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1、23实用肿瘤杂志2022年 第37卷 第1期 DOI:10.13267/ki.syzlzz.2022.0042021 年晚期结直肠癌治疗研究进展米迷1,2，翁姗姗1，陆德珉1，袁瑛1,2,31.浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科（恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室） ，浙江杭州310009 ； 2.浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所（恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室） ，浙江杭州310009 ； 3.浙江大学癌症研究院，浙江杭州310058通信作者 ： 袁瑛，E-mail ： 摘要：结直肠癌是全球发病率第三的恶性肿瘤。目前晚期结直肠癌的治疗以化疗为基石。2021 年美国临床肿瘤学会 （Am
2、ericanSocietyofClinicalOncology， ASCO） 及欧洲肿瘤内科学 （EuropeanSocietyofMedicalOncology， ESMO） 公布了多项晚期结直肠癌免疫及靶向治疗研究进展。在免疫治疗领域， 首先， 对于微卫星高度不稳定 （microsatelliteinstability-high， MSI-H） 的晚期结直肠癌， KEYNOTE-177研究奠定了帕博利珠单抗一线治疗的地位， 并改写中国临床肿瘤学会 （ChineseSocietyofClinicalOncology， CSCO）结直肠癌诊疗指南； 其次， 免疫联合化疗 靶向药物一线治疗微卫星
3、稳定（microsatellitestability， MSS）患者极具潜力，有望更进一步改善 MSS 人群的预后 ； 第三，免疫联合抗血管药物后线治疗 MSS 患者有了新的佐证，期临床研究计日以俟。 在靶向治疗领域， V-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 （V-Ki-ras2Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS） G12C 突变晚期结直肠癌迎来新突破，adagrasib 单药或联合西妥昔单抗可大幅提升预后； 对于 V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B （V-rafmurinesarcomaviraloncogenehomolo
4、g， BRAF） V600E突变患者， FIRE-4.5研究也进一步奠定贝伐珠单抗联合 FOLFOXIRI 三药化疗方案（氟尿嘧啶 / 亚叶酸钙 + 奥沙利铂 + 伊立替康）的一线治疗地位。本文就 2021 年国内外有关晚期结直肠癌的治疗研究进展作整理报告。关键词 ：转移性结直肠癌 ； 免疫治疗 ； 靶向治疗Advances in treatment of metastatic colorectal cancer in 2021Mi Mi 1,2, Weng Shanshan 1, Lu Demin 1, Yuan Ying 1,2,3 1. Department of Medical Onc
5、ology, Key Laboratory of Cancer Prevention and Intervention, Ministry of Education, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China; 2. Cancer Institute, Key Laboratory of Cancer Prevention and Intervention, Ministry of Education, the Second Affiliated
6、Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China; 3. Cancer Center, Zhejiang University, Hangzhou 310058, ChinaCorresponding to: Yuan Ying, E-mail: Abstract:Colorectalcanceristhethirdmostcommonmalignanttumorintheworld.Atpresent,thetreatmentofmetastaticcolorectalcancer(mCRC)is
7、stillbasedonchemotherapy.In2021,resultsofmultipleclinicalstudiesonimmuneandtargetedtherapyformCRChavebeenreportedatAmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO)andEuropeanSocietyofMedicalOncology(ESMO).Inthefieldofimmu-notherapy,theKEYNOTE-177studyestablishesthefirst-linetreatmentofpembrolizumabformCRCwit
8、hmicrosatelliteinstability-high(MSI-H),andrewritestheChineseSocietyofClinicalOncology(CSCO)diagnosisandtreatmentguidelinesforcolorectalcancer.Inaddi-tion,immunotherapyandchemotherapywith/withouttargeteddrugsshowgreatpotentialinthefirst-linetreatmentofmicrosatellitestable(MSS)patients,whichisexpected
9、tofurtherimprovetheprognosisofMSSpatients.Moreover,thereisnewevidenceofimmunotherapycombinedwithanti-angiogenesisdrugsinthebacklinetreatmentofMSSpatients,andthephaseclinicaltrialsarescheduled.Inthefieldoftargetedtherapy,mCRCwithV-Ki-ras2Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog(KRAS)G12Cmutationushersin
10、anewbreak-专家论坛基金项目 ： 国家自然科学基金（81872481） ； 浙江省重点研发计划 (2021C03125)万方数据24JournalofPracticalOncologyVol.37No.1 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的 2020 年全球癌症负担数据显示，结直肠癌发病率次于乳腺癌和肺癌位居第三，死亡率仅次于肺癌排名第二1。在我国，其发病率处于逐年上升趋势，并且多数结直肠癌患者在确诊时已属于中晚期2。目前，虽然化疗仍是晚期结直肠癌的主要治疗方式，但是随着靶向治疗和免疫治疗的加入，晚期结直肠癌的生存取得了突飞猛进的提升。本文对 2021
11、 年晚期结直肠癌治疗的主要研究进展作一综述，并分析相关研究对未来临床实践的指导意义。1免疫治疗在晚期结直肠癌中的研究进展1.1微卫星高度不稳定 （microsatellite instabili-ty-high，MSI-H）患者的一线治疗： 抗程序性死亡受体 -1（programmed death-1，PD-1）治疗占稳固地位2020年美国临床肿瘤学会 （AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会上，期临床研究KEYNOTE-177 报告的研究结果使其备受关注3。该研究随机对照入组了 307 例初治的 MSI-H/ 错配修复缺陷 （deficientmi
12、smatchrepair， dMMR） 转移性结直肠癌 （metastaticcolorectalcancer， mCRC）患者，按 11 随机入组帕博利珠单抗单药组（n=153）和研究者选择的标准治疗组（n=154） 。标准治疗组中，mFOLFOX6（奥沙利铂 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶）单纯化疗、联合贝伐珠单抗和联合西妥昔单抗的患者分别占 7.2%、41.8% 和 3.3%，FOLFIRI（伊立替康 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶）单纯化疗、联合贝伐珠单抗和联合西妥昔单抗的患者分别占 10.5%、23.5% 和 7.2%。中位随访 32.4 个月， 主要研究终点无进展生存期 （progress
13、ionfreesurvival，PFS）显示，帕博利珠单抗组中位 PFS（16.5 个月， 95%CI： 5.432.4）较标准治疗组（8.2个月， 95%CI： 6.110.2）呈翻倍延长（P=0.0002） 。在 2021 年 ASCO 年会上公布的总生存期（overallsurvival，OS）数据显示，帕博利珠单抗组的中位 OS 尚 未 达 到， 对 照 组 中 位 OS 为 36.7 个 月（HR=0.74，95%CI： 0.531.03，P=0.0359） ，3 年OS 率 分 别 为 61% 和 50%4。 尽 管 KEYNOTE-177研究的中位 OS 未能达到统计学上预设的
14、P 值（P=0.0359, 预设值为 P0.0246） ， 但是在对照组疾病进展后 60% 的患者交叉使用免疫治疗的情况下，该研究中两组患者的中位 OS 比以往任何一项mCRC 一线治疗研究的中位 OS 都要长，并且两组患者的生存曲线明显分开，从临床角度来看意义重大。基于这个研究，帕博利珠单抗分别于 2020年 6 月在美国和 2021 年 6 月在中国获批一线治疗MSI-H/dMMR 不可切除或转移性结直肠癌的适应证，并被写入 2021 年中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology， CSCO） 结直肠癌诊疗指南5。针对“MSI-H/dMMR 患者晚期
15、一线治疗单药PD-1 治疗是否足够”和“在单药 PD-1 抑制剂基础上去探索联合治疗能否进一步改善预后”这两个问题，CheckMate-8HW 研究（双免联合治疗）和COMMIT 研究（阿替利珠单抗联合 FOLFOX 和贝伐珠单抗）这两项期临床研究的结果值得期待6-7。1.2微卫星稳定 （microsatellite stability， MSS）患者的一线治疗 ： 免疫联合化疗 靶向治疗极具潜力对于 MSS/pMMR 患者，化疗仍是基石，临床研究证实后线单药免疫治疗基本是无效的，目前有多项研究在探索化疗靶向一线治疗基础上联合免疫治疗，显示出了一定的抗肿瘤活性及安全性。在 2021 年 9 月
16、 召 开 的 欧 洲 肿 瘤 内 科 年 会（EuropeanSocietyofMedicalOncology， ESMO）上， AtezoTRIBE研究入选了late-breakingabstractpresentation（LBA）8。该研究是一项前瞻性、 开放标签的期对照研究，纳入了不可切除的 mCRC患 者， 无 论 MMR 状 态， 比 较 一 线 FOLFOXIRI 三药化疗方案（氟尿嘧啶 / 亚叶酸钙 + 奥沙利铂 + 伊立替康）+ 贝伐珠单抗 阿替利珠单抗的疗效及安全性，主要研究终点是 PFS。研究结果显示，与through.Adagrasibaloneorcombinedwi
17、thcetuximabcansignificantlyimprovetheprognosis.ForpatientswithV-rafmurinesarcomaviraloncogenehomolog(BRAF)V600Emutation,theFIRE-4.5trialalsofurtherestablishedthefirst-linetreatmentstatusofbevacizumabcom-binedwithFOLFOXIRI(5-fluorouracil/leucovorin,oxaliplatin,andirinotecan).Thispaperreviewstheprogre
18、ssinthetreatmentofmCRCin2021.Key words:metastaticcolorectalcancer;immunotherapy;targetedtherapy万方数据25实用肿瘤杂志2022年 第37卷 第1期 FOLFOXIRI+ 贝伐珠单抗方案比较，联合阿替利珠单抗将中位 PFS 从 11.5 个月延长到 13.1 个月（P=0.012） 。其中在 13 例 MSI-H/dMMR 的患者中，阿替利珠单抗组中位 PFS 未达到，对照组中位 PFS为 6 个月（P=0.02） ；而在 MSS/pMMR 亚组中，中位 PFS 从 11.4 个月延长到 12.9 个
19、月（P=0.071） 。虽 然 MSI-H/dMMR 患 者 获 益 更 大， 但 在 MSS/pMMR 亚组中也显示出了一定疗效，并且联合阿替利珠单抗并没有增加不良反应，提示这种策略是潜在可行的。单 臂 期 MEDITREME 研 究 旨 在 评 估mFOLFOX6 联合度伐利尤单抗（durvalumab）和tremelimumab（CTLA-4 抑制剂）治疗 RAS 突变、MSS 和既往未经治疗的 mCRC 患者。该研究也在今年 ESMO 大会上更新了 1 年的随访数据，中位PFS 为 8.4 个月，6 个月 PFS 率为 63.2%，次要研究终点客观缓解率 （objectiverespo
20、nserate， ORR）和疾病控制率 （diseasecontrolrate， DCR） 分别为61% 和 89%9。从上述研究来看，在未来对于 MSS/pMMR 这部分免疫治疗的不敏感人群，免疫治疗联合其他传统治疗将成为一种趋势。1.3MSS 患者的后线治疗 ：免疫联合抗血管治疗尚需等待期临床研究验证对 于 MSS 患 者 的 后 线 治 疗， 抗 血 管 药 物与 免 疫 治 疗 联 合 方 案 自 2019 年 ASCO 会 议 上REGONIVO 研究（纳武利尤单抗联合瑞戈非尼）报道以来备受关注10，相关研究也在迅速开展。2021 年 ASCO 会 议 上 REGONIVO 北 美
21、人 群 研 究报 告 结 果 显 示，ORR 为 7%， 中 位 PFS 为 1.8 个月，中位 OS 为 11.9 个月，未能重复出 2019 年REGONIVO 方案在日本人群的疗效数据（ORR 为33.3%）11。基于转移器官的亚组分析发现，该差异可能与 REGONIVO 北美研究人群中伴肝转移患者较多有关，将肝转移患者排除后，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼在北美人群中 ORR 为 22.2%。2021 年 ASCO 会议上汇报了一项信迪利单抗联合呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的b 期研究初步结果12。该研究纳入 44 例既往至少接受过两线含氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康化疗后疾病进展的晚期结直肠癌患
22、者，接受 5mg 呋喹替尼间歇给药（服药 2 周，暂停 1 周）或 3mg 呋喹替尼连续给药联合信迪利单抗（200mg， 每 3 周给药 1 次）治疗，每个治疗组各 22 例受试者。截至 2021 年 4 月 3 日，所有 44 例受试者 ORR 达到 22.7%，中位 PFS 为 5.6个月。仑伐替尼联合帕博利珠单抗在 mCRC 后线治疗的初步探索研究 LEAP-005 试验是一项非随机、开放标签的期研究，该研究纳入 32 例年龄18岁的非 MSI-H/dMMR 患者，既往治疗使用过奥沙利铂和伊立替康13。结果显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的 ORR 可以达到 22%，6 个月PFS 率
23、 为 31%，6 个 月 OS 率 为 62%。 期 LEAP-017 研究已经启动，计划纳入 434 例年龄18 岁、组织学 / 细胞学确认的非 MSI-H/dMMR、不可切或转移性的期 mCRC 患者，经 1 1 随机分配接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗或研究者选择的标准三线治疗（即瑞戈非尼或 TAS-102） ；主要研究终点为 OS，次要研究终点为 PFS、ORR 和持续缓解时间 （durationofresponse， DOR） 等14。目前该研究正在入组中，若取得阳性结果，有望将抗血管治疗联合免疫治疗纳入 MSS 型肠癌后线的标准治疗。2靶向治疗在晚期结直肠癌中的研究进展2.1V-K
24、i-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 （V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS） G12C 突变 ：Adagrasib 单药或联合西妥昔单抗KRAS 是 一 种 致 癌 基 因，KRAS 突 变 是 西 妥昔单抗疗效负性预测因子。KRASG12C 是一种特殊的 KRAS 突变亚型，是第 12 位密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，结直肠癌中 KRASG12C 突变 发 生 率 约 为 3%4%15。Adagrasib（MRTX849）是一款针对 KRASG12C 突变的特异性口服抑制剂。通过在非活性状态下
25、与 KRASG12C 不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡16。在今年的 ESMO 大会上，Weiss等17关于 adagrasib 单药或 adagrasib+ 西妥昔单抗联合治疗经治 KRASG12C 突变晚期实体瘤的研 究（KRYSTAL-1 研 究 ） 被 纳 入 LBA。 该 研 究是一项多队列/期研究，其中结直肠癌队列包括 adagrasib 单药治疗组 （46 例） 和 adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组（32 例） ，研究终点包括药物安全性、药代动力学和临床抗肿瘤活性。初步 研 究 结 果 显 示， 在 KRASG12C 突 变 的 mCRC万方数
26、据26JournalofPracticalOncologyVol.37No.1 中，adagrasib 单药显示出良好的临床活性，ORR高 达 22%，DCR 达 87% ； adagrasib+ 西 妥 昔 单抗联合组的数据更加令人鼓舞，ORR 高达 43%，DCR 达 100% ；并且无论是单药还是联合治疗均展现出较好的耐受性和安全性。目前正在开展KRYSTAL-10 是一项期随机对照试验，在 mCRC的二线治疗中头对头比较 adagrasib 联合西妥昔单抗和 mFOLFOX6/FOLFIRI 方案的疗效。2.2V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源体 B（V-raf murine sarco
27、ma viral oncogene homolog， BRAF） V600E 突 变 mCRC 患 者 一 线 治 疗 ： FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗对比联合西妥昔单抗在 mCRC 患 者 中，BRAF 突 变 率 为 5%10%，其 中 最 常 见 的 是 BRAFV600E 突 变， 约 占 90%，该突变提示患者预后较差，目前各大指南中对于BRAFV600E 突 变 mCRC 患 者 的 一 线 治 疗 方 案 尚无定论18-20。2021 年 ASCO 年会上公布的 FIRE-4.5 研究在既往未接受过治疗的 BRAFV600E 突变 mCRC 患者中比较 FOLFOXIRI
28、联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的疗效。在此之前一些回顾性研究和小样本研究均显示，FOLFOXIRI 联合抗 EGFR单抗表现出非常不错的缓解率21-22，因此 FIRE-4.5 研究设计时，研究者希望 FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗对比 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗能够提高 37.5% 的 ORR。然而研究结果显示，主要终点为 ORR，贝伐珠单抗组为 60.0%，西妥昔单抗组为 49.2%，虽然差异无统计学意义（P=0.33） ，但数值上贝伐珠单抗组高于西妥昔单抗组。贝伐珠单抗组中位 PFS 为 10.1 个月， 西妥昔单抗组为 6.3个月 （P=0.01） ， 且贝伐珠单抗组有 OS
29、获益趋势23。因此，笔者认为，虽然 FIRE-4.5 研究是一个随机对照的期临床研究，但也填补了 BRAFV600E突变 mCRC 患者一线治疗领域的空白，基本明确了这部分患者在体力状况允许的情况下，一线治疗还是优先推荐 FOLFOXIRI 联合抗血管生成药物，以期获得最佳疗效。2.3姑息一线治疗 ： 安罗替尼联合化疗安 罗 替 尼 是 我 国 自 主 研 发 一 种 口 服 的 新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI） ，可强效抑制血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR
30、)、 血 小 板 源 性 生 长 因 子 受 体（platelet-derivedgrowthfactorreceptor， PDGFR） 、成纤维细胞生长因子受体 （fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR） 和 c-KIT 等 多 个 靶 点。 今 年ESMO 大会上两项中国研究报道晚期一线 mCRC患者中化疗联合安罗替尼的单臂探索性研究。ALTER-C-001 研 究 是 一 项 开 放、 单 臂、 多 中 心期研究，旨在评估安罗替尼联合 XELOX 一线治疗 mCRC 后安罗替尼单药维持治疗的疗效和安全性。该研究的主要终点为 PFS，次要终点包括ORR、D
31、CR、DOR 及 安 全 性。 目 前 研 究 中 位 PFS尚 未 达 到，17 例 可 评 估 的 mCRC 患 者 中 有 9 例达到部分缓解（partialremission，PR） ，6 例为疾病稳定（stabledisease， SD） ， 2 例为疾病进展（progressivedisease，PD） ； ORR 为 52.9%，DCR达到 88.2%24。ALTER-C-002 研究是一项安罗替尼联合 XELOX 方案一线治疗晚期 RAS/BRAF 野生型结直肠癌的单臂、多中心的期临床研究，该研究 在 入 组 人 群 中 限 定 了 RAS/BRAF 野 生 型 mCRC患者，
32、在诱导治疗取得 CR/PR/SD 的疗效后，应用安罗替尼联合卡培他滨进行维持治疗25。研究结果显示， 30 例患者中， 1 例达到完全缓解（completeremission，CR） ，22 例为 PR，5 例为 SD。ORR 为76.7%（95%CI ：57.7%90.1%） ，DCR 为 93.3%（95%CI ： 77.9%99.2%） ， 初 步 的 中 位 PFS 达 到11.4 个月（95%CI ： 6.915.9） 。基于上述研究结果，该研究团队已经启动随机、双盲、多中心期临床研究，旨在评估安罗替尼联合 XELOX 对比贝伐珠单抗联合 XELOX 一线治疗 RAS/BRAF 野生
33、型 mCRC 的有效性及安全性。3结语综上所述，2021 年晚期结直肠癌治疗领域，无论是免疫治疗还是靶向治疗均有诸多临床研究进展。PD-1 抑制剂单药一线治疗 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌的地位不可动摇，已作为最高级别的类推荐写进 CSCO 指南。在单药 PD-1 基础上做加法是否能得到锦上添花的疗效（如免疫联合免疫以及免疫联合传统化疗 靶向治疗）尚需等待CHECKMATE8HW 和 COMMIT 这 两 项 期 研 究 的结果公布 ；对于 MSS/pMMR 晚期结直肠癌一线治疗，免疫联合传统的化疗和（或）靶向治疗已取得初步结果，期待期研究的证实 ；免疫联合抗血管治疗在 MSS/pMMR
34、 结直肠癌后线治疗已展露锋芒，等待期随机对照研究 LEAP-017 研究的验证；KRASG12C 小 分 子 抑 制 剂 MRTX849 单 药 或 联 合西妥昔单抗大幅提升这部分患者的疗效，目前在万方数据27实用肿瘤杂志2022年 第37卷 第1期 姑息二线中与化疗的头对头期 KRYSTAL-10 研究正在进行中 ；对于 BRAFV600E 突变结直肠癌患者的一线治疗，FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗优于 FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗，为这类患者填补了一线治疗的空白 ；安罗替尼联合 XELOX 化疗在姑息一线治疗未来可期。参考文献 ：1SungH,FerlayJ,SiegelRL,e
35、tal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countriesJ.CACancerJClin,2021,71(3):209-249.2CaoMM,LiH,SunDQ,etal.CancerburdenofmajorcancersinChina:aneedforsustainableactionsJ.Can-cerCommun(Lond),2020,40(5):205-210.3AndrT,ShiuKK,KimTW,etal.Pembrolizum
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49、andcetuximabwithorwithoutvemurafenibinBRAF-mutantmetastaticcolorectalcancer(SWOGS1406)J.JClinOncol,2021,39(4):285-294.23 StintzingS,HeinrichK,TougeronD,etal.Randomizedstudytoinvestigatefolfoxiripluseitherbevacizumaborcetuximabasfirst-linetreatmentofBRAFV600E-mutantmcrc:thephase-FIRE-4.5study(AIOKRK-
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