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1、!专论与综述不对称催化反应合成手性药物的研究进展郭莉娜 1, 侯仲轲 *, 2, 陈灿 2, 黄明智 3( 1. 华中师范大学 化学学院, 湖北 武汉 430079; 2. 湖南化工研究院 药物研究所,3. 湖南化工研究院, 湖南 长沙410007)湖南 长沙 410007;摘要: 综述了不对称催化反应在手性药物合成中的应用, 包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称催化环丙烷化、不对称催化羰基化和羰基的不对称催化还原。介绍了 L- 多巴、( S) - 萘普生、薄荷醇、( S) - 心得安、 ( S) - 阿替洛尔、二肽抑制剂 Cilastatin、氟西汀、布洛芬的合成工艺和 Sharple
2、ss 环氧化 ( AE 反应) 、不对称双羟 基化 ( AD 反应) 、不对称羟氨化 ( AA 反应) 三种典型的不对称催化氧化反应。展望了不对称催化反应在手性药 物合成中的发展方向。关键词: 手性药物; 不对称催化; 研究进展中图分类号:文献标识码:文章编号:O643.32A1009- 9212( 2006) 02- 0001 - 04Pr ogr ess onAsymmetr y Catalytic Reactions to Synthesis of Chir al Dr ugGUO Li- na1, HOU Zhong- ke*, 2, CHEN Can2, HUANG Ming- zh
3、i3( 1. Department of Chemistry, Central China Normal University, Wuhan 430079, China; 2. Hunan Research Institute of Materia Medica, Changsha 410007, China; 3. Hunan Research Iustitute of Chemical Iudustry, Changsha 410007, China) Abstr act : The application of asymmetry catalytic reactions to synth
4、esis of chiral drug such as asymmetry catalytic hydrogenation,oxidation,cyclopropanation,carbonylation and asymmetry catalytic reduction of carbonyl was reviewed. The synthesis methods of Levodopa, ( S) - naproxen, 1 - menthol, ( S) - propranol, ( S) - atenolol, cilastatin, fluoxetine, ibuprofen and
5、 three typical asymmetry catalytic oxidations such as Sharpless epoxidation, dihydroxylation and hydroxyamination were introduced. The trend of development of asymmetry catalytic reaction to synthesis of chiral drug was given in this article.Key wor ds: chiral drug; asymmetric catalysis; progress1前言
6、手性药物因其独特而有趣的生物学效应以及巨大 的市场和高额的经济回报, 吸引了西方发达国家投入 大量的人力和物力从事手性科学技术、以及手性药物 的基础研究和开发。全世界已经上市销售的药物总数 有 1850 种, 手性药物占 1045 种, 其中天然及非合成 药物 ( 523 种) 99%为手性药物, 合成药物 ( 1327 种) 中手性药物为 40%, 但合成手性药物中以单一异构体不对称催化反应的关键新型手性配体的设计和合成, 1 , 5 ,得到了数以百计的新型手性膦配体,如 DIPAMPDIOP 2 , BINAP 3 , BPE 和 Duphos 4 , ChirophosBPPM 6 ,
7、SpirOP 7 , DPAMPP 8 等。这些配体用于各种含双键化合物的不对称催化氢化反应, 得到了高立体选择性和高催化活性。应用该技术生产的手性 药物有很多, 其中最具有代表性的药物是 L- 多巴、 ( S) - 萘普生以及抗生素等。近年来不对称催化氧化、 不对称催化还原等研究取得了较好的结果, 发现了若 干具有良好应用前景的潜在手性药物及其中间体的合 成方法。以下综述了不对称催化反应在手性药物合成 中的研究进展。销售的药物很少,只占其 12%。近年来正在开发的药物中有一半以上为单一对映体,正在 II /III 期临床试验的化合物中 80%是单一对映体产品。预计到 2005年全球上市化学合
8、成新药中约有 60%为单一对映体。 不对称氢化反应是世界上第一个在工业上使用的不对称催化反应。自 Knowles 和 Horner 发 现 的 手 性 膦- 铑催化剂的不对称催化氢化反应以来, 人们抓住2不对称催化氢化2.1 L- 多巴的合成作者简介:联 系 人:收稿日期:郭莉娜 ( 1982- ) , 女, 河南鹤壁人, 硕士研究生, 从事有机合成方面的研究。 ( E- mail: guolihamm)侯仲轲 ( 1967- ) ,2005 - 12 - 10男, 博士,主要从事药物及其中间体的研究开发。 ( E- mail: houzk)!2精细化工中间体第 36 卷Rh /DIAMP+,
9、 n ( 底物) n ( 催化剂) =20 000 1,94%单一对映体。其合成方法如下 1, 9 。美国孟山都公司在 20 世纪 70 年代中期就成功应用 不 对 称 氢 化 反 应 合 成 L- 多 巴 , 使 用 的 催 化 剂 为得到2.2( S) - 萘普生的合成20 世纪 80 年代抗炎镇痛药( S) - 萘普生年销售额 达 10 亿美元。有很多研究者成功地采用了不同的不对 称 方 法 合 成 了( S) - 萘 普 生 10 13 。 下 面 是 A. S. C.Chan 13 等人所采用的合成工艺和催化体系。该法获得了高立体选择性 ( e. e. 98%) 和高催化活性 ( 反
10、应 物与催化剂的摩尔比重复使用计算在内可达到 20 万 至 40 万) 。n( 底物) 此外, Novartis 应用 Ir / 手性膦化合物,n( 催化剂) =1 000 000 1, 得到 80%单一对映体除草剂( S) - Metolachlor ( 1 000 t /a) 。在已经商业化的不对称 合成中超过 70%的属于不对称催化氢化反应。3不对称催化氧化3.1 Sharpless 环氧化反应 ( AE 反应)1980 年 Sharpless 14 报道了用手性钛酸酯及过 氧 叔丁醇对烯丙基醇进行氧化, 成功地实现了不对称环 氧化的过程, 产物的 e.e.大于 90%; 另外在分子筛的
11、2.3薄荷醇的合成Takasago 采用 Rh- BINAP 催化剂, n( 底物) n( 催存在下,用四异丙基钛酸酯和酒石酸二乙酯( 510mol%) 对烯丙基醇进行氧化, 也实现了不对称环氧化反应 15 。这个反应很快就被用于现实药物的合成,化剂) =300 000 1, 得到 98%单一对映体薄荷醇 ( 1-如图:( S) - 心得安 16 和( S) - 阿替洛尔 17 。Menthol) , 已经实现工业化( 1 000 t /a) 。第 2 期郭莉娜,等:不对称催化反应合成手性药物的研究进展33.2不对称双羟基化 ( AD 反应)1988 年 Sharpless 18 用手性配体金
12、鸡纳碱和四氧 化锇的催化体系进行了烯烃的不对称双羟基化反应。 这一反应成功用于抗癌药物紫杉醇 ( Taxol) 边链的 不对称合成 19 。5不对称催化氢氰化杜邦公司采用了不对称氢氰化反 应 来 合 成 萘 普 生, 收率90%, 结晶后 99%e.e. 24 。6羰基的不对称催化还原羰基的不对称还原是合成手性醇的重要途径。两个重要的手性催化剂是手性恶唑硼烷和 Ru( BINAP) 。1987 年, Corey 25 和 Itsuno 分别报道了手性恶唑硼烷 的不对称硼烷还原反应 ( CBS 方法) , e.e.95%。3.3不对称羟氨化 ( AA 反应)不对称氧化的另一重要反应是不对称羟氨化
13、。采用这一催化剂还合成了一系列西汀类抗抑郁药物, 如氟西汀 26 。4不对称催化环丙烷化光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性, 其菊酸类化合物均具有环丙烷结构。不对称环 丙 烷 化 反 应 较 多 , 如 不 对 称 诱 导 法 20 、 不 对 称 Simmous- Smith 环丙烷化反应 21 、过渡金属- 卡宾反1987 年 Noyori 27 报道了用 Ru ( BINAP) 手性催化剂对酮类化合物的不对称催化还原, 发现在含卤配 体的存在下, 用 Ru ( BINAP) 催化氢化 - 酮酯能得 到产物 e.e.大于 99%羟基酯的好结果。King 28 在此反 应中加入 0.
14、1 mol%HCl, 使 - 酮酯氢化时的压力降到应 22 ,手性铜催化不对称环丙烷化反应 23 等。其中以手性铜催化烯烃和重氮化物的不对称环丙烷化较有工业化前景, 日本住友公司用此法开发了二肽抑制 剂 Cilastatin。0.28 MPa。日本高砂公司和美国 Merck 公司 29 用不对称羰基还原法生产 - lactam 的中间体, 过程如下:7不对称催化羰基化不对称羰基化反应能合成多种手性分子, 如酸、醛、醇类化合物等。其中布洛芬的合成如下。4精细化工中间体第 36 卷8展望( S ) - ( + ) - 2 - ( 6 - methoxy - 2 - naphthyl ) - pro
15、panoic acid( naproxen) J . Tetrahedron, 1989, 45( 13) : 4243- 4252.Chan. A new route to important chiral drugs J . Chem Tech,1993, 46.A S C Chan, J Sun, Y Jiang, et al. Synthesis of Spiro 4.4nonane - 1, 6 - diols via the Hydrogenation of Spiro 4.4 nonane -1, 6 - dione: the Profound Effect of Hydroge
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23、20 世纪 90 年代发展迅速, 21世纪不对称催化将会成为手性技术的一项高科 技产 12 13业,现,一批具有高经济价值的不对称合成工艺将会出在农业、医药、精细化工、食品添加剂等行业中将会发生巨大的变革, 这将有助于推动我国和世界经济的进一步发展。目前国际学术界关注着以下三个方 面的发展: 1) 寻找更高催化活性的手性配体和催化 14剂;开拓新的不对称催化反应方法;开发具有2)3) 15经济价值的工业规模工艺。参考文献: 16 1W S Knowles, M J Sabacky. Asymmetric catalytic hydrogenationwith an optically acti
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29、ergentstrategy for the synthesis of enatiomerically pure ( R) - ( - ) and 17 2 18 3 19 4 20 5 21 6 22 7 8 23 9 10 24 1110精细化工中间体第 36 卷应, 可直接得到 3, 5- 二甲基苯胺, 收率 40% 16 。综 上 所 述 , 在 所 有 方 法 中 , 研 究 得 最 多 的 是3, 5- 二甲基苯酚法。这主要是因为 3, 5- 二甲基苯酚 价廉易得, 目前国内 3, 5- 二甲基苯酚的价格只要 4 万 /t, 而 3, 5- 二甲基苯胺的价格为 18 万 /t, 且
30、反应 一步可以完成, 副反应较少, 收率将近 80%。芳伯胺 法是较新的合成 3, 5- 二甲基苯胺的 方 法 , 收 率 高 , 但是反应步骤多, 且反应时间长, 不太适合于 工业 化。间二甲苯法收率可达到 82%, 但是反应的副产物 对环境污染大。均三甲苯法所需的反应条件不高, 而 且反应原料易得, 只是第一步反应时会有大量副产物 生成, 降低了反应的转化率。3, 5- 二甲基- 1- 环己酮 法原料难于购得, 且反应收率不高。三氯化胺法收率 低, 且原料毒性大。amination of phenols and alkylphenols P . Ger Offen, 1981 -10- 1
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37、起始 原料的制备方法作了研究, 华东理工大学也 以芳伯 胺为起始原料的制备方法进行了研究。但是相比国 外而言, 中国在这方面的研究显然不够。应该认识 到, 3, 5- 二甲基苯胺合成方法的研究开发对中国化 工工业的发展有着重大的意义。 11 12 13 14 15参考文献: 16 1 F B Stanley, A F Frederick. Improvements in or relating to theProduction of Aromatic Amines P . BP: 619877, 1949- 04- 16. 2 Giebeler Eberhand, Pingen Heinz.
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