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1、DOI: 10. 12289/ j. issn. 1008-0392. 21532指南解读 收稿日期: 2021-12-18 基金项目: 上海市浦江人才计划(2019PJD048);上海市优秀学术带头人(21XD1423200);上海市肺科医院骨干计划(FKGG1802) 作者简介: 邵楚楚(1994),女,博士研究生. E-mail: s chuchu sina. com;王婉莹(1996),女,博士研究生. E-mail: wangwanying56163. com;为共同第一作者 通信作者: 任胜祥,主任医师,博士,博士生导师,CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(2021 版)执笔人,国际肺
2、癌研究协会(IASLC)教育委员会委员、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究青年委员会副主委、上海市医学会肿瘤靶分子专委会青委副主委、上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会副主委、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委/ 秘书长. E-mail: harry ren 126. comCSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(2021 版)解读邵楚楚1,2, 王婉莹1,2, 任胜祥1,2(1. 同济大学医学院,上海 200092; 2. 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科,上海 200433)【摘要】中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2021 版)已更新发布,新指南整合了过去 1 年来国内外关于
3、非小细胞肺癌诊断、病理分子检测和治疗手段等方面的进展,以及学术界对 2020 版指南的反馈意见,可为我国肺癌患者的诊治提供最新依据,以帮助临床医师作出医疗决策。 本文就新指南的主要更新要点进行解读。【关键词】非小细胞肺癌; 指南; 诊断; 治疗【中图分类号】R734. 2 【文献标志码】A 【文章编号】10080392(2022)01000109Interpretation of Chinese Society of Clinical Oncology(CSCO) Guidelines on Diagnosis and Treatment of Non-Small Cell Lung Canc
4、er(2021 edition)SHAO Chuchu1,2, WANG Wanying1,2, REN Shengxiang1,2(1. School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200092, China; 2. Department of Medical Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200433, China)【Abstract】 The Chinese Society of Clinica
5、l Oncology(CSCO) Guidelines on Diagnosis and Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer were updated in 2021. On the basis of 2020 guidelines, the new guidelines were modified according to domestic and international research progress in the diagnosis, molecular detection, and therapeutic strategies of
6、non-small cell lung cancer, to provide the latest evidence facilitating physicians to make clinical decisions for diagnosis and treatment of lung cancer patients in China. This article interprets the main updated points of the new guidelines.【Key words】 non-small cell lung cancer; guidelines; diagno
7、sis; treatment 肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤,多数患者确诊时已属晚期,预后常不佳。 肺癌在组织病理学上主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC),其中,非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的 85%左右,是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型。 近期,中国临床肿瘤学会(CSCO)基于国 内外研究成果和学会组织专家意见颁布了 2021 版非小细胞肺癌诊疗指南,该指南是 2020 年指南的修订版本,在分子分型、早/ 中期可手术 NSCLC、局部晚期 NSCLC、期驱动
8、基因阳性及阴性 NSCLC、期孤立性转移 NSCLC 的治疗等方面进行了更新,由于其涉及内容广,本文拟对该指南更新作一解读与评述,供大家参考。1第 43 卷第 1 期2022 年 2 月同 济 大 学 学 报 ( 医 学 版 )JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)Vol. 43 No. 1Feb. 20221 分子分型随着肺癌致癌驱动基因的相继确定,国内外多项研究表明靶向治疗药物大大改善携带相应驱动基因的 NSCLC 患者的预后,延长生存期1-3。肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类,进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。 表皮生长因子受体
9、(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因敏感突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合或 c-ros 癌基因 1(c-ros oncogene 1, ROS1)融合的晚期 NSCLC 靶向治疗的疗效与分子分型的关系已经在临床实践中得到充分证实,2020 版指南将 EGFR、ALK、ROS1 作为病理学分子检测的级推荐。 随着基因检测技术,尤其是二代测序(next generation sequencing, NGS) 技术的发展,除常见驱动基因变异以外,越来越多的罕见基因变异也被检测到并在临床得到应用
10、。 RET 融合是肺癌罕见驱动基因之一,在 NSCLC 中的发生率约1. 4% 2. 5%,常见于不吸烟的年轻人群。 2021 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上 ARROW / 研究结果显示 RET 高选择性抑制剂普拉替尼治疗RET 融合阳性 NSCLC 患者疗效显著,且国家药品监督管理局(NMPA)已批准普拉替尼用于 NSCLC 临床治疗。 基于这些背景,2021 版指南对 RET 融合检测进行了更新,对于不可手术的期及期 NSCLC患者,RET 融合检测上升至与 EGFR、ALK、ROS1 基因检测并行的 级推荐。 此外,在 EGFR 突变检测方面,四项针对 EGFR 突变型 NSCL
11、C 患者术后给予EGFR-TKI 治 疗 的 研 究 ( ADJUVANT、 EVAN、EVIDENCE 和 ADURA 研究)4-7均证实了靶向治疗作为辅助治疗的可行性,因此 2021 版指南将A期 NSCLC 术后患者 EGFR 突变检测从 级推荐上升到 级推荐。2 早中期可手术 NSCLC肺叶切除、纵膈淋巴结切除术是目前早中期肺癌患者常用有效手术方式。 虽然肺癌早诊及手术是实现早中期肺癌的治愈性手段,但仍有近一半早期患者、超过四分之三的期患者在术后 5 年内复发。随着现代医疗的不断进步,对于确诊了 EGFR 基因突变阳性的早中期肺癌患者而言,辅助靶向治疗的出现,为中国早中期肺癌患者长期高
12、质量生存带来了新希望。 为此,2021 版指南新增了“A、B 及A 期 EGFR 敏感突变阳性患者根治性术后奥希替尼(辅助化疗后)或埃克替尼辅助治疗”作为级推荐。 ADAURA 研究结果显示,奥希替尼治疗 BA期 EGFR 突变阳性且接受完全切除术非小细胞肺癌患者有显著的无病生存期(disease free survival, DFS)获益,达到主要研究终点和关键的次要研究终点7。 B A 期患者的 DFS 风险比(hazard ration, HR)值达到史无前例的 0. 16,疾病进展或死亡风险降低 84%,基于 ADAURA 研究的阳性结果,甲磺酸奥希替尼片于 2021 年获得 NMPA
13、 批准,用于具有 EGFR 突变的 NSCLC 患者肿瘤切除术后的辅助治疗,NCCN 指南也将奥希替尼列为辅助治疗的推荐方案中。 与此同时,EVIDENCE 研究是首个国产原研 EGFR-TKI 开展的多中心、随机、开放标签的期临床研究6,对比埃克替尼与标准辅助化疗在A 期伴 EGFR 突变 NSCLC 完全切除术后辅助治疗的疗效与安全性,结果显示埃克替尼术后辅助治疗中位 DFS 为 47. 0 个月,标准辅助化疗组中位 DFS 为 22. 1 个月,即术后辅助靶向治疗显著地延长了患者无病生存期,且安全性更优。 基于EVIDENCE 研究的阳性结果,埃克替尼于 2021 年获 NMPA 批准,
14、用于A 期 EGFR 突变 NSCLC患者肿瘤切除术后辅助治疗。3 局部晚期 NSCLC期不可切除 NSCLC 患者既往的标准治疗方案是含铂双药为基础的同步放化疗,但获益有限。PACIFIC 研究是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC 根治性同步放化疗后,予以 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的期随机对照研究8。 2018 年公布的生存数据显示,和安慰剂对照组相比,度伐利尤单抗治疗组具有更优的 2 年生存率。 基于 PACIFIC 研究结果,度伐利尤单抗在国内获批期不可切除 NSCLC 放化疗后巩固治疗适应证并纳入2020 年CSCO 指南推荐。 2021 年ASCO 会议
15、公布了度伐利尤单抗巩固治疗组的 5 年总体生存率(42. 9%),显著高于对照组(33. 4%),提示同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗可达到持续生存获益。4 期驱动基因阳性 NSCLC近年来,随着肿瘤治疗手段的迅速发展,NSCLC的治疗已进入精准治疗时代,晚期肺癌也从传统单一的放、化疗转变为靶向、免疫、局部治疗联合放化2 同济大学学报(医学版)第 43 卷疗的综合治疗模式。 靶向治疗是在肿瘤分子分型基础上,针对特异性驱动基因改变,选择相应人群进行靶向驱动基因的针对性治疗。 2021 版指南针对期驱动基因阳性 NSCLC 的治疗进行了多方面的更新补充,主要体现在以下几个部分。4. 1 EGFR
16、突变 NSCLCEGFR 突变是 NSCLC 中最常见的驱动基因改变,约 40% 50%的亚裔人群肺腺癌患者携带有EGFR 突变。 对于 EGFR 阳性患者,服用 EGFR-KTI类药物可显著延长生存期,根据药物结合特点和作用位点的不同可分为第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。 第一代 EGFR-TKI 可逆性抑制 EGFR的酪氨酸激酶活性,代表性药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。 第二代 EGFR-TKI 不可逆的抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性,同时对 ERBB 家族的其它成员产生抑制作用,代表性药物为达克替尼和阿法替尼。 第三代 EGFR-TKI 的特点是对一、二代药物的常见耐药靶点
17、 EGFR 20 外显子 T790M 突变有效,且更易透过血脑屏障,代表性药物为奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。2020 版 CSCO 指南指出,对于期 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者,吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼可作为一线治疗的级推荐。 而随着 AENEAS 研究9和 APOLLO 研究10数据的公布,中国原研三代 EGFR-TKI 阿美替尼在 EGFR 敏感突变局晚或晚期 NSCLC 的一线及后线治疗中均展现出了优异疗效,目前阿美替尼已获 NMPA 批准二线适应证,2021 版指南将阿美替尼上调至级推荐用于存在 T790M 突变的经一代或二代 EGFR-T
18、KI 治疗失败的晚期 NSCLC 二线治疗。 由于阿美替尼尚未获批 NSCLC 一线适应证,故 2021 版指南将其新增为 EGFR 敏感突变一线治疗的级推荐。 伏美替尼也是国产原研的第三代EGFR-TKI 药物,2020 年 ASCO 大会公布了其在EGFR 突变的进展期 NSCLC 一二代 EGFR-TKIs 耐药后的B 期临床研究结果11,显示客观缓解率(objective response rate, ORR)为 74%,疾病控制率(disease control rate, DCR)为 94%,中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)达 9.
19、6 个月,并对中枢神经系统转移患者表现出良好疗效,也于2021 年获批适应证并作为新版指南中 EGFR 敏感突变后线治疗的级推荐。 此外,2021 版指南对阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期 EGFR 突变的ACTIVE 研究也更新了文字描述,显示抗血管生成药物联合 TKI 方案可以进一步提升患者获益12。EGFR 20 号外显子插入突变约占所有 EGFR 突变的 4% 10%,是 EGFR 突变中的罕见突变类型,此类患者通常对 EGFR-TKIs 治疗不敏感,目前尚无公认的靶向治疗方法,预后较差。 CHRYSALIS 期临床研究显示埃万妥单抗(Amivantamab) 治疗EGFR 20 号外
20、显子插入突变局部晚期或转移性NSCLC 的中位 PFS 为 8. 3 个月,总体生存期达22. 8 个月13。 基于此,2021 年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)正式批准 Amivantamab 上市,用于含铂化疗进展后的EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC,但国内尚未获批上市,因此 2021 版指南将其纳入级推荐。4. 2 ALK 融合 NSCLCALK 作为肺癌发生发展重要的驱动基因,以EML4-ALK 融合变异为最常见的类型,约占总体肺癌的 3%5%。 2021 版指南在 ALK 融合阳性晚期NSCLC 治疗中,新增塞
21、瑞替尼为一线治疗级推荐,劳拉替尼为一线治疗级推荐,新增恩沙替尼作为后线治疗级推荐。 塞瑞替尼和恩沙替尼均为第二代 ALK-TKIs,期临床研究 ASCEND-414发现,在未经治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中,与标准化疗组相比,塞瑞替尼单药一线方案可显著延长患者中位 PFS(16. 6 个月 vs 8. 1 个月)。 但塞瑞替尼采用 750 mg 空腹给药的用药方式时胃肠道不良反应明显,为解决这一问题,ASCEND-8 期临床研究15结果显示,在塞瑞替尼 450 mg 随餐剂量下,药物的胃肠道毒性明显降低,且 ORR 与 750 mg 空腹患者相当,患者的治疗依从性得到了显著提升。 塞
22、瑞替尼已于 2020 年获 NMPA 批准,用于 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的一线治疗,但目前 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者一线治疗仍优先推荐使用阿来替尼。 国产恩沙替尼在期临床研究中的结果显示,克唑替尼进展后 ALK 阳性的 NSCLC 患者使用恩沙替尼的 ORR 为 52%,中位 PFS 达 9. 6 个月,因此恩沙替尼获批 NMPA 二线适应证并纳入 2021 版指南推荐16。 第三代 ALK-TKI 劳拉替尼于 2018年由 FDA 批准上市,用于一/ 二代 TKI 治疗失败的ALK 阳性 NSCLC 后线治疗,在旧版指南中作为ALK 阳性 NSCLC 后线治疗的级推
23、荐。 2021 年期 CROWN 研究结果17显示,与克唑替尼组相比,劳拉替尼组一线治疗初治 ALK 融合 NSCLC 患3 第 1 期邵楚楚 等: CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(2021 版)解读者的 PFS 显著延长,总体 ORR 和颅内缓解率升高并将疾病进展或死亡风险降低了 72%。 基于此,劳拉替尼于 2021 年获美国 FDA 批准,将适应证扩大到晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗。 目前劳拉替尼在国内尚未获批上市,故 2021 版指南仅将其新增为 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗的级推荐。4. 3 BRAF V600E 突变 NSCLCBRAF 基因是丝氨酸/ 苏氨
24、酸蛋白激酶(ARAF,BRAF,CRAF)RAF 家族成员之一,已在多种肿瘤类型中被发现。 BRAF 突变在 NSCLC 中发生率为1%3%,最常见的突变为 V600E,多发生于吸烟肺癌患者。 一项达拉非尼联合曲美替尼或达拉非尼一线治疗 BRAF V600E 突变晚期 NSCLC 的期临床研究18(BRF 113928)结果显示 ORR 为 64%,中位PFS 10. 9 个月, 中位缓解持续时间 ( duration of response, DOR)10. 4 个月。 FDA 已批准达拉非尼联合 曲 美 替 尼 用 于 BRAF V600E 突 变 转 移 性NSCLC 的一线治疗,故旧版
25、指南将达拉非尼联合曲美替尼纳为 BRAF V600E 突变 NSCLC 一线治疗的级推荐。 2020 年 NMPA 批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变黑色素瘤,该治疗方案药物可及,但未批 NSCLC 一线适应证,因此 2021版指南将其从级推荐更新至级推荐。4. 4 MET 14 号外显子跳跃突变 NSCLCMET 14 号外显子跳跃突变发生于约 3% 4%的 NSCLC 患者,既往研究显示 MET 14 号外显子跳跃突变不与 EGFR、ALK 等其他驱动基因共存,提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因。 目前针对 MET 14 外显子跳跃突变的晚期 NSCLC, Capma
26、tinib、Tepotinib 及赛沃替尼均展现出不俗的临床疗效,2021 版指南就以上三种药的相关研究成果也作出相应更新。 期临床研究 GEOMETRY mono-119结果显示 Capmatinib 对初治 MET14 号外显子跳跃突变患者 ORR 为 68%,DOR 超过 12 个月的患者比例为 47%;经治疗患者的 ORR 为 41%,DOR 超过12 个月的患者比例为 32%。 此外另一项 VISION研究20也揭示了 Tepotinib 治疗含 MET 外显子 14跳跃突变的晚期 NSCLC 的有效性和安全性。 基于两项临床研究的阳性结果,Capmatinib 和 Tepotini
27、b于 2020 年分别在日本和美国获批上市,但在国内未获批准上市,因此 2021 版指南将 Capmatinib 和Tepotinib 更新为 MET exon14 跳跃突变 NSCLC 一线及后线治疗的级推荐。 此外,赛沃替尼作为国内自主研发的 MET 抑制剂, 期临床研究21数据显示,独立评审委员会(independent review committee, IRC)评估的 ORR 为 49. 2%,DCR 为 93. 4%。 2021 年NMPA 已批准赛沃替尼用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有 MET 14 号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,故新版
28、指南将其更新为后线治疗级推荐。4. 5 RET 融合 NSCLCRET 基因融合通常出现在 1% 2% NSCLC 患者中,以 KIF5B-RET 融合最为常见。 近年来,多种高选择性 RET 抑制剂研发成功并相继上市,为 RET融合 NSCLC 患者带来新的曙光。 普拉替尼即一种针对 RET 靶点的高选择性抑制剂,ARROW 研究结果显示,普拉替尼在初治和经治 RET 融合阳性NSCLC 患者中均显示出临床获益,在安全性方面,普拉替尼整体耐受性良好,大部分不良事件为 12级22。 基于 ARROW 研究阳性结果,普拉替尼于2021 年被 NMPA 批准上市,用于既往接受过含铂化疗的 RET
29、融合阳性晚期 NSCLC 患者,但由于该研究为单臂期临床研究,2021 版指南将其更新至后线治疗级推荐。 此外,LIBRETTO-001 研究也探索了 Selpercatinib 在 RET 融合患者中的疗效及安全性,结果显示不论是初治,还是经治,合并脑转移的RET 融合阳性 NSCLC 患者中,Selpercatinib 的治疗均显示了具有临床意义的缓解和持续的抗肿瘤活性23。 FDA 已批准 Selpercatinib 用于 RET 融合阳性一线及后线治疗,但其在国内未获批上市,因此2021 版指南将其更新为一线及后线治疗级推荐。4. 6 KRAS 突变 NSCLCKRAS 属 于 RAS
30、 蛋 白 家 族 成 员, 以 KRAS G12C 突变位点最为常见,约 13 15% 的非鳞状NSCLC 患者携带 KRAS G12C 突变。 由于其与GTP 的高亲和力,针对 KRAS 靶点的曲美替尼、考比替尼等药物试验均以失败告终。 KRAS 一度被认为是 不 可 成 药 的 靶 点, 直 至 Sotorasib 的 问 世。Sotorasib 是一种小分子特异性不可逆的 KRAS G12C 抑制剂,CodeBreaK 100 期临床研究24入组了 KRAS G12C 突变标准治疗失败的 NSCLC 患者,显示 Sotorasib 治疗患者的 ORR 为 37. 1%,DCR为 80.
31、6%,中位 PFS 为 6. 8 个月。 2021 年 FDA 已批准 Sororasib 上市,用于携带 KRAS G12C 突变的NSCLC 患者的后线治疗,但其在国内尚未上市,因此 2021 版指南将其更新为 KRAS 突变 NSCLC 后4 同济大学学报(医学版)第 43 卷线治疗的级推荐。 值得注意的是,KRAS G12C 抑制剂 MRTX849 在 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC中也显示出了良好的抗肿瘤活性,并获 FDA 突破性疗法认定。4. 7 HER2 突变 NSCLCHER2 突变也是肺癌的驱动基因之一,作为ERBB/ HER 家族中一种酪氨酸激酶受体,HER2
32、高表达的肿瘤表现出较强的转移能力和侵袭能力,对化疗的敏感性也较差,预后常不佳。 在 NSCLC 中,HER2 基因突变主要表现为基因扩增和突变。 而针对 HER2 突变的晚期 NSCLC,吡咯替尼作为一种泛ErbB-TKI 药物,能够同时抑制 EGFR/ HER1、HER2和 HER4。 国内关于吡咯替尼治疗 HER2 突变型铂类化疗后的晚期肺腺癌的期临床研究25结果显示,经 IRC 评估的 ORR 为 30. 0%,中位 PFS 为 6. 9个月,中位 OS 为 14. 4 个月,且安全性良好。 NMPA已批准吡咯替尼联合卡培他滨应用于 HER2 阳性晚期乳腺癌,但尚未批 NSCLC 适应证
33、,因此2021 版指南将其新增为 HER2 突变 NSCLC 后线治疗的级推荐。 此外,HER2 的抗体偶联药物如 DS-8201,TDM-1 等在 HER2 突变的晚期 NSCLC 也显示出了良好的抗肿瘤活性和临床应用价值。5 期无驱动基因的 NSCLC5. 1 期无驱动基因的非鳞癌 NSCLC无驱动基因,PS 评分 01 分的非鳞癌 NSCLC患者一线经典方案为含铂双药化疗。 首个在中国人群开展的贝伐珠单抗期临床研究 BEYOND研究26结果表明: 贝伐珠单抗联合化疗可为晚期NSCLC 患者带来明显的生存获益。 2018 年 NMPA已批准贝伐珠单抗联合化疗作为一线治疗方案。 随后国内多个
34、贝伐珠单抗类似物也陆续成功上市。近年来,以程序性死亡受体 1(programmed cell death-1, PD-1) 或程序性死亡受体 配体 1(prog-rammed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制剂为主的免疫治疗取得历史性突破,使得无驱动基因 NSCLC患者进入免疫治疗新时代。 免疫单药首先在 PD-L1高表达人群中证明疗效。 KEYNOTE 024 研究证实在 PD-L150%人群中,帕博利珠单抗与标准化疗相比显著改善患者的总生存时间27。 随后 KEYNOTE 042 研究将帕博利珠单抗的适应证扩大到 PD-L11%的人群28。 期临床研究 IMpow
35、er110 结果显示,对比化疗,阿替利珠单抗显著改善 PD-L1 高表达(TC50%或 IC10%)的野生型期 NSCLC 患者的 PFS 和 OS29。 2021 年 NMPA 批准阿替利珠单抗用于 PD-L1 TC50%或 IC10%的 EGFR/ALK 阴性的转移性 NSCLC 一线单药治疗,因此2021 版指南新增“阿替利珠单抗(限 PD-L1 TC50%或 IC10%)”作为级推荐。为了扩大免疫治疗的获益人群,多种免疫联合治疗策略在无论 PD-L1 表达水平的所有人群中进行探索。 免疫联合化疗方案首先取得重大突破,成为标准一线治疗方案。 根据 KEYNOTE 189 研究显著生存获益
36、结果,NMPA 最先批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类的一线适应证30。 除此之外,CAMEL 研究31、ORIENT-11 研究32、RATIONALE304 研究33分别显示我国自主研发的 PD-1 单抗卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类相比于单纯化疗获益显著,且均被 NMPA 批准适用于EGFR/ ALK 阴性的晚期非鳞癌 NSCLC 的一线治疗,因此 2021 版指南上调“培美曲塞+铂类联合卡瑞利珠单抗”推荐等级至 级推荐,新增“培美曲塞+铂类联合信迪 利 单 抗/ 替 雷 利 珠 单 抗” 作 为级 推 荐。IMpower130 研究显示,阿替利珠单抗联合化疗一
37、线治疗无 EGFR 及 ALK 突变的晚期 NSCLC 患者,相比于单纯化疗可显著延长患者的PFS 和OS34,FDA 已批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗的一线适应证,由于 NMPA 仅批准阿替利珠单抗上市,阿替利珠单抗联合化疗方案尚未获批,因此该方案仅作为一线治疗 级推荐。IMpower150 研究是首个免疫联合抗血管及化疗的期研究,结果显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗相比于贝伐珠单抗联合化疗可以改善患者的 PFS 和 OS35。 “阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂”已被 FDA 批准作为一线可选择的治疗方案,然而尚未获得 NMPA 批准,因此该方案仅作为级推荐。 PD-1
38、/ PD-L1 和细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)是目前最重要的两个免疫靶点。 双免疫联合治疗(PD-1 抑制剂联合CTLA-4 抑制剂) 一线治疗也报道了阳性结果。CheckMate-9LA 研究显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2 个周期的培美曲塞+铂类化疗相比于化疗组显示出显著临床获益36。 2020 年 FDA 据此研究批准该方案的一线适应证,但 NMPA 暂未批准,因此2021 版指南新增“纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合5 第 1 期邵楚楚 等: CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(20
39、21 版)解读两周期培美曲塞+铂类作为级推荐。 CheckMate-227 研究37显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在PD-L1 肿瘤细胞阳性比例分数(tumor proportion score, TPS) 1% 人 群 中 取 得 阳 性 结 果, 然 而KEYNOTE-598 研究结果显示在 PD-L1 TPS50%的人群,双免疫联合治疗相比单药治疗不仅不能提高疗效而且毒性更大。 这提示对于 PD-L1 高表达人群,双免疫联合治疗可能并不是一种合适的治疗策略,未来需要更多证据支持 CheckMate-227 研究方案的疗效,因此新指南暂时未将其列入推荐。PD-1/ PD-L1 抑制剂免疫治
40、疗已成为 NSCLC(包括鳞癌和非鳞癌) 二线治疗新标 准。 根 据CheckMate-078 研究38,纳武利尤单抗成为第一个获 NMPA 批 准 二 线 适 应 证 的 免 疫 药 物。 随 后KEYNOTE-010 研究39和 OAK 研究40分别证实帕博利珠单抗(限 PD-L1 TPS1%)和阿替利珠单抗在二线治疗中的疗效。 我国自主研发的 PD-1 单抗替雷利珠单抗对比多西他赛二线/ 三线治疗局部晚期或者转移性 NSCLC 的 RATIONALE 303 期临床研究结果显示,替雷利珠单抗组相比化疗组显著延长总生存时间41。 替雷利珠单抗国内尚未获批二线适应证,2021 版指南二线治疗
41、新增“替雷利珠单抗”作为级推荐。5. 2 期无驱动基因的鳞癌 NSCLC驱动基因阴性、PS 评分 0 1 分的期肺鳞癌的一线经典治疗方案是含铂双药化疗。 除顺铂、卡铂外,奈达铂联合多西他赛方案是晚期肺鳞癌的一种治疗选择。随着免疫治疗在临床应用中的突破,PD-1/ PD-L1 抑制剂免疫治疗也已成为期肺鳞癌的一线标准治疗方案。 同期无驱动基因的非鳞癌 NSCLC部分,帕博利珠单抗免疫单药适用于 PD-L1 TPS1%肺鳞癌患者,新指南增加“阿替利珠单抗”适用于 PD-L1 高表达人群(PD-L1 TC50% 或 IC10%)。 免疫联合化疗方面,基于 KEYNOTE-407 研究42,NMPA
42、已批准帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇(或白蛋白结合型紫杉醇)用于肺鳞癌的一线治疗。 随后 RATIONALE 307 研究43取得阳性结果,我国原研药替雷利珠单抗联合紫杉醇/ 白蛋白紫杉醇也获批一线适应证,故 2021 版指南新增“紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类联合替雷利珠单抗”作为级推荐。 CameL-sq 研究44结果显示,卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂相比于化疗组无进展生存期显著获益,但该方案尚未获批适应证,因此 2021 年版指南新增“紫杉醇+铂类联合卡瑞利珠单抗”作为级推荐。 我国自主研发的 PD-1 单抗信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比化疗一线治 疗 晚 期 鳞 状NSCLC 的 ORIE
43、NT-12 研究45也取得阳性结果,2021 年 NMPA 批准“信迪利单抗联合吉西他滨和铂类”一线适应证,2021 年版指南将其纳入级推荐。 双免疫联合治疗方面,同期无驱动基因的非鳞癌 NSCLC 部分,新增“纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合两周期紫杉醇+铂类”作为级推荐。PD-1/ PD-L1 抑制剂免疫治疗已成为肺鳞癌二线治 疗 新 标 准。 同 期 无 驱 动 基 因 的 非 鳞 癌NSCLC 部分,肺鳞癌二线治疗免疫单药可用帕博利珠单抗(限 PD-L1 TPS1%)、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗。 一项评估信迪利单抗对比多西他赛用于晚期或转移性鳞状 NSCLC 二线治疗有效性和安全性的期临
44、床研究 ORIENT-3 提示信迪利单抗也可作为肺鳞癌二线治疗可选方案46。 但信迪利单抗在国内尚未获批肺癌二线治疗适应证,2021 年版指南新增其级推荐。6 期孤立性转移 NSCLC针对孤立脑或肾上腺转移 NSCLC 的治疗部分2021 版指南暂未更新。 寡转移是指介于局限期与广泛性转移之间的过渡状态。 对寡转移患者实施全身治疗合并积极的局部治疗能够使患者在生存期上获益。 系统性全身治疗联合局部治疗脑或肾上腺转移灶(手术或立体定向放射外科/ 立体定向放疗/ 体部立体定向放疗)是治疗寡转移的主要手段。 针对孤立骨转移 NSCLC 的治疗部分,2021 版指南新增“地舒单抗”为晚期肺癌骨转移治疗
45、新选择。 双膦酸盐作为肺癌骨治疗经典药物能明显降低肺癌骨转移患者的骨相关不良事件发生率。 有研究表明地舒单抗较双磷酸盐骨相关不良事件的风险降低且更好改善晚期肺癌骨转移患者生存47-48。 2020年 NMPA 已批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件。 新指南增加其成为晚期肺癌骨转移治疗新选择。7 展 望CSCO 肺癌指南兼顾公正性、科学性、时效性每年进行更新修订,作为权威指南获得广泛关注。CSCO 肺癌指南充分结合国内外研究进展和我国国6 同济大学学报(医学版)第 43 卷情,区别于 NCCN 指南制定出充分体现“中国特色”的诊疗方案。 肺癌的治疗从传统放化疗模式发展
46、成现在包括抗血管生成、靶向及免疫的精准治疗模式。新指南更新多种针对驱动基因阳性 NSCLC 患者靶向药物及针对无驱动基因 NSCLC 患者国产原研免疫药物治疗策略。 越来越多国产原研药写入指南,彰显我国研究者和中国制药企业的研究创新能力。未来期望中国肺癌研究有更多自己的创新数据,有力推动和引领国产原研药走向世界舞台。【参考文献】 1 MOK T S, WU Y L, THONGPRASERT S, et al. Ge-fitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocar-cinomaJ. N Engl J Med, 2009,361(1
47、0): 947-957. 2 ZHOU C C, WU Y L, CHEN G Y, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 studyJ. Lancet On-col, 2011,12(8): 735-742. 3 WU Y
48、 L, ZHOU C, LIAM C K, et al. First-line erlo-tinib versus gemcitabine/ cisplatin in patients with ad-vanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase , randomized, open-label, ENSURE studyJ. Ann Oncol, 2015,26(9): 1883-1889. 4 ZHONG W Z, WANG Q, MAO W M, et al. Ge-fi
49、tinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage - A ( N1-N2) EGFR-mutant NSCLC(ADJUVANT/ CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 studyJ. Lancet Oncol, 2018,19(1): 139-148. 5 YUE D S, XU S D, WANG Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy
50、in Chinese patients with stage A EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trialJ. Lancet Respir Med, 2018,6(11): 863-873. 6 ZHOU C, HE J, SU C, et al. FP14. 11 icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage -A EGFR-mutant NSCLC(EVIDENCE