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1、1082论著浙江临床医学2021年8月第23卷第8期乳腺癌CSCO 2020分子分型与术后复发的相关性分析张睿馨 徐可佩 方晓政 王世威 许茂盛*【摘要】 目的 探讨乳腺癌CSCO2020分子分型与乳腺癌术后复发的相关性。方法 回顾性收集2013年1月至2017年12月在本院行手术治疗且完成随访的乳腺癌患者447例及其相关临床、病理资料。分析不同乳腺癌分子分型标准与术后复发的相关性，观察不同分子分型及临床相关因素对乳腺癌术后复发的影响。结果 乳腺癌CSCO2020分子分型中，三阴型术后复发率为21.2%（7/33），LuminalB型（HER2阴性）术后复发率为18.2%（10/55）。Log
2、-rank检验及多因素Cox比例风险模型分析显示，CSCO2020分子分型乳腺癌患者术后复发存在差异，其中三阴型乳腺癌的复发率和复发风险最高，LuminalB型（HER2阴性）、淋巴结转移及手术方式是预测乳腺癌复发的独立高危风险因素，差异均有统计学意义（P0.05）。结论 与2013StGallen分子分型比较，CSCO2020新增分型LuminalB型（HER2阴性）乳腺癌具有较高的复发率，该分型可指导乳腺癌个性化治疗方案的制定。【关键词】 乳腺癌 分子分型 复发 危险因素【Abstract】 Objective Toexplorethecorrelationbetweenbreastcan
3、cerCSCO2020molecularclassificationandpostoperativerecurrenceofbreastcancer.Methods Aretrospectivecollectionof447breastcancerpatientswhounderwentsurgicaltreatmentinourhospitalfromJanuary2013toDecember2017andcompletedfollow-upandtheirrelatedclinicalandpathologicaldata.Analyzethecorrelationbetweendiffe
4、rentmolecularclassificationcriteriaofbreastcancerandpostoperativerecurrence，andobservetheinfluenceofdifferentmolecularclassificationandclinicalrelatedfactorsonpostoperativerecurrenceofbreastcancer.Results IntheCSCO2020molecularclassificationofbreastcancer，thepostoperativerecurrencerateoftriple-negat
5、ivetypewas21.2%（7/33），andthatofLuminalBtype（HER2negative）was18.2%（10/55）.Log-ranktestandmultivariateCoxproportionalhazardmodelanalysisshowedthatthereweredifferencesinpostoperativerecurrenceinpatientswithCSCO2020molecularclassificationofbreastcancer.Amongthem，triple-negativebreastcancerhadthehighestr
6、ecurrencerateandriskofrecurrence，LuminalB（HER2negative），Lymphnodemetastasisandsurgicalmethodswereindependenthigh-riskfactorsforpredictingbreastcancerrecurrence，andthedifferenceswerestatisticallysignificant（P0.05）.Conclusion Comparedwiththe2013StGallenmolecularclassification，thenewclassificationofLum
7、inalB（HER2-negative）breastcancerinCSCO2020hasahigherrecurrencerate.Thisclassificationcanguidetheformulationpersonalizedtreatmentofbreastcancer.【Key words】 Breastcancer Moleculartyping Recurrence Riskfactors2020 年，全球新发确诊乳腺癌病例约 230 万，死亡率约 6.9%1。局部或远端复发是乳腺癌诊治中面临的巨大挑战，乳腺癌术后复发多在术后 23 年，复发率为 10%41%2-3，导致复
8、发的因素包括年龄、绝经、肿瘤的大小、淋巴结转移、手术方式、病理类型、肿瘤的分子生物学特征及微环境等。 本研究旨在探讨不同乳腺癌分子分型标准与术后复发的因素， 以及乳腺癌分子分型 2020 版与术后复发的相关性，为临床个体化治疗提供更多的参考。1 对象与方法1.1 研究对象 回顾性收集 2013 年 1 月至 2017 年 12月在本院行手术治疗并经病理确诊的乳腺癌患者。 （1）纳入标准： 具有完整的临床及随访资料； 均经病理学诊断、分子分型； 无其他部位癌症病史； 确诊时无远处转移； 随访时间 2 年。 （2）排除标准： 合并脑、肝等多器官功能障碍 ； 术后随访资料不完整 ； 失访患者。1.2
9、 资料收集 （1）临床资料 ： 包括乳腺癌患者的年龄、月经、生育史、肿瘤大小、淋巴结转移及手术方式等。 （2）病理资料 ： 采用免疫组化法检测患者 ER、PR、HER2 及 Ki67 等指标，均经病理科医师诊断。按照 2020CSCO 指南及 2013StGallen 会议乳腺癌分子分型标准将患者进行分类，见表 1。表1 乳腺癌分类标准与分子分型分类标准分子分型HER2ERPRKi-672020CSCO2013StGallen-+低表达LuminalA 型LuminalA 型-+/-高表达LuminalB 型（HER2 阴性）LuminalB 型+/-任何HER2 阳性（HR 阳性）+-任何H
10、ER2 阳性（HR 阴性）HER2 阳性-任何三阴性型三阴性型注： Luminal，管腔； HER2，人表皮生长因子受体 2； ER，雌激素受体； PR，孕激素受体；HR，激素受体1.3 乳腺癌术后复发判定标准 术后的前 2 年，每 6个月进行一次随访， 连续观察 2 年以上。 （1）区域内复发： 指局限于同侧的乳房内或胸壁，同侧的腋窝、腋下软组织内或腋下的淋巴结。 （2）远端复发： 指转移到身体的其他部位。 所有患者均是通过磁共振检查发现可疑基金项目 ： 国家卫健委科研基金 - 浙江省医药科技重大科技计 划（WKJ-ZJ-2039） 浙 江 省 基 础 公 益 研 究 计 划（LGF21H1
11、80003）作者单位 ： 310000浙江中医药大学附属第一医院（张睿馨 王世威 许茂盛）310006浙江中医药大学第一临床医学院（张睿馨 徐可佩 方晓政 王世威 许茂盛）* 通信作者万方数据1083浙江临床医学2021年8月第23卷第8期复发的病灶，并通过穿刺活检或切除活检以证实复发。1.4统计学方法采用 SPSS22.0 统计软件。采用Kapla-Meier 法进行生存分析， 组间比较采用 Log-rank 检验，将单因素分析中 P 0.1 的变量纳入 Cox 比例风险模型进行多因素分析。以 P0.05） ，见表 2。表2 乳腺癌患者术后复发单因素生存分析n（%）因素复发（n=60）不复发
12、（n=387）2值P 值年龄0.0160.900 50 岁23（13.3）153（86.9） 50 岁37（13.7）234（86.3）月经史0.9220.337 绝经28（12.3）199（87.7） 未绝经32（14.5）188（85.5）生育史0.3880.533 有59（13.8）368（86.2） 无1（5.0）19（95.0）分子分型（2020）31.2840.001 LuminalA 型3（5.5）52（94.5） LuminalB 型 （HER2 阴性）10（18.2）45（81.8） HER2 阳性型（HR 阳性）23（11.7）174（88.3） HER2 阳性型（HR 阴
13、性）17（15.9）90（84.1） 三阴型7（21.2）26（78.8）最大直径3.2950.070 2cm15（9.4）145（90.6） 2cm45（15.7）242（84.3）浸润癌0.5470.761 非浸润型4（8.2）45（91.8） 早期浸润型2（11.8）15（88.2） 浸润型54（14.2）327（85.8）淋巴结转移32.2440.001 无12（4.5）256（95.5） 有48（27.1）129（72.9）手术方式7.8750.005 保乳24（8.8）250（91.2） 非保乳36（20.8）137（79.2）分子分型（2013）29.7180.001 Lumin
14、alA 型3（5.5）52（94.5） LuminalB 型33（13.0）219（87.0） HER2 阳性型17（15.9）90（84.1） 三阴型7（21.2）26（78.8）2.2乳腺癌术后复发风险多因素 Cox 比例风险分析 将单因素分析中有统计学意义的变量纳入 Cox 比例风险模型进行多因素分析，结果显示 CSCO2020 中新增 LuminalB（HER2 阴性）及三阴型是乳腺癌复发的高危因素，2013StGallen 中三阴型是乳腺癌复发的高危因素； 乳腺癌淋巴结转移及手术方式是乳腺癌术后复发的独立高危险因素。见表 3 和表 4。表3 乳腺癌患者术后复发多因素Cox比例风险模型
15、（2020版）因素赋值BSEWald2P 值HR95%CI分子分型（2020）LuminalA 型 =114.3080.006HER2 阳性型（HR 阳性）=20.7940.6211.6350.2012.2120.6557.470LuminalB 型（HER2阴性）=31.3540.6654.1430.0423.872 1.05114.256HER2 阳性型（HR 阴性）=41.2170.6313.7220.0543.377 0.98111.630三阴型 =52.2040.69710.0150.0029.065 2.31435.506淋巴结转移 无 =0，有 =11.8450.34029.48
16、30.001 6.325 3.25012.310手术方式保乳 =0，非保乳 =10.6190.2715.2110.0221.8581.0923.162表4 乳腺癌患者术后复发多因素Cox比例风险模型（2013版）因素赋值BSEWald2P 值HR95%CI分子分型（2013）LuminalA 型 =112.5680.006LuminalB 型 =20.940 0.6082.3880.1222.5600.7778.431HER2 阳性型 =31.208 0.6313.6640.0563.3450.97211.518三阴型 =42.200 0.6979.9770.0029.0282.30535.3
17、66淋巴结转移 无 =0，有 =11.839 0.34029.2990.0016.2923.23312.248手术方式保乳 =0，非保乳 =1 0.658 0.2695.9610.0151.9311.1393.2743 讨论2000 年， PEROU 等专家首次依照基因表达模式的差异， 将乳腺癌分为 LuminalA 型、 LuminalB 型、 HER2过表达型及基底细胞样型等四个主要亚型4。2001 年，GALLEN 提出将雌激素受体（ER） 、 孕激素受体（PR） 、人表皮生长因子受体 2（HER2） 、Ki67 的表达结果作为乳腺癌分子分型的标准。2013 年，GALLEN 又将PR
18、20% 的患者归入 LuminalB 型， 并将 LuminalB 型的两种亚型加以区分重新定义为 LuminalB 型（HER2阴性）和 HER2 阳性（HR 阳性） ， 表明 LuminalB 型乳腺癌更具侵袭性及异质性。 CSCO2020版明确将乳腺癌分为 LuminalA 型、LuminalB 型（HER2 阴性） 、HER2阳性（HR 阳性） 、 HER2 阳性（HR 阴性）及三阴型5。乳腺癌由于其遗传特性及分子功能的细胞亚群， 导致其肿瘤异质度高6-7， 细化的乳腺癌分子分型可为其治疗及预后评估提供更精准的信息8-9。目前， 乳腺癌分子分型研究与临床应用最多的仍是2013StGal
19、len分型， 更加精准的分子分型虽然有助于患者的治疗及预后评价，但同时也增加了乳腺癌患者临床诊治的复杂性。 本研究通过比较两种乳腺癌分子分型标准的差异， 进一步结合临床资料、 肿瘤病理分型及免疫组化等相关指标综合分析影响乳腺癌患者术后复发的相关因素， 以期帮助临床有效决策乳腺癌的治疗方案，合理优化使用医疗资源，提高乳腺癌患者的治疗效果和生活质量。本组分子分型不同的乳腺癌患者术后复发的风险存在差异。LuminalA 型、LuminalB 型（HER2 阴性） 、万方数据1084浙江临床医学2021年8月第23卷第8期HER2 阳性型（HR 阳性） 、 HER2 阳性型（HR 阴性）及三阴型的风险
20、比（HR）分别为 1、 3.872、 2.212、 3.377、9.065。其中，LuminalA 型乳腺癌患者的复发率最低，此分子分型中 Ki67 低表达表明肿瘤细胞的增殖水平较低，预后更好。三阴型患者的复发率及复发风险均最高，即激素受体（ER、PR）和 HER2 均为阴性的乳腺癌患者，具有侵袭性高、预后差、5 年复发率较高等风险。本研究发现，CSCO2020 中新增分子分型LuminalB（HER2 阴性）型也是乳腺癌复发的高危因素。通过分析 LuminalB（HER2 阴性）型患者的临床数据， 发现该类患者入组例数少，但复发多，复发率为 18.2%，仅次于三阴型乳腺癌患者的复发率， 且入
21、组患者免疫组化Ki67 值均大于 30。由于本研究为回顾性分析，且患者随访时间较长，失访例数较多，所以复发率相对较高，可能存在一定的误差。PRAT 等10分析了 Ki67 在腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者中的预后效果及 Ki67 的表达与患者临床资料的关系，多变量分析表明 Ki67 是乳腺癌死亡的独立预测因子。Ki67 反映乳腺癌的侵袭性，同时与无病生存期和总体生存率相关， 可用于评估乳腺癌和其他恶性肿瘤的临床预后11-12。由此推断，Ki67 可能成为 LuminalB （HER2 阴性） 型患者具有较高复发率及 LuminalB （HER2 阴性） 型为乳腺癌复发高危因素的主要原因。可见，CSC
22、O2020 将 2013GALLENLuminalB 型的两种亚型加以区分单独分组有一定的合理性。目前，已发现乳腺癌分子分型的相关参数可以预测乳腺癌预后13，但目前的预后评估标准尚不足以预测死亡率高的患者。不同乳腺癌分子分型患者的治疗手段和预后不尽相同，寻找最适合于临床诊疗的指标在乳腺癌患者的治疗及预防复发中至关重要。本研究通过对乳腺癌患者术后分子分型以及首诊年龄、绝经、生育史、肿瘤最大直径、淋巴结是否转移、手术方式、乳腺癌病理分型等诸多因素进行 Log-rank 检验，结果表明分子分型、 淋巴结转移及手术方式与乳腺癌术后复发均有相关。与此同时， 将单因素分析有统计学意义变量，分子分型、最大直
23、径、淋巴结转移、手术方式等纳入 Cox 比例风险模型进行多因素分析，结果表明 CSCO2020 新增 LuminalB 型（HER2 阴性） 、三阴型乳腺癌、与淋巴结转移是乳腺癌患者术后复发的独立高危因素。此外， 结果还提示非保乳手术复发的风险是保乳手术的1.858 倍，可能是由于行保乳手术的乳腺癌患者较多且病情轻、肿块体积小、未见明显淋巴结转移，而非保乳术患者例数少且肿块体积大、 病灶侵袭性强， 同时伴随淋巴结转移等影响乳腺癌复发的高危因素。 淋巴结转移是乳腺癌复发的危险因素14，术中发现乳腺癌患者存在淋巴结转移，表明肿瘤的浸润程度较高，已出现扩散、脱落等现象，累及淋巴结，会加大治疗难度，复
24、发率也随之升高，因此临床应对该类患者给予更多重视，鼓励患者积极参与治疗。综上所述， 与2013StGallen版分子分型比较， CSCO2020 版中新增分型 LuminalB 型（HER2 阴性）乳腺癌有较高的复发率， 该分型也是预测乳腺癌患者术后复发风险的独立高危因素。 CSCO2020版乳腺癌分子分型可指导乳腺癌治疗个性化方案的准确决策。参考文献1 SUNGH,FERLAYJ,SIEGELRL,etal.Globalcancerstatistics2020:Globocanestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185
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