrantsfromNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.81071847),GuangdongNaturalScienceFoundation(No.S2020010003881),GuangdongProvincialScienceandTechnologyProject(No.2021B031800394),WuJiepingMedicalFoundationFundedSpecialClinic

7、alResearchProjects(No.320.6799.1118)(alltoChangxuanYOU).DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2021.03.17本研究受国家自然科学基金项目No.81071847、广东省自然科学基金项目No.S2020010003881、广东省科技项目No.2021B031800394和吴阶平医学基金会临床科研专项赞助项目No.320.6799.1118赞助作者单位：510515广州，南方医科大学2021级研究生何圆；510515广州，南方医科大学南方医院肿瘤科尤长宣通讯尤长宣，E-mail:ycx6026肺癌是全球范围内首个癌症相

8、关性死亡因素，非小细胞肺癌non-smallcelllungcancer,NSCLC约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC患者超过40%会出现肿瘤复发，因而晚期NSCLC患者5年生存率不到15%，预后较差1。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC，患者肿瘤缓解率仅为20%-35%，中位生存期medianoverallsurvival,mOS为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC患者无疾病生存期progression-freesurvival,PFS，但患者mOS未获益2。因而标准治疗或

9、因严重不良反响恶心、呕吐、骨髓毒性等或因经济学毒性分子靶向药物价格较昂贵已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC疗法。目前免疫治疗NSCLC在I期/II期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC治疗开发新领域。中国肺癌杂志2021年3月第17卷第3期ChinJLungCancer,March2021,Vol.17,No.31抗CTLA4抗体细胞毒T淋巴细胞抗原4cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA4是由CTLA4基因编码的一种跨膜蛋白质，其配体为B7-1CD80及B7-2CD86分子蛋白，可降低

10、T细胞活性、阻碍T细胞活化通道发挥肿瘤免疫抑制作用3。2020年抗CTLA4抗体Ipilimumab被美国食品与药品监督管理局作为首个治疗恶性黑色素瘤免疫药物批准上市。近年来，抗CTLA4抗体治疗NSCLCII期/III期临床试验迅速开展，如Lynch等4报道了一项随机双盲多中心II期临床试验，入组204例III期/IV期NSCLC患者未接受化疗，按1:1:1随机分为3组，诱导期同步治疗组静脉给予Ipilimumab+PC方案化疗4周期，后续以安慰剂+PC方案化疗2周期，序贯治疗组静脉给予安慰剂+PC化疗2周期，后续以Ipilimumab+PC方案化疗4周期，对照组静脉给予安慰剂+PC化疗6周

11、期，1次/3周，18周后予Ipilimumab或安慰剂维持治疗，直至病情进展或患者出现不可耐受性不良反响，旨在评价Ipilimumab联合PC方案治疗NSCLC的疗效。该研究发现：序贯治疗组较对照组免疫相关性无疾病生存期immune-relatedPFS,irPFS有统计学差异5.7个月vs4.6个月，HR=0.72，P=0.05，但序贯治疗组较同步治疗组irPFS无统计学差异5.7个月vs5.5个月，HR=0.81，P=0.13。序贯治疗组、同步治疗组、对照组PFS分别为5.1个月、4.1个月、4.2个月，3级/4级不良反响发生率分别为15%、20%、6%。因而研究者以为：序贯Ipilimu

12、mab+PC方案可提高患者irPFS、PFS。鉴于此，Reck等5开展了一项随机双盲多中心III期临床试验，试验计划入组920例IV期/复发肺鳞癌患者，试验组给予抗CTLA4抗体Ipilimumab联合PC方案化疗6周期，对照组等量给予生理盐水联合PC方案化疗6周期，后续以Ipilimumab、生理盐水维持，直至病情进展。旨在研究一线Ipilimumab联合PC方案能否较单纯PC方案使患者生存获益，试验结果值得等待。此外，单药抗CTLA4抗体试验亦在探索，如一项随机开放II期临床试验NCT01471197，针对晚期NSCLC除鳞癌患者，旨在探索一线应用抗CTLA4抗体能否较培美曲赛使患者生存获

13、益。总体来讲，近年来有关抗CTLA4抗体试验多趋向于探索药物联合作用机制、药物代谢、生物预后因子如绝对淋巴细胞计数、肿瘤浸润T淋巴细胞tumorinfiltratinglymphocyte,TIL等，这将不仅有助于开发应用抗CTLA4抗体，而且有望促进该药物实现个体化治疗6。2抗PD-1抗体程序性死亡1programmeddeath1,PD-1外表受体蛋白由PDCD1基因编码，包括：细胞外IgV构造域、跨膜构造区域以及细胞内尾部构造3，作用于PD-1与配体PD-L1B7-H1、PD-L2B7-DC结合位点，活化CTL细胞杀伤肿瘤7。紧随抗CTLA4抗体上市，抗PD-1抗体于2020年10月进入

14、临床试验，已见报道有：药物安全性、不良反响、生存获益研究等。Brahmer等8报告一项剂量爬坡I期临床试验NCT00730639，入组127例复治NSCLC患者，分别给予抗PD-1抗体Nivolumab1mg/kg-10mg/kg，1次/2周12周期，旨在讨论抗Nivolumab治疗肺鳞癌组、非肺鳞癌组NSCLC的安全性及有效性，研究发现：肺鳞癌组、非肺鳞癌组患者mOS分别为9.2个月vs9.6个月，1年生存率分别为44%vs41%，2年生存率分别为41%vs17%，药物最佳剂量为3mg/kg。不良反响：食欲下降9%、贫血8%、腹泻、呕吐及皮疹7%，3级/4级不良反响：乏力、肺炎、谷草转氨酶升

15、高2%。因而研究者以为：抗PD-1抗体安全性良好，复治晚期NSCLC患者OS获益明显。Gettinger等9报告了另一项随机开放III期临床试验NCT01673867，该试验计划入组574例一线治疗失败NSCLC非鳞癌患者，按1:1随机分组，一组给予抗PD-1抗体3mg/kg，1/12周，另一组给予多西他赛，直至病情进展或患者出现不可耐受毒副反响，旨在比拟两种二线治疗方案OS获益大小。试验估计将于2021年11月完成，抗PD-1抗体试验将更着重于探索最佳适用人群、适用机会等。3抗PD-L1抗体程序性死亡1分子配体programmeddeathligand,PD-L1包括：PD-L1B7-H1、

16、PD-L2B7-DC，作用于PD-L1B7-H1与B7-1CD80、PD-1分子蛋白结合位点，该位点功能障碍可诱发CTL的表达，进而杀伤肿瘤细胞3。抗PD-L1抗体治疗NSCLC临床试验大多数处于I期/II期，意在探索其最佳剂量、不良反响。Spigel等10报告了一项多中心剂量爬坡I期临床试验NCT01375842，入组53例局部晚期/转移性NSCLC患者既往已接受手术或中国肺癌杂志2021年3月第17卷第3期ChinJLungCancer,March2021,Vol.17,No.3放疗，分别给予不同剂量抗PD-1抗体药物1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg，1次/3周，

17、直至1年，旨在研究单药抗PD-L1抗体MPDL3280A治疗NSCLC的安全性、临床活性及生物标志物。研究发现：患者中位治疗时间为106天范围1天-324天，客观缓解率objectiveresponserate,ORR为24%，24周PFS为48%，MPDL3280A疗效与PD-L1分子表达存在相关性，3级/4级不良反响发生率34%包括心包转移、脱水、呼吸困难、乏力，肺炎、腹泻除外。此外，MPDL3280A治疗部分NSCLC患者存在延迟性疗效。因而抗PD-L1抗体试验正在力图寻找最佳获益人群生物标志物，另外，各免疫药物之间能否存在协同抗肿瘤作用也值得进一步探索11。4L-BLP25L-BLP2

18、5biomiraliposomalpeptide25，又称Stimuvax包含：MUC1串联重复区域分子蛋白、非特异性辅助单磷脂酸A以及脂质体，其中异常糖基化MUC1蛋白能在癌细胞内产生新的碳水化合物表位，介入APC摄取抗原肽，促进肿瘤免疫12。Ohyanagi等13报告了一项开放I期/II期研究，该研究旨在探索L-BLP25治疗III期不可手术放化疗后NSCLC患者的安全性，研究发现：L-BLP251级相关不良反响为肌痛、关节痛、恶心，无严重不良反响，安全性研究与高加索裔人一致。Butts等14报告了一项随机开放多中心IIb期临床试验，研究发现：亚组接受L-BLP25+最佳支持治疗IIIb期

19、NSCLC患者获益明显mOS30.6个月，3年存活率49%。Wu等15报告了一项针对东亚人种随机对照双盲多中心III期临床试验INSPIRE，试验入组III期不可切除NSCLC患者，按2:1随机分组，试验组给予L-BLP25930g，1次/周+最佳支持治疗，对照组给予安慰剂930g，1次/周+最佳支持治疗，共8次治疗，后续以6次维持治疗直至病情进展，旨在研究试验组能否较对照组提高患者生存。相关数据将有待进一步公布。此外，Mitchel等16报告了另一项随机双盲III期临床试验START：该试验入组1,513例III期不可切除性NSCLC患者既往已接受化放疗病情未进展，按2:1随机分为2组，试验

20、组给予L-BLP25806g，1次/周，对照组以同样方式给予安慰剂处理，直至病情进展，旨在研究试验组能否较对照组患者OS获益。研究发现：试验组于对照组中位PFS9.6个月vs7.7个月，95%CI：0.755-0.990，P=0.036、至治疗失败时间timetotreatmentfailure,TTF有统计学差异试验组：HR=0.844，95%CI：0.715-0.966，P=0.045；对照组：HR=0.977，95%CI：0.784-1.217，P=0.835。因而研究者以为：固然试验未达预期目的，但两组PFS、TTF差异提示同步放化疗较序贯放化疗患者对L-BLP获益明显。因而下一步试验

21、应着重研究同步放化疗患者免疫治疗影响因素。5Belagenpumatucel-LBelagenpumatucel-LLucanix是一种混合型肺癌细胞株疫苗，经带有转化生长因子2transforminggrowthfactor-2,TGF-2的反义核苷酸基因质粒转染，能够降低细胞内TGF-2浓度、增加自然杀伤细胞及树突状细胞的免疫活性，发挥机体对肿瘤细胞的免疫杀伤作用11。基于药物安全性、有效性研究之上，Giaccone等17报告了一项随机对照双盲多中心III期临床试验，该试验入组532例IIIa期/IIIb期、IV期NSCLC患者已接受一线含铂药物化疗无进展，距末次化疗时间4周-17.4周不

22、等，按1:1随机分组，分别给予Lucanix、安慰剂，直至病情进展或出现不可耐受性不良反响。该研究发现：两组mOS未见明显统计学差异药物组vs安慰剂组：20.3个月vs17.8个月，P=0.594，Cox回归分析提示：距末次化疗时间影响患者生存P=0.002，肿瘤分期、放疗与否、组织学类型等亦是预后因素。因而研究者以为：试验主要预期目的虽未完成，但肺鳞癌、大细胞肺癌患者OS有统计学意义，这将确立下一步试验研究方向。6MAGE-A3恶性黑色素瘤A3melanomaassociatedantigen-A3,MAGE-A3是一种纯化重组蛋白质疫苗，表达于35%NSCLC肿瘤细胞外表，包含MAGE-A

23、3全蛋白11及免疫佐剂AS02B。Vansteenkiste等18报告了一项随机双盲安慰剂对照II期临床试验，旨在评价MAGE-A3蛋白质疫苗治疗可手术切除NSCLC患者的临床疗效、免疫反响及安全性。试验共入组182例术后MAGE-A3阳性表达Ib期/II期NSCLC患者，按2:1随机分2组，试验组n=122肌注MAGE-A3蛋白质疫苗+免疫佐剂，共13次/27个月，对照组n=60以同样方式给予安慰剂。研究发现：试验组、对照组中位术后44个月肿瘤复发率分别为35%、43%，两组无疾病干涉期无明显统计学差异HR=0.75，95%CI：中国肺癌杂志2021年3月第17卷第3期ChinJLungCa

24、ncer,March2021,Vol.17,No.30.46-1.23，双尾P=0.254；两组OS亦没有统计学差异HR=0.81,95%CI:0.47-1.40,P=0.454。70个月中位随访期结果类似。MAGE-A3蛋白质疫苗副反响不明显。因而研究者以为：此小样本试验提示术后给予MAGE-A3蛋白质疫苗不良反响小，疗效肯定。一项随机双盲III期临床试验MAGRITNCT00480025，计划入组2,270例Ib期/II期/IIIa期NSCLC肿瘤切除患者，旨在探索MAGE-A3疫苗能否使NSCLC肿瘤切除患者治疗获益，目前相关数据尚未发表。此外，Ulloa-Montoya等19报告了基因

25、标志物GS，可预测MAGE-A3蛋白质疫苗疗效，该研究发现：在GS阳性表达NSCLC患者中，MAGE-A3疫苗联合免疫佐剂AS02B治疗术后NSCLC患者较安慰剂组疗效有统计学差异HR=0.42,95%CI:0.36-1.97,P=0.70。基因标志物将是下一步研究方向，预示免疫治疗个体化探索时代的到来。7CIK细胞细胞因子诱导的杀伤cytokine-inducedkiller,CIK细胞治疗可在体内加强机体主动免疫、体外大量增殖并直接介入肿瘤杀伤经过，目前在我国发展较为成熟。目前针对CIK细胞免疫治疗NSCLC的临床试验较多，设计方案不再局限探索药物安全性、有效性，更多地倾向研究药物给予方式

26、如药物量、频次、单药或联合用药的方式及机会等，如：Yang等20报告了一项单队列研究，入组122例III期/IV期NSCLC患者，试验组给予NP方案化疗4周期，后续以DC+CIK细胞治疗1次/2月，对照组仅给予NP化疗方案4周期，旨在评价体外DC诱导CIK细胞联合NP方案的有效性。研究发现：试验组较对照组明显增加CD3+CD56+细胞数量、加强机体抗肿瘤作用；此外，试验组较对照组1年生存率、2年生存率有统计学差异57.2%vs37.7%,P2次/月，对照组给予NP方案化疗4周期，后续以自体DC/CIK细胞2次/月，旨在讨论试验组较对照组TTP、OS能否存在统计学差异。研究发现：试验组较对照组获

27、益明显1年生存率63.3%vs56.7%，2年生存率30.0%vs13.3%，3年生存率23.3%vs6.7%，P=0.037；TTP7.3个月vs6.2个月，P=0.034，药物不良反响小、患者可耐受。一项随机对照开放II期临床试验NCT01871480，计划入组复治50例肺腺癌患者，旨在评价CIK细胞联合吉非替尼治疗对晚期、复发、转移肺腺癌患者的有效性。8瞻望免疫药物疗法作为一种新型NSCLC治疗方案除化疗、放疗、分子靶向治疗等外，可提高肿瘤缓解率、毒副作用小、经济毒性适中、可门诊条件下给药等优点。以此类药物为基础的联合化疗或单药治疗既适用于老年器官功能差、体质较差、坚决拒绝放化疗患者，又

28、可作为已接受多线治疗患者的最后姑息治疗，因而临床应用免疫药物将为治疗NSCLC另辟蹊径。瞻望将来，需要解决的问题包括：免疫药物何时启用、疗程长短、单独使用抑或联适宜用、鉴别最佳获益人群、药物耐药机制及克制耐药等。参考文献1ZhengYW,LiRM,ZhangXW,etal.Currentadoptiveimmunotherapyinnon-smallcelllungcancerandpotentialinfluenceoftherapyoutcome.CancerInvest,2021,31(3):197-205.2KobayashiK,HagiwaraK.Epidermalgrowthfac

29、torreceptor(EGFR)mutationandpersonalizedtherapyinadvancednonsmallcelllungcancer(NSCLC).TargetOncol,2021,8(1):27-33.3KarakatsanisS,BertsiasG,RoussouP,etal.Programmeddeath1andbandt-lymphocyteattenuatorimmunoreceptorsandtheirassociationwithmalignantt-lymphoproliferativedisorders:Briefreview.HematolOnco

30、l,2021.Epubaheadofprint4LynchTJ,BondarenkoI,LuftA,etal.Ipilimumabincombinationwithpaclitaxelandcarboplatinasfirst-linetreatmentinstageIIIB/IVnon-small-celllungcancer:resultsfromarandomized,double-blind,multicenterphaseIIstudy.JClinOncol,2021,30(17):2046-2054.5ReckM,Gonzalez-MellaP,AhnMJ,etal.Randomi

31、zed,multicenter,double-blind,phaseIIItrialcomparingtheefficacyofipilimumab(Ipi)withpaclitaxel/carbo-platin(PC)versusplacebowithPCinpatients(pts)withstageIV/recurrentnon-smallcelllungcancer(NSCLC)ofsquamoushistology.2021ASCO,TPS8117.6GrossoJF,Jure-KunkelMN.CTLA-4blockadeintumormodels:anoverviewofprec

32、linicalandtranslationalresearch.CancerImmun,2021,13(5):1-14.7ChenDS,IrvingBA,HodiFS,etal.Programmeddeath-ligand1andprog-programmeddeath-1inhibitingmolecularpathways:nextgenerationimmunotherapy.ClinCancerRes,2021,18(24):6580-6587.8BrahmerJR,HornL,AntoniaSJ,etal.Survivalandlong-termfollow-upofthephase

33、Itrialofnivolumab(Anti-PD-1;BMS-936558;ONO-4538)in中国肺癌杂志2021年3月第17卷第3期ChinJLungCancer,March2021,Vol.17,No.3patients(pts)withpreviouslytreatedadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).2021ASCO,8030p.9GettingerSN,BrahmerJR,RizviNA,etal.AphaseIIIcomparativestudyofnivolumab(anti-PD-1;BMS-963558;ONO-4538)ve

34、rsusdocetaxelinpatients(pts)withpreviouslytreatedadvanced/metastaticnon-squamousnon-small-celllungcancer(NSCLC).2021ASCO,TPS8121.10SpigelDR,GettingerSN,HornL,etal.Clinicalactivity,safety,andbiomarkersofMPDL3280A,anengineeredPD-L1antibodyinpatientswithlocallyadvancedormetastaticnon-smallcelllungcance

35、r(NSCLC).2021ASCO,8008p.11ZitvogelL,KroemerG.Targetingpd-1/pd-l1interactionsforcancerimmunotherapy.Oncoimmunology,2021,1(8):1223-1225.12GerardC,DebruyneC.Immunotherapyinthelandscapeofnewtargetedtreatmentsfornon-smallcelllungcancer.MolOncol,2020,3(5-6):409-424.13OhyanagiF,HoraiT,SekineI,etal.Safetyof

36、BLP25liposomevaccine(L-BLP25)inJapanesepatientswithunresectablestageIIINSCLCafterprimarychemoradiotherapy:preliminaryresultsfromaphaseI/IIstudy.JpnJClinOncol,2020,41(5):718-722.14ButtsC,MaksymiukA,GossG,etal.UpdatedsurvivalanalysisinpatientswithstageIIIBorIVnon-small-celllungcancerreceivingBLP25lipo

37、somevaccine(LBLP2-5):phaseIIBrandomized,multicenter,open-labeltrial.JCancerRes,2020,137(9):1337-1342.15WuYL,ParkK,SooRA,etal.Inspire:AphaseIIIstudyoftheblp25liposomevaccine(l-blp25)inasianpatientswithunresectablestageIIInon-smallcelllungcancer.BMCCancer,2020,11:430.16MitchellP,ButtsCA,SocinskiMA,eta

38、l.Tecemotide(L-BLP25)inunresectablestageIIInon-smallcelllungcancerinthephaseIIISTARTstudy:Furtherendpointandexploratorybiomarkerresults.2021WCLC,abstract002.02.17GiacconeG,BazhenovaL,NemunaitisJ,etal.AphaseIIIstudyofbelagenpumatucel-Ltherapeutictumorcellvaccinefornon-smallcelllungcancer(NSCLC).2021E

39、SMO,abstract2.18VansteerkisteJ,ZielinskiM,LinderA,etal.AdjuvantMAGE-A3immunotherapyinresectednon-smallcelllungcancer:phaseIIrandomisedstudyresults.JClinOncol,2021,31(19):2396-2403.19Ulloa-MontoyaF,LouahedJ,DizierB,etal.PredictivegenesignatureinMAGE-A3antigen-specificcancerimmunotherapy.JClinOncol,20

40、21,31(19):2388-2395.20YangL,RenB,LiH,etal.Enhancedantitumoreffectsofdc-activatedcikstochemotherapytreatmentinasinglecohortofadvancednon-small-celllungcancerpatients.CancerImmunolImmunother,2021,62(1):65-73.21ZhongR,HanB,ZhongH.Aprospectivestudyoftheefficacyofacombinationofautologousdendriticcells,cy

41、tokine-inducedkillercells,andchemotherapyinadvancednon-smallcelllungcancerpatients.TumourBiol,2021.Epubaheadofprint收稿：2021-11-02修回：2021-11-28本文编辑南娟Citethisarticleas:HeY,YouCX.Advancesinimmunotherapiesfornon-smallcelllungcancer.ZhongguoFeiAiZaZhi,2021,17(3):277-281.何圆,尤长宣.非小细胞肺癌免疫治疗进展.中国肺癌杂志,2021,17(3):277-281.doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2021.03.17.